×
04.04.2018
218.016.33b9

ИНГИБИТОРЫ ГЛЮКОЗИЛЦЕРАМИД-СИНТАЗЫ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Настоящее изобретение относится к ингибиторам глюкозилцерамид-синтазы (GCS) формулы
Реферат Свернуть Развернуть

Предпосылки создания изобретения

Область техники, к которой относится изобретение

В общем смысле настоящее изобретение относится к области терапии рака и метаболических заболеваний. Более конкретно, настоящее изобретение относится к ингибиторам глюкозилцерамид-синтазы (GCS), которые можно применять для лечения метаболических заболеваний, таких как болезни лизосомного накопления (в виде монотерапии или в сочетании с ферментозаместительной терапией), а также для лечения рака.

Описание предшествующего уровня техники

Глюкозилцерамид-синтаза (GCS) представляет собой ключевой фермент, катализирующий стадию начального гликозилирования в биосинтезе гликосфинголипидов (GSLs) на основе глюкозилцерамидов, а именно, путем ключевого переноса глюкозы от UDP-глюкозы (UDP-Glc) к церамиду для образования глюкозилцерамида (см. Фиг. 1). GCS является трансмембранным интегральным белком типа III, локализованным в цис/медиальных цистернах аппарата Гольджи. Гликосфинголипиды (GSLs), как полагают, представляют собой интегральную часть динамики многих клеточных событий, включая клеточные взаимодействия, передачу сигналов и транспорт. Было показано (см. Yamashita et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96(16), 9142-9147), что синтез структур GSL является важным для эмбрионального развития и дифференцировки некоторых тканей. Церамид играет центральную роль в метаболизме сфинголипидов, а понижающая регуляция активности GCS, как было показано, оказывает заметные эффекты на состав сфинголипидов, понижая экспрессию гликосфинголипидов. Сфинголипиды (SLs) играют биомодуляторную роль в физиологических и патофизиологических сердечнососудистых состояниях. В частности, сфинголипиды и их регуляторные ферменты, по-видимому, играют некоторую роль в адаптивных реакциях на хроническую гипоксию в сердце новорожденных крыс (см. El Alwanit et al., Prostaglandins and other lipid mediators 2005, 78(1-4), 249-263).

Ингибиторы GCS были предложены для лечения многих заболеваний (см., например, WO 2005068426). Такие способы лечения включают в себя лечение болезней накопления гликолипидов (например, болезни Тея-Сакса, Сандхоффа, дефицита активатора GM2, GM1-ганглиозидоза и болезни Фабри), заболеваний, связанных с накоплением гликолипидов (например, болезни Гоше; миглустат (Zavesca), ингибитор GCS, был одобрен для применения при лечении пациентов с болезнью Гоше типа 1, см. Treiber et al., Xenobiotica 2007, 37(3), 298-314), заболеваний, вызывающих ренальную гипертрофию или гиперплазию, такую как диабетическая нефропатия; заболеваний, вызывающих гипергликемию или гиперинсулинемию; форм рака с аномальным синтезом гликолипидов, инфекционных заболеваний, вызванных микроорганизмами, использующими поверхностные клеточные гликолипиды в качестве рецепторов, инфекционных заболеваний, при которых существенным или важным фактором является синтез глюкозилцерамида, других заболеваний, при которых существенным или важным фактором является синтез глюкозилцерамида, заболеваний, при которых имеет место избыточный синтез гликолипидов (таких как атеросклероз, поликистозная болезнь почек и гипертрофия почек), неврологических расстройств, неврологических травм, воспалительных заболеваний или расстройств, связанных с рекрутингом и активацией макрофагов (например, ревматоидного артрита, болезни Крона, астмы и сепсиса) и сахарного диабета и ожирения (см. WO 2006053043).

В частности, было показано, что чрезмерная экспрессия GCS является частью механизма множественной лекарственной резистентности и, кроме того, она прерывает апоптоз, индуцированный церамидами. Например, Turzanski et al., (Experimental Hematology 2005, 33 (1), 62-72 показали, что церамид индуцирует апоптоз клеток при остром миелоидном лейкозе (AML) и что P-гликопротеин (p-gp) придает резистентность к апоптозу, индуцированному церамидами, причем эту резистентность клеток TF-1 в значительной степени определяет модулирование церамид-глюкозилцерамидного пути. Таким образом, ингибиторы GCS могут быть полезными для лечения пролиферативных расстройств посредством индуцирования апоптоза больных клеток.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей структурной формулой:

или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, где:

n равно 1, 2 или 3;

m равно 0 или 1;

p равно 0 или 1;

t равно 0, 1 или 2;

y равно 1 или 2;

z равно 0, 1 или 2;

E представляет собой S, O, NH, NOH, NNO2, NCN, NR, NOR или NSO2R;

X1 представляет собой CR1, когда m равно 1, или N, когда m равно 0;

X2 представляет собой О, -NH, -CH2-, SO2, NH-SO2; CH(C1-C6)-алкил или -NR2;

X3 представляет собой О, -NH, -CH2-, CO, -CH(C1-C6)-алкил, SO2NH, -CO-NH- или -NR3;

X4 представляет собой CR4R5, CH2CR4R5 или CH2-(C1-C6)-алкил-CR4R5;

X5 представляет собой прямую связь, O, S, SO2, CR4R5; (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкилоксигруппу, (C1-C6)-алкенил, (C1-C6)-алкенилоксигруппу;

R представляет собой (С6-C12)-арил, (C2-C9)-гетероарил, (C1-C6)-алкил, (C2-C9)-гетероарил-(C1-C6)-алкил;

R1 представляет собой Н, CN, (C1-C6)-алкилкарбонил или (C1-C6)-алкил;

каждый из радикалов R2 и R3 независимо представляет собой -H, (C1-C6)-алкил, необязательно замещенный одним или более из заместителей, выбранных из группы, включающей в себя галоген, (C1-C6)-алкил, (C6-C12)-арил, (C2-C9)-гетероарил, (C1-C6)-алкил-(C6-C12)-арил, галоген-(C6-C12)-арил и галоген-(C2-C9)-гетероарил или, необязательно, когда X2 представляет собой -NR2, а X3 представляет собой -NR3, тогда R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют неароматическое гетероциклическое кольцо, необязательно, замещенное одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей в себя галоген, (C1-C6)-алкил, (C6-C12)-арил, (C2-C9)-гетероарил, (C1-C6)-алкил-(C6-C12)-арил, галоген-(C6-C12)-арил и галоген-(C2-C9)-гетероарил;

R4 и R5 являются независимо выбранными из H, (C1-C6)-алкила или совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо;

R6 представляет собой -H, галоген, -CN, (C6-C12)-арил, (C6-C12)-арилоксигруппу, (C1-C6)-алкилоксигруппу; (C1-C6)-алкил, необязательно, замещенный 1-4 галогенами, или (C1-C6)-алкил;

A1 представляет собой (С2-C6)-алкинил; (C6-C12)-арил, (C2-C9)-гетероарил, (C2-C9)-гетероциклоалкил или бензо-(C2-C9)-гетероциклоалкил, необязательно, замещенный одним или более заместителей, выбранных из группы, включающей в себя галоген, (C1-C6)-алкил, необязательно, замещенный 1-3 галогенами; (C1-C6)-алкенил, аминогруппу, (C1-C6)-алкиламиногруппу, (C1-C6)-диалкиламиногруппу, (C1-C6)-алкоксигруппу, нитрогруппу, CN, -OH, (C1-C6)-алкилоксигруппу, необязательно, замещенную 1-3 галогенами; (C1-C6)-алкоксикарбонил и (C1-C6)-алкилкарбонил;

A2 представляет собой Н, (C6-C12)-арил, (C2-C9)-гетероарил, (C2-C9)-гетероциклоалкил или бензо-(C2-C9)-гетероциклоалкил, необязательно, замещенный одним или более заместителей, выбранных из группы, включающей в себя галоген, (C1-C6)-алкил, необязательно, замещенный 1-3 галогенами; (C1-C6)-алкиленил, аминогруппу, (C1-C6)-алкиламиногруппу, (C1-C6)-диалкиламиногруппу, (C1-C6)-алкоксигруппу, O(C3-C6-циклоалкил), (C3-C6)-циклоалкоксигруппу, нитрогруппу, CN, OH, (C1-C6)-алкилоксигруппу, необязательно, замещенную 1-3 галогенами; (C3-C6)-циклоалкил, (C1-C6)-алкоксикарбонил, (C1-C6)-алкилкарбонил, (C1-C6)-галогеналкил;

при условии, что сумма n + t + y + z не превышает 6;

при условии, что когда p равно 0; X2 представляет собой NH-SO2 и X3 представляет собой NH;

при условии, что когда n равно 1; t равно 0; y равно 1; z равно 1; X2 представляет собой NH; E представляет собой О; X3 представляет собой NH; A2 представляет собой Н и X5 представляет собой прямую связь; A1 не является незамещенным фенилом, галогенофенилом или изопропенилфенилом;

при условии, что когда n равно 1; t равно 0; y равно 1; z равно 1; X2 представляет собой О; E представляет собой О; X3 представляет собой NH; A1 представляет собой (С6-C12)-арил и X5 представляет собой прямую связь; A2 представляет собой Н и R4 представляет собой Н, тогда R5 не является циклогексилом; и

при условии, что когда n равно 1; t равно 0; y равно 1; z равно 1; X2 представляет собой NH; E представляет собой О; X3 представляет собой CH2; оба радикала R4 и R5 представляют собой водород; A2 представляет собой Н и X5 представляет собой прямую связь; тогда A1 не является незамещенным фенилом. Определенные аспекты настоящего изобретения включают в себя введение вышеуказанного соединения пациенту в качестве части комбинированной терапии, включающей в себя ферментозаместительную терапию (ERT) и терапию малыми молекулами (SMT) для уменьшения количества и/или ингибирования накопления субстрата у пациента с поставленным диагнозом болезни лизосомного накопления.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1; t равно 0; y равно 1 и z равно 1.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1; t равно 1; y равно 1 и z равно 1.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 2; t равно 0; y равно 1 и z равно 1.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 2; t равно 1; y равно 1 и z равно 1.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 3; t равно 0; y равно 1 и z равно 1.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1; t равно 2; y равно 1 и z равно 1.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1; t равно 0; y равно 1 и z равно 0.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1; t равно 1; y равно 1 и z равно 0.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I,где n равно 2; t равно 0; y равно 1 и z равно 0.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 2; t равно 1; y равно 1 и z равно 0.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 3; t равно 0; y равно 1 и z равно 0.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1; t равно 2; y равно 1 и z равно 0.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1; t равно 1; y равно 2 и z равно 0.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 2; t равно 0; y равно 2 и z равно 0.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где m равно 1 и X1 представляет собой CR1.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где m равно 0 и X1 представляет собой N.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой О и X3 представляет собой NH.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH и X3 представляет собой NH.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой CH2 и X3 представляет собой NH.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH и X3 представляет собой CH2.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где m равно 1; E представляет собой S; X2 представляет собой NH и X3 представляет собой NH.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где m равно 0; E представляет собой О; X1 представляет собой NH и X3 представляет собой NH.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH и X3 представляет собой CO-NH.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где m равно 1; p равно 0; X2 представляет собой NH-SO2 и X3 представляет собой NH.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где каждый радикал R4 и R5 представляет собой (C1-C6)-алкил или совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где каждый радикал R4 и R5 представляет собой метил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-циклопропильное кольцо.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A1 представляет собой (С2-C6)-алкинил или (C6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A1 представляет собой тиофен, тиазол, изотиазол, фуран, оксазол, изоксазол, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, пиридин, пиримидин, пиридазин, индол, бензотиазол, бензоизоксазол, бензопиразол, бензоимидазол, бензофуран, бензооксазол или бензоизоксазол.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A1 представляет собой пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидропиранил, пиранил, тиопиранил, азиридинил, азетидинил, оксиранил, метилендиоксил, хроменил, барбитурил, изоксазолидинил, 1,3-оксазолидин-3-ил, изотиазолидинил, 1,3-тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил, 1,3-пиразолидин-1-ил, пиперидинил, тиоморфолинил, 1,2-тетрагидротиазин-2-ил, 1,3-тетрагидротиазин-3-ил, тетрагидротиадиазинил, морфолинил, 1,2-тетрагидродиазин-2-ил, 1,3-тетрагидродиазин-1-ил, тетрагидроазепинил, пиперазинил, пиперизин-2-онил, пиперизин-3-онил, хроманил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 1,4-диоксанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октанил, октагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-азаспиро[4,4]нонанил, 7-окса-1-аза-спиро[4,4]нонанил, 7-азабицикло[2.2.2]гептанил или октагидро-1H-индолил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A1 представляет собой бензо-(C2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A1 представляет собой 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин или 2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где R6 представляет собой Н.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где X5 представляет собой прямую связь.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где X5 представляет собой CR4R5.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где каждый радикал R4 и R5 представляет собой метил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-циклопропильное кольцо.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A2 представляет собой пиридин.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A2 представляет собой пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидропиранил, пиранил, тиопиранил, азиридинил, азетидинил, оксиранил, метилендиоксил, хроменил, барбитурил, изоксазолидинил, 1,3-оксазолидин-3-ил, изотиазолидинил, 1,3-тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил, 1,3-пиразолидин-1-ил, пиперидинил, тиоморфолинил, 1,2-тетрагидротиазин-2-ил, 1,3-тетрагидротиазин-3-ил, тетрагидротиадиазинил, морфолинил, 1,2-тетрагидродиазин-2-ил, 1,3-тетрагидродиазин-1-ил, тетрагидроазепинил, пиперазинил, пиперизин-2-онил, пиперизин-3-онил, хроманил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 1,4-диоксанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октанил, октагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-азаспиро[4,4]нонанил, 7-окса-1-аза-спиро[4,4]нонанил, 7-азабицикло[2.2.2]гептанил или октагидро-1H-индолил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A2 представляет собой бензо-(C2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A2 представляет собой.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где R1 представляет собой водород или метил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой О; X3 представляет собой NH; R1 представляет собой Н; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой О; X3 представляет собой NH; R1 представляет собой Н; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой О; X3 представляет собой NH; R1 представляет собой Н; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой О; X3 представляет собой NH; R1 представляет собой Н; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой О; X3 представляет собой NH; R1 представляет собой Н; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой О; X3 представляет собой NH; R1 представляет собой Н; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CH2; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CH2; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CH2; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CH2; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CH2; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CH2; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой CH2; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой CH2; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой CH2; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой CH2; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой CH2; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой CH2; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой S; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой S; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой S; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой S; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой S; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой S; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой SO2; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой SO2; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой SO2; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой SO2; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)- гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой SO2; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой SO2; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой N; m равно 0; E представляет собой О; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой N; m равно 0; E представляет собой О; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой N; m равно 0; E представляет собой О; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой N; m равно 0; E представляет собой О; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой N; m равно 0; E представляет собой О; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой N; m равно 0; E представляет собой О; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CO-NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CO-NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CO-NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CO-NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CO-NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CO-NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой О; X3 представляет собой NH; R1 представляет собой Н; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой О; X3 представляет собой NH; R1 представляет собой Н; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой О; X3 представляет собой NH; R1 представляет собой Н; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой О; X3 представляет собой NH; R1 представляет собой Н; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CH2; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CH2; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CH2; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CH2; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой CH2; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой CH2; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой CH2; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой CH2; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой S; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой S; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой S; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой S; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой SO2; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой SO2; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой SO2; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой SO2; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой N; m равно 0; E представляет собой О; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой N; m равно 0; E представляет собой О; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой N; m равно 0; E представляет собой О; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой N; m равно 0; E представляет собой О; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CO-NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CO-NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CO-NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CO-NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой О; X3 представляет собой NH; R1 представляет собой Н; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой О; X3 представляет собой NH; R1 представляет собой Н; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой О; X3 представляет собой NH; R1 представляет собой Н; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой О; X3 представляет собой NH; R1 представляет собой Н; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CH2; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CH2; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CH2; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CH2; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой CH2; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой CH2; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой CH2; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой CH2; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой S; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой S; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой S; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой S; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой SO2; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой SO2; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой SO2; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой SO2; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой N; m равно 0; E представляет собой О; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой N; m равно 0; E представляет собой О; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой N; m равно 0; E представляет собой О; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой N; m равно 0; E представляет собой О; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CO-NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CO-NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CO-NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CO-NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероциклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой О; X3 представляет собой NH; R1 представляет собой Н; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой О; X3 представляет собой NH; R1 представляет собой Н; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CH2; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CH2; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой CH2; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой CH2; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой S; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой S; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой SO2; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой SO2; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой N; m равно 0; E представляет собой О; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой N; m равно 0; E представляет собой О; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CO-NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CO-NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой О; X3 представляет собой NH; R1 представляет собой Н; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой О; X3 представляет собой NH; R1 представляет собой Н; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой О; X3 представляет собой NH; R1 представляет собой Н; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой О; X3 представляет собой NH; R1 представляет собой Н; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CH2; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CH2; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CH2; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CH2; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой CH2; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой CH2; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой CH2; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой CH2; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой S; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой S; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой S; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой S; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой SO2; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой SO2; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой SO2; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой SO2; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой N; m равно 0; E представляет собой О; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой N; m равно 0; E представляет собой О; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой N; m равно 0; E представляет собой О; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой N; m равно 0; E представляет собой О; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CO-NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CO-NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С6-C12)-арил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CO-NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CO-NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С6-C12)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой О; X3 представляет собой NH; R1 представляет собой Н; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой О; X3 представляет собой NH; R1 представляет собой Н; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой О; X3 представляет собой NH; R1 представляет собой Н; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой О; X3 представляет собой NH; R1 представляет собой Н; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)- гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CH2; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CH2; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CH2; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CH2; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой CH2; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой CH2; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой CH2; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой CH2; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой S; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой S; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой S; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой S; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой SO2; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой SO2; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой SO2; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой SO2; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой N; m равно 0; E представляет собой О; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой N; m равно 0; E представляет собой О; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой N; m равно 0; E представляет собой О; X3 представляет собой NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой N; m равно 0; E представляет собой О; X3 представляет собой NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CO-NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CO-NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С2-C9)-гетероарил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CO-NH; R4 и R5 совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C3-C10)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C3-C10)-циклоалкоксильное кольцо; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X1 представляет собой CR1; m равно 1; E представляет собой О; X2 представляет собой NH; X3 представляет собой CO-NH; каждый из радикалов R4 и R5 независимо представляет собой метил; R6 представляет собой водород или метил; A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил; X5 представляет собой прямую связь, O или CR4R5 и A2 представляет собой (С2-C9)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A1 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A2 представляет собой (С3-C10)-циклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, выбранным из группы, состоящей из:

1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-[2-(2,4'-дифторбифенил-4-ил)-пропан-2-ил]-карбамата;

1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-{2-[4-(1,3-бензотиазол-6-ил)-фенил]-пропан-2-ил}-карбамата;

1-азабицикло[3.2.2]нон-4-ил-{1-[5-(4-фторфенил)-пиридин-2-ил]-циклопропил}-карбамата;

1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-{1-[3-(4-фторфенокси)-фенил]-циклопропил}-карбамата;

1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-{1-[4-(1,3-бензотиазол-5-ил)-фенил]-циклопропил}-карбамата;

1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-[1-(4'-фтор-3'-метоксибифенил-4-ил)-циклопропил]-карбамата;

1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-[3-(4'-фторбифенил-4-ил)-оксетан-3-ил]-карбамата;

1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-{1-[6-(4-фторфенокси)-пиридин-2-ил]-циклопропил}-карбамата;

1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-[3-(4'-фторбифенил-4-ил)пентан-3-ил]-карбамата;

1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-{2-[2-(4-фторфенил)-2H-индазол-6-ил]-пропан-2-ил}-карбамата;

1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-{2-[2-(1H-пиррол-1-ил)-пиридин-4-ил]-пропан-2-ил}-карбамата;

1-(3-этил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-[1-(4'-фторбифенил-4-ил)-циклопропил]-мочевины;

N-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-N'-[1-(4'-фторбифенил-4-ил)-циклопропил]-этандиамида;

1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-(1-{4[(4,4-дифторциклогексил)-окси]-фенил}-циклопропил)-карбамата;

1-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нон-4-ил)-3-[1-(5-фенилпиридин-2-ил)-циклопропил]-мочевины;

1-[1-(4'-фторбифенил-4-ил)-циклопропил]-1-метил-3-(3-метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-мочевины;

1-[1-(4'-фторбифенил-4-ил)-циклопропил]-1-метил-3-(3-метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-мочевины;

1-{2-[4'-(2-метоксиэтокси)бифенил-4-ил]-пропан-2-ил}-3-(3-метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-мочевины;

2-(1-азабицикло[3.2.2]нон-4-ил)-N-[1-(5-фенилпиридин-2-ил)-циклопропил]-ацетамида;

3-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-метил-N-(4-метил-1-азабицикло[3.2.2]нон-4-ил)-бутанамида;

диамида N-[2-(бифенил-4-ил)-пропан-2-ил]-N'-(3-метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-серной кислоты;

диамида N-[2-(4'-фторбифенил-4-ил)-пропан-2-ил]-N'-(3-метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-серной кислоты;

1-(3-бутил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-{2-[1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]-пропан-2-ил}-мочевины;

1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-[4-(4-фторфенил)-2-метилбут-3-ин-2-ил]-карбамата;

1-(3-бутил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)-3-[4-(4-фторфенил)-2-метилбут-3-ин-2-ил]-мочевины;

N-[1-(4'-фторбифенил-4-ил)-циклопропил]-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-карбоксамида;

1-(2-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-пропан-2-ил)-3-(3-метил-1-азабицикло[3.2.2]нонан-3-ил)-мочевины;

1-(2-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-пропан-2-ил)-3-(4-метил-1-азабицикло[4.2.2]декан-4-ил)-мочевины;

1-(2-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-пропан-2-ил)-3-(3-метил-1-азабицикло[4.2.2]декан-3-ил)-мочевины; и

1-(2-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-пропан-2-ил)-3-(5-метил-1-азабицикло[4.2.2]декан-5-ил)-мочевины.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания или расстройства, опосредуемого глюкозилцерамид-синтазой (GCS), или заболевания или расстройства, к которому GCS имеет отношение, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающем в себя введение указанному субъекту эффективного количества соединения Формулы I.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения заболевания или расстройства, опосредуемого глюкозилцерамид-синтазой (GCS), или заболевания или расстройства, к которому GCS имеет отношение, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающем в себя введение указанному субъекту эффективного количества соединения Формулы I.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения заболевания или расстройства, такого как рак.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения заболевания или расстройства, такого как метаболическое расстройство.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения заболевания или расстройства, такого как неврологическое заболевание.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу, где указанное неврологическое заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу, где указанное неврологическое заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу индуцирования пониженной каталитической активности глюкозилцерамид-синтазы в клетке in vitro, включающему в себя контактирование клетки с эффективным количеством соединения Формулы I.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, представленному следующей структурной формулой:

или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению формулы I, представленному следующей структурной формулой:

или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения субъекта, с поставленным диагнозом болезни лизосомного накопления, причем указанный способ включает в себя введение указанному субъекту эффективного количества соединения Формулы I, и в определенных вариантах осуществления настоящего изобретения указанное соединение представлено следующей структурной формулой:

или его фармацевтически приемлемой солью или пролекарством или

или его фармацевтически приемлемой солью или пролекарством.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения указанная болезнь лизосомного накопления является следствием дефекта в гликосфинголипидном пути.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения указанная болезнь лизосомного накопления представляет собой болезни Гоше, Фабри, GM1-ганглиозидоз, дефицит активатора GM2, болезни Тея-Сакса или Сандхоффа.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения субъекта, с поставленным диагнозом болезни лизосомного накопления, причем указанный способ включает в себя введение указанному субъекту эффективного количества соединения Формулы I и введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества лизосомального фермента.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный лизосомальный фермент представляет собой глюкоцереброзидазу, альфа-галактозидазу A, гексозаминидазу A, гексозаминидазу B или GM1-ганглиозид-β-галактозидазу.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения субъект до проведения лечения имеет повышенные уровни лизосомального субстрата, а после проведения лечения этот субъект имеет более низкие объединенные количества лизосомального субстрата в моче и плазме, чем субъект, лечение которого проводили либо одним лизосомальным ферментом, либо одним указанным соединением.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения указанный субстрат представляет собой глоботриаозилцерамид или лизо-глоботриаозилцерамид и их комбинации.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу уменьшения активности глюкозилцерамид-синтазы (GCS) у субъекта с поставленным диагнозом болезни лизосомного накопления, включающий в себя введение указанному субъекту эффективного количества соединения Формулы I - либо в виде монотерапии, либо в сочетании с ферментозаместительной терапией.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу уменьшения накопления материала, производимого GCS, у субъекта с поставленным диагнозом болезни лизосомного накопления, включающему в себя введение указанному субъекту эффективного количества соединения Формулы I, либо в виде монотерапии, либо в сочетании с ферментозаместительной терапией.

Настоящее изобретение предоставляет способ комбинированной терапии для лечения субъекта с поставленным диагнозом болезни лизосомного накопления, включающий в себя поочередное применение ферментозаместительной терапии и терапии малыми молекулами.

Настоящее изобретение предоставляет способ комбинированной терапии для лечения субъекта с поставленным диагнозом болезни лизосомного накопления, включающий в себя одновременное применение ферментозаместительной терапии и терапии малыми молекулами.

При разнообразных вариантах комбинирования способов терапии согласно настоящему изобретению следует понимать, что терапию малыми молекулами можно проводить до, одновременно или после проведения ферментозаместительной терапии. Аналогичным образом, ферментозаместительную терапию можно проводить до, одновременно или после проведения терапии малыми молекулами.

Определения

Термин «фармацевтически приемлемая соль», используемый в настоящем документе, означает фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль или фармацевтически приемлемую основно-аддитивную соль соединения, раскрытого в настоящем документе, которую можно применять без существенного нежелательного биологического эффекта (одного или более), являющегося следствием ее применения, или вредного взаимодействия (одного или более), также являющегося следствием ее применения, с другим компонентом фармацевтической композиции, в которой она может содержаться.

Термин «пролекарство», используемый в настоящем документе, означает фармакологическое производное молекулы исходного лекарственного вещества, которое, для высвобождения из него активного лекарственного вещества, требует осуществления некоторой биотрансформации (спонтанной или ферментативной), происходящей с ним в организме. Например, пролекарства представляют собой варианты или производные соединения Формулы I, которые имеют группы, способные к отщеплению и/или расщеплению при определенных метаболических условиях, которые после отщепления и/или расщепления превращаются в соединения Формулы 1. Такие пролекарства становятся активными in vivo, после того как они подвергнутся сольволизу или ферментативной деградации. В настоящем документе возможно употребление названий «единичное», «двойное», «тройное пролекарство» и т.д., в зависимости от числа стадий биотрансформации, требующихся для высвобождения активного лекарственного вещества в организме и числа функциональных элементов, присутствующих в форме, являющейся предшественником. Пролекарственные формы часто обладают лучшей растворимостью и совместимостью с тканями или отличаются замедленным высвобождением в организме млекопитающего (см. Bundgard, Design of prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 и Silverman, The organic chemistry of drug design and drug action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992). Пролекарства, широко известные в данной области, включают в себя хорошо известные производные кислот (такие как, например, сложные эфиры, получаемые по реакции исходных кислот с подходящим спиртом), амиды (получаемые по реакции исходного кислотного соединения с амином), основные группы (прореагировавшие с образованием ацилированных производных оснований) и т.д. Очевидно, что для повышения биодоступности можно комбинировать и другие пролекарственные производные, обладающие другими особенностями, раскрытыми в настоящем документе. Поэтому квалифицированные специалисты в данной области признают, что определенные соединения, раскрытые в настоящем документе и обладающие свободной аминогруппой, амидной группой, гидроксильной или карбоксильной группой, могут быть преобразованы в пролекарства. Пролекарства включают в себя соединения, имеющие остаток аминокислоты или полипептидную цепь, состоящую из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков, которые пептидными связями ковалентно присоединены к свободной аминогруппе, гидроксильной группе или карбоксильной кислотной группе соединений, раскрытых в настоящем документе. К указанным аминокислотным остаткам относятся 20 природных аминокислот, обычно обозначаемые трехбуквенными символами, а также 4-гидроксипролин, гидроксилизин, десмозин, изодесмозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляная кислота, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон. Пролекарства также включают в себя соединения, имеющие карбонатный, карбаматный, амидный или алкильный сложноэфирный фрагмент, ковалентно связанный с любым из вышеуказанных заместителей, раскрытых в настоящем документе.

Термин «(C1-C6)-алкил», используемый в настоящем документе, означает насыщенный линейный или разветвленный свободный радикал, состоящий существенно из 1-6 атомов углерода и соответствующего числа атомов водорода. Примеры (C1-C6)-алкильных групп включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и т.д. Конечно, квалифицированный специалист в данной области может легко представить и другие (C1-C6)-алкильные группы, полезные для настоящего изобретения.

Термин «(C3-C10)-циклоалкил», используемый в настоящем документе, означает неароматический насыщенный свободный радикал, образующий, по меньшей мере, одно кольцо, состоящее существенно из 3-10 атомов углерода и соответствующего числа атомов водорода. Сами по себе (C3-C10)-циклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Индивидуальные кольца таких полициклических групп могут иметь разные виды соединений, например, конденсированные, мостовые, спиро и т.д., в дополнение к замещению ковалентных связей. Примеры (C3-C10)-циклоалкильных групп включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, норборнанил, бицикло[3.2.1]октанил, октагидропенталенил, спиро[4.5]деканил, циклопропил, замещенный циклобутилом, циклобутил, замещенный циклопентилом, циклогексил, замещенный циклопропилом, и т.д. Конечно, квалифицированный специалист в данной области может легко представить и другие (C3-C10)-циклоалкильные группы, полезные для настоящего изобретения.

Термин «(C2-C9)-гетероциклоалкил», используемый в настоящем документе, означает неароматический свободный радикал, имеющий от 3 до 10 атомов (т.е. кольцевых атомов), которые образуют, по меньшей мере, одно кольцо, где от 2 до 9 кольцевых атомов представляют собой атомы углерода, а остальные кольцевые атомы (один или более) (т.е. гетероатомы в кольце) являются выбранными из группы, состоящей из азота, серы и кислорода. Сами по себе, (C2-C9)-гетероциклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Индивидуальные кольца таких полициклических групп могут иметь разные виды соединений, например, конденсированные, мостовые, спиро и т.д., в дополнение к замещению ковалентных связей. Примеры (C2-C9)-гетероциклоалкильных групп включают в себя пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидропиранил, пиранил, тиопиранил, азиридинил, азетидинил, оксиранил, метилендиоксил, хроменил, барбитурил, изоксазолидинил, 1,3-оксазолидин-3-ил, изотиазолидинил, 1,3-тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил, 1,3-пиразолидин-1-ил, пиперидинил, тиоморфолинил, 1,2-тетрагидротиазин-2-ил, 1,3-тетрагидротиазин-3-ил, тетрагидротиадиазинил, морфолинил, 1,2-тетрагидродиазин-2-ил, 1,3-тетрагидродиазин-1-ил, тетрагидроазепинил, пиперазинил, пиперизин-2-онил, пиперизин-3-онил, хроманил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 1,4-диоксанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октанил, октагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-азаспиро[4,4]нонанил, 7-окса-1-аза-спиро[4,4]нонанил, 7-азабицикло[2.2.2]гептанил, октагидро-1H-индолил и т.д. Как правило, (C2-C9)-гетероциклоалкильная группа обычно является присоединенной к главной структуре через атом углерода или атом азота. Конечно, квалифицированный специалист в данной области может легко представить и другие (C2-C9)- гетероциклоалкильные группы, полезные для настоящего изобретения.

Термин «(C2-C9)-гетероарил», используемый в настоящем документе, означает ароматический свободный радикал, имеющий от 5 до 10 атомов (т.е. кольцевых атомов), которые образуют, по меньшей мере, одно кольцо, где от 2 до 9 кольцевых атомов представляют собой атомы углерода, а остальные кольцевые атомы (один или более) (т.е. кольцевые гетероатомы) являются выбранными из группы, состоящей из азота, серы и кислорода. Сами по себе, (C2-C9)-гетероарильные группы могут быть моноциклическими и полициклическими. Индивидуальные кольца таких полициклических гетероарильных групп могут иметь разные соединения, например, конденсированные и т.п., в дополнение к замещению ковалентной связи. Примеры (C2-C9)-гетероарильных групп включают в себя фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пирролил, триазолил, тетразолил, имидазолил, 1,3,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,3,5-тиадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-триазинил, пиразоло[3,4-b]пиридинил, циннолинил, птеридинил, пуринил, 6,7-дигидро-5H-[1]пиридинил, бензо[b]тиофенил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, тианафтенил, изотианафтенил, бензофуранил, изобензофуранил, изоиндолил, индолил, индолизинил, индазолил, изохинолил, хинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил и бензоксазинил и т.д. Как правило, (C2-C9)-гетероарильная группа обычно присоединяется к главной структуре посредством атома углерода; однако квалифицированный специалист в данной области признает, что к главной структуре могут присоединяться и определенные другие атомы, например, кольцевые гетероатомы. Конечно, квалифицированный специалист в данной области может легко представить и другие (C2-C9)-гетероарильные группы, полезные для настоящего изобретения.

Термин «(C6-C10)-арил», используемый в настоящем документе, означает фенил или нафтил.

Термин «галоген», используемый в настоящем документе, означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин «амино», используемый в настоящем документе, означает свободный радикал, имеющий атом азота и от 1 до 2 атомов водорода. Сам по себе, термин «амино», как правило, относится к первичным и вторичным аминам. В связи с этим, в настоящем документе и прилагаемых пунктах формулы изобретения принято представлять третичный амин общей формулой RR'N-, где R и R' представляют собой углеродные радикалы, которые могут быть одинаковыми или разными. Тем не менее, термин «амино», как правило, используется в настоящем документе для описания первичного, вторичного или третичного амина, и квалифицированный специалист в данной области легко сможет их идентифицировать в соответствии с тем контекстом, в котором этот термин используется в настоящем раскрытии.

Термин «комбинированная терапия», используемый в настоящем документе, означает лечение пациента двумя или более терапевтическими способами (например, применяя ферментозаместительную терапию и терапию малыми молекулами), осуществляемыми по циклическим, чередующимся и/или одновременным схемам. Примеры схем лечения включают в себя, но не ограничиваются ими: (1) сначала ферментозаместительную терапию, затем терапию малыми молекулами; (2) сначала терапию малыми молекулами, затем ферментозаместительную терапию; (3) ферментозаместительную терапию, проводимую одновременно с терапией малыми молекулами и (4) любую комбинацию вышеуказанных вариантов. При необходимости, комбинированная терапия может представлять временное перекрывание применения терапевтических способов в зависимости от клинического течения данной болезни накопления у данного субъекта.

Термин «ферментозаместительная терапия» или «ERT (enzyme replacement therapy)», используемый в настоящем документе, означает введение пациенту, нуждающемуся в этом, экзогенно произведенного природного или рекомбинантного фермента. В случае болезни лизосомного накопления, например, пациент накапливает вредные уровни субстрата (т.е. сохраняемого материала) в лизосомах вследствие дефицита или дефекта фермента, ответственного за метаболизм данного субстрата, или вследствие дефицита активатора фермента, необходимого для адекватного функционирования фермента. Ферментозаместительную терапию пациенту проводят для снижения уровней (т.е. для уменьшения массы) накопленного субстрата в затронутых тканях. Таблица 1 предоставляет список болезней лизосомного накопления и для каждого такого заболевания указывает соответствующий дефицитный фермент и накапливаемый субстрат. В данной области известны некоторые способы ферментозаместительной терапии, применяемые для лечения болезней лизосомного накопления. В соответствии с комбинированной терапией согласно настоящему изобретению, лизосомальные ферменты, указанные в Таблице 1, можно применять для ферментозаместительной терапии в целях снижения уровней соответствующего субстрата у пациента с поставленным диагнозом соответствующей болезни лизосомного накопления.

Термин «эффективное количество», используемый в настоящем документе в отношении некоторого фермента или малой молекулы, вводимых субъекту при комбинированной терапии согласно настоящему изобретению, представляет собой количество, достаточное для улучшения клинического течения болезни лизосомного накопления, причем указанное клиническое улучшение измеряют по любому из множества определенных параметров, хорошо известных квалифицированному специалисту в данной области.

Принятые сокращения

ACN означает ацетонитрил.

DMF означает N,N-диметилформамид.

DMSO означает диметилсульфоксид.

EtOAc означает этилацетат.

EtOH означает этанол.

Основание Хунига означает диизопропилэтиламин («DIPEA»).

MeOH означает метанол.

NaOH означает гидроксид натрия.

THF означает тетрагидрофуран.

TFA означает трифторуксусную кислоту.

Дополнительные особенности и преимущества соединений, раскрытых в настоящем документе, будут видны из нижеследующего подробного описания определенных вариантов осуществления настоящего изобретения.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет метаболический путь возможного синтеза Gb3 и лизо-Gb3. Документированные пути синтеза показаны черными стрелками, недокументированные (возможные) пути показаны серыми стрелками.

Фиг. 2A. Химическая структура (S)-хинуклидин-3-ил-(2-(2-(4-фторфенил)-тиазол-4-ил)-пропан-2-ил)-карбамата

Фиг. 2B. Химическая структура хинуклидин-3-ил-(2-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-пропан-2-ил)-карбамата

Фиг. 3. Концентрация Gb3 в почке (A) и сердце (B) у 12-месячных мышей с болезнью Фабри, которых лечили, вводя по 300 мг/кг/день соли L-винной кислоты с [2-(2',3'-дигидробензо[1,4]диоксин-6'-ил)-2-гидрокси-1-пирролидин-1-илметилэтил]-амидом (1R,2R)-октановой кислоты («GZ 638») или по 60 мг/кг/день (S)-2-гидроксисукцинатной соли (S)-хинуклидин-3-ил-(2-(2-(4-фторфенил)-тиазол-4-ил)-пропан-2-ил)-карбамата («GZ 452»).

Фиг. 4A. Календарный план исследования, показывающий начальное лечение мышей с болезнью Фабри, начатое в возрасте 3, 8 и 12 месяцев, которых лечили, вводя по 60 мг/кг/день GZ 452. Периодические заборы крови и мочи и испытания в тестах с горячей пластиной и активной камерой проводили в дни, указанные на плане.

Фиг. 4B. Концентрация Gb3 в моче (A) и в плазме (B) у 3- или 8-месячных мышей с болезнью Фабри, которым проводили начальное лечение, вводя по 60 мг/кг/день GZ 452. Лечение лекарственным средством (Rx) продолжали в течение 2 или 4 месяцев.

Фиг. 5. Концентрация Gb3 (A) и лизо-Gb3 (B) в ткани почки 12-месячных мышей с болезнью Фабри, которых либо не лечили (НЛ), либо лечили, вводя по 60 мг/кг/день GZ 452 в течение 4 месяцев (SRT - substrate reduction therapy, субстрат-редуцирующая терапия).

Фиг. 6A. Календарный план исследования, показывающий мышей с болезнью Фабри, которых лечили, вводя альфа-галактозидазу А (1 мг/кг каждые 2 месяца) или вводя по 60 мг/кг/день GZ 452, или сочетая 2 способа лечения, начиная с 3-месячного возраста. Периодические заборы крови и мочи и испытания в тестах с горячей пластиной проводили в дни, указанные на плане.

Фиг. 6B. Концентрации Gb3 (A и C) и лизо-Gb3 (C и D) в плазме (A и C) и в моче (B и D) у 5-месячных мышей с болезнью Фабри, которых лечили, вводя одну альфа-галактозидазу А (ERT - ферментозаместительная терапия), вводя одно соединение GZ 452 (SRT) или сочетая 2 способа (E+S) в течение 2 месяцев.

Фиг. 7. Анализ изоформ N-связанной ацильной цепи Gb3, выделенного из плазмы, мочи и почки мыши с болезнью Фабри.

Фиг. 8. Латентность (время до реакции) действия теплового раздражителя (горячая пластина при 55°С) у 10-месячных мышей с болезнью Фабри после 7 месяцев лечения с введением альфа-галактозидазы А (ERT), GZ 452 (SRT) или при сочетании двух способов (E+S) в сравнении с мышами, лечение которых не проводили (НЛ), и мышами дикого типа (ДТ).

Фиг. 9 Глюкозилцерамид (GluCer) и глюкозилсфингозин (GluSph) значительно повышены в мозге новорожденных мышей К14. Масс-спектрометрический анализ глюкозил- и галактозилцерамидов показывает, что (A) GluCer у мышей К14 (с моделью болезни Гоше у новорожденных животных, также известной как болезнь Гоше типа 2) был повышен в 10 раз по сравнению с мышами дикого типа в течение первых двух недель жизни, (B) уровни GalCer были в течение этого времени одинаковыми у мышей К14 и мышей дикого типа, (С) уровни GluSph в течение первых двух недель жизни у мышей К14 были не менее чем в 10 раз более высокими, чем у животных дикого типа того же возраста; уровни GluSph у животных дикого типа были ниже порога детектирования (<0,3 нг/мг). Точки на графике представляют средние значения и планки погрешности (стандартной ошибки среднего) для N=4.

Фиг. 10. Системное введение хинуклидин-3-ил-(2-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-пропан-2-ил)-карбамата (GZ 161) снижает уровни GluCer и GluSph в мозге мышей К14. Мышам К14 и мышам дикого типа, начиная с дня P4, ежедневно внутрибрюшинно вводили либо плацебо, либо 5 мг/кг соединения GZ 161 и в день P10 в мозге анализировали GluCer и GluSph. Животные, которых лечили соединением GZ 161, в это время были бессимптомными. Лечение мышей K14 соединением GZ 161 снижало уровни GluCer (A) и GluSph (В) приблизительно на 70 и 60%, соответственно. После лечения уровни обоих гликосфинголипидов оставались достоверно повышенными по сравнению с мышами дикого типа такого же возраста; генотип был подтвержден посмертным анализом ДНК. * p <0,05. N = 4 на группу.

Фиг. 11. Системное введение соединения GZ 161 уменьшает окрашивание CD68 во всем мозге мышей K14. Верхние панели: типичные картины иммуногистохимического окрашивания CD68, полученные в день P10 в гиппокампе, таламусе, стволе мозга и мозжечке мышей К14, которых, начиная с 4-го дня после рождения, лечили, ежедневно внутрибрюшинно вводя либо плацебо, либо соединение GZ 161, а также у мышей дикого типа. Нижние панели: количественные оценки интенсивности окрашивания в группах, показанных на верхних снимках, демонстрирующие, что результатом системного лечения соединением GZ 161 является значительное уменьшение числа CD68-положительных клеток во всех участках мозга. Похожее уменьшение наблюдали и в других структурах, таких как обонятельные луковицы и лобная кора (не показано). **p <0,01. N = 4 на группу.

Фиг. 12. Системное введение соединения GZ 161 уменьшает окрашивание F4/80 в некоторых участках мозга мышей K14. Верхние панели: типичные картины иммуногистохимического окрашивания CD68, полученные в день P10 в гиппокампе, таламусе, стволе мозга и мозжечке мышей К14, которых, начиная с 4-го дня, лечили, ежедневно внутрибрюшинно вводя либо плацебо, либо соединение GZ 161, а также у мышей дикого типа. Нижние панели: количественные оценки интенсивности окрашивания в группах, показанных на верхних снимках, демонстрирующие, что результатом системного лечения соединением GZ 161 является значительное уменьшение числа F4/80-положительных клеток в таламусе и лобной коре. Похожее уменьшение наблюдали и в других структурах, таких как обонятельные луковицы и лобная кора; в обеих структурах наблюдались статистически достоверные различия (не показано). * p <0,05. N = 4 на группу.

Фиг. 13. Системное введение соединения GZ 161 уменьшает глиоз у мышей K14. Верхние панели: типичные картины иммуногистохимического окрашивания GFAP, полученные в день P10 в гиппокампе, таламусе, стволе мозга и мозжечке мышей К14, которых, начиная с 4-го дня, лечили, ежедневно внутрибрюшинно вводя либо плацебо, либо соединение GZ 161, а также у мышей дикого типа. Нижние панели: количественные оценки интенсивности окрашивания в группах, показанных на верхних снимках, демонстрирующие, что результатом системного лечения соединением GZ 161 является значительное уменьшение числа GFAP-положительных клеток в гиппокампе и мозжечке; в обеих структурах наблюдались статистически достоверные различия (на показано).

Фиг. 14. Системное введение соединения GZ 161 увеличивает медиану продолжительности жизни мышей K14. Мышам K14 ежедневно, начиная с 4-го дня, внутрибрюшинно инъецировали либо плацебо, либо соединение GZ 161, или проводили комбинированное лечение, состоявшее из трех интрацеребровентрикулярных (ICV) инъекций rhGC, выполненных в дни P1, 2, 3, совместно с ежедневными внутрибрюшинными инъекциями соединения GZ 161, начиная с дня P4. У мышей, получавших плацебо, медиана продолжительности жизни составляла 15 дней (N = 25); у мышей, которых лечили соединением GZ 161, медиана продолжительности жизни составляла 18 дней (N = 12; p<0,0001 по сравнению с введением плацебо); у мышей, которым совместно вводили GZ 161 и rhGC медиана продолжительности жизни составляла 26 дней (N = 13).

Фиг. 15. По-видимому, соединение GZ 161 проникает через гематоэнцефалический барьер. Системное введение (по 20 мг/кг/день в корме) соединения GZ 161 беременным мышам дикого типа уменьшает количество GluCer в гомогенатах целого мозга новорожденных мышей (в день Р0). N = 7; p <0,0001)

Фиг. 16. Лечение мышей K14 соединением GZ 161, вводимым внутриматочно, оказывало минимальное влияние на выживаемость. У мышей К14, которым ежедневно, начиная с дня Р4, внутрибрюшинно вводили плацебо, медиана продолжительности жизни составляла 14 дней (N = 13). Системное введение (по 20 мг/кг/день в корме) соединения GZ 161 беременным мышам K14, а затем ежедневное, начиная с дня Р0, внутрибрюшинное введение соединения GZ 161 (5 мг/кг) новорожденным продлевало продолжительность жизни до 19 дней (N = 13) - результат, аналогичный полученному при лечении новорожденных крыс с ежедневным системным введением 5 мг/кг соединения GZ 161, начиная с дня P4 (N = 12).

Фиг. 17. Уровни Gb3 в ткани почки 12-месячных самцов и самок крыс с болезнью Фабри, которых лечили соединениями GZ 452, GZ 161 и GZ 638. Лечение мышей начинали приблизительно в 8-месячном возрасте и продолжали в течение 4 месяцев, вводя 60 мг/кг/день GZ 452, 120 мг/кг/день GZ 452, 20 мг/кг/день GZ 161, 300 мг/кг/день GZ 638, параллельно с контрольными группами мышей дикого типа и мышей, лечение которых не проводили.

Подробное описание

Хотя в данном разделе будут описаны конкретные варианты осуществления настоящего раскрытия со ссылками на препаративные процедуры и схемы, следует понимать, что такие варианты осуществления настоящего изобретения приведены только для примера и являются лишь иллюстрациями не более чем малого числа из многих возможных конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения, которые могут представлять области применения принципов настоящего раскрытия. Квалифицированным специалистам в данной области техники будут очевидны возможности разнообразных изменений и модификаций, полезных для настоящего изобретения, которые считаются входящими в объем настоящего изобретения и соответствующими его сущности, как дополнительно определено в прилагаемых пунктах формулы изобретения.

Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют смысл, понимаемый специалистом с обычной квалификацией в той области, к которой принадлежит настоящее раскрытие. Хотя при практическом применении и испытаниях можно использовать и другие соединения и методики, в контексте нижеследующих препаративных процедур и схем в настоящем разделе описаны определенные предпочтительные методики.

ПРЕПАРАТИВНАЯ ПРОЦЕДУРА A

ПРЕПАРАТИВНАЯ ПРОЦЕДУРА B

ПРЕПАРАТИВНАЯ ПРОЦЕДУРА C

ПРЕПАРАТИВНАЯ ПРОЦЕДУРА D

ПРЕПАРАТИВНАЯ ПРОЦЕДУРА E

СХЕМА 1

СХЕМА 2

СХЕМА 3

В реакции 1 Препаративной процедуры A соединение Формулы A-7 преобразуют в соответствующее соединение Формулы A-1, где X представляет собой OH, восстанавливая A-7 некоторым восстановителем (предпочтительно, литийалюминийгидридом) в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Реакционную смесь перемешивают при температуре от 0°C до комнатной температуры в течение времени от приблизительно 15 минут до приблизительно 2 часов (предпочтительно, приблизительно 30 минут). В качестве альтернативы, соединение Формулы A-7 преобразуют в соответствующее соединение Формулы A-1, где X представляет собой OH, восстанавливая A-7 водородом под давлением приблизительно 1 атм в присутствии катализатора (предпочтительно, оксида платины) и полярного растворителя, такого как метанол или этанол, в течение 2-6 часов (предпочтительно, 4 часов). В качестве альтернативы, соединение Формулы A-7 преобразуют в соответствующее соединение Формулы A-1, где X представляет собой NH, проводя реакцию A-7 с гидрохлоридом гидроксиламина и ацетатом натрия в полярном растворителе, таком как этанол, метанол, изопропанол (предпочтительно, в изопропаноле). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50-80°C в течение 2-7 часов (предпочтительно, 3 часов). После этого соединение, образованное, как указано выше, действуя восстановителем, преобразуют в соединение Формулы A-1 - предпочтительно, применяя металлический натрий в полярном протонном растворителе, таком как этанол, метанол, пропанол (предпочтительно, в н-пропаноле). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 50-80°C (предпочтительно, при температуре кипячения растворителя с обратным холодильником).

В реакции 2 Препаративной процедуры A соединение Формулы A-7 преобразуют в соответствующее соединение Формулы A-5, где R1, n и z являются такими, как определено выше, добавляя раствор R1-магнийбромида в простом эфире к раствору A-7 в апротонном растворителе, таком как простой эфир, при температуре от приблизительно -60°C до приблизительно -90°C (предпочтительно, приблизительно при -78°C) в течение времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 4 часов (предпочтительно, приблизительно 2 часа). В качестве альтернативы, соединение Формулы A-7 может реагировать с R1-литием, образуя соединение Формулы A-5.

В реакции 3 Препаративной процедуры A, соединение Формулы A-5 преобразуют в соответствующее соединение Формулы A-4, где R1, n и z являются такими, как определено выше, обрабатывая A-5 сильной кислотой (предпочтительно, серной кислотой) в присутствии ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.

В реакции 4 Препаративной процедуры A, соединение Формулы A-4 преобразуют в соответствующее соединение Формулы A-3, где R1, n и z являются такими, как определено выше, обрабатывая A-4 кислотой (предпочтительно, хлористоводородной кислотой). Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение времени от 18 часов до 72 часов (предпочтительно, 24 часа) и подщелачивают до pH 8, обрабатывая неорганическим основанием, таким как гидроксид натрия, в водном растворе.

В реакции 5 Препаративной процедуры A, соединение Формулы A-7 преобразуют в соответствующее соединение Формулы A-6, где R1, n и z являются такими, как определено выше, проводя реакцию A-7 с илидом трифенилфосфония и получая соответствующее алкеновое соединение Формулы A-6. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

В реакции 6 Препаративной процедуры A, соединение Формулы A-6 преобразуют в соответствующее соединение Формулы A-3, где R1, n и z являются такими, как определено выше, восстанавливая A-6 водородом под давлением приблизительно 1 атм в присутствии катализатора (предпочтительно, палладия на угле) и полярного растворителя, такого как метанол, этанол или этилацетат. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение времени от приблизительно 2 часов до приблизительно 24 часов (предпочтительно, приблизительно 18 часов). После этого образованное таким путем соединение обрабатывают основанием (предпочтительно, гидроксидом лития) в смеси растворителя, такого как тетрагидрофуран, метанол и вода, получая соединение A-3. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.

В реакции 1 Препаративной процедуры B соединение Формулы B-2 преобразуют в соответствующее соединение Формулы B-1, восстанавливая B-2 некоторым восстановителем (предпочтительно, литийалюминийгидридом) в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Реакционную смесь перемешивают при температуре от 0°C до комнатной в течение времени от приблизительно 15 минут до приблизительно 2 часов (предпочтительно, приблизительно 30 минут).

В реакции 1 Препаративной процедуры C соединение C-4 преобразуют в соответствующее соединение Формулы C-3, где X представляет собой бром или хлорид, проводя реакцию C-4 с бороновой кислотой в присутствии катализатора, предпочтительно, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена/дихлорида палладия(II) и карбоната калия. Реакцию проводят в микроволновой печи в смеси диметоксиэтана и воды при температуре от приблизительно 130°C до приблизительно 170°C (предпочтительно, приблизительно при 150°C) в течение времени от приблизительно 15 мин до приблизительно 1 часа (предпочтительно, приблизительно 30 мин). В качестве альтернативы, реакцию можно проводить, применяя растворитель, такой как диоксан, и перемешивая в течение ночи при 100°C при обычном нагревании.

В реакции 2 Препаративной процедуры C соединение C-3 преобразуют в соответствующее соединение Формулы C-1, где f равно 1-8 и A1, X5 и A2 являются такими, как определено выше, добавляя этилмагнийбромид по каплям к смеси C-3 и изопропоксида титана в простом эфире. Реакционную смесь перемешивают при температуре от приблизительно -50°C до приблизительно -90°C (предпочтительно, приблизительно при -70°C). Смеси, полученной в результате этого, дают возможность нагреваться приблизительно до 20-30°C (предпочтительно, приблизительно до 25°C) и дополнительно перемешиваться в течение времени от приблизительно 30 минут до приблизительно 2 часов (предпочтительно, приблизительно 1 час). Затем к смеси по каплям добавляют диэтилэфират трифторида бора при температуре от приблизительно 20°C до приблизительно 30°C (предпочтительно, приблизительно при 25°C).

В реакции 3 Препаративной процедуры C соединение C-3 преобразуют в соответствующее соединение Формулы C-2, где A1, X5 и A2 являются такими, как определено выше, сначала перемешивая суспензию хлорида церия (III) в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при комнатной температуре в течение времени от приблизительно 30 минут до приблизительно 2 часов (предпочтительно, приблизительно 1 час). Суспензию, полученную в результате этого, охлаждают до температуры от приблизительно -60°C до приблизительно -90°C (предпочтительно, приблизительно -78°C) и добавляют литийорганическое соединение (предпочтительно, метиллитий) в эфирном растворе. Получающемуся в результате этого церийорганическому комплексу дают возможность формироваться в течение времени от приблизительно 30 минут до приблизительно 2 часов (предпочтительно, приблизительно 1 час), после чего добавляют C-3 в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Затем смесь, полученную в результате этого, нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение времени от приблизительно 16 часов до приблизительно 20 часов (предпочтительно, приблизительно 18 часов).

В реакции 1 Препаративной процедуры D соединение D-5, где R представляет собой CO2Et или CN, а X представляет собой бром или хлорид, преобразуют в соответствующее соединение Формулы D-3, проводя реакцию D-5 с дигалоидным алкилом, таким как 1,2-дибромэтан. После этого образованное таким путем соединение обрабатывают неорганическим основанием, таким как гидроксид лития или гидроксид калия, в смеси растворителя, такого как тетрагидрофуран, метанол, гликоль и вода, получая соединение D-3, где f равно 1-8. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре от 25°C до 130°C. В качестве альтернативы, для образования соответствующего соединения Формулы D-3, где X представляет собой X5-A2, соединение D-5 должно сначала прореагировать по процедуре, обсуждавшейся выше для реакции 1 Препаративной процедуры C.

В реакции 2 Препаративной процедуры D соединение D-3 преобразуют в соответствующее соединение Формулы D-1, проводя реакцию D-3 с основанием, таким как триэтиламин, и дифенилфосфорилазидом в апротонном растворителе, таком как толуол. Реакционную смесь нагревают до температуры в диапазоне 80-110°C (предпочтительно, при 110°C) в течение времени от 15 мин до 1 часа (предпочтительно, 30 минут). Образованное таким путем промежуточное соединение затем обрабатывают трет-бутиловым спиртом в течение ночи при 60-110°C (предпочтительно, при 90°C). После этого образованный таким путем карбамат преобразуют в соответствующее соединение Формулы D-1, где f равно 1-8, обрабатывая его в кислых средах, используя, предпочтительно, трифторуксусную кислоту в дихлорметане, при комнатной температуре в течение времени от 30 мин до 5 часов (предпочтительно, 2 часа).

В реакции 3 Препаративной процедуры D соединение D-5, где R представляет собой CO2Et или CN, а X представляет собой бром или хлорид, преобразуют в соответствующее соединение Формулы D-4, проводя реакцию D-5 с галоидным алкилом, таким как метилйодид (MeI). После этого образованное таким путем соединение обрабатывают неорганическим основанием, таким как гидроксид лития или гидроксид калия, в смеси растворителя, такого как тетрагидрофуран, метанол, гликоль и вода, получая соединение D-4. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре 25-130°C. В качестве альтернативы, для образования соответствующего соединения Формулы D-4, где X представляет собой X5-A2, соединение D-5 должно сначала прореагировать согласно процедуре, обсуждавшейся выше для реакции 1 Препаративной процедуры C.

В реакции 4 Препаративной процедуры D соединение D-4 преобразуют в соответствующее соединение Формулы D-2, проводя реакцию D-4 с основанием, таким как триэтиламин, и дифенилфосфорилазидом в апротонном растворителе, таком как толуол. Реакционную смесь нагревают до температуры 80-110°C (предпочтительно, при 110°C) в течение времени от 15 мин до 1 часа (предпочтительно, 30 минут). Образованное таким путем промежуточное соединение затем обрабатывают трет-бутиловым спиртом в течение ночи при 60-110°C (предпочтительно, при 90°C). После этого образованный таким путем карбамат преобразуют в соответствующее соединение Формулы D-1, обрабатывая его в кислых средах, используя, предпочтительно, трифторуксусную кислоту в дихлорметане при комнатной температуре в течение времени от 30 мин до 5 часов (предпочтительно, 2 часа).

В реакции 1 Препаративной процедуры E соединение Формулы E-2, где X представляет собой бромид или хлорид, преобразуют в соответствующее соединение Формулы E-1, проводя реакцию E-2 с метилмагнийбромидом в простом эфире при температуре от приблизительно -60°C до приблизительно -90°C (предпочтительно, приблизительно при -78°C) в течение времени от приблизительно 30 мин до приблизительно 3 часов (предпочтительно, приблизительно 2 часа). В качестве альтернативы, для образования соответствующего соединения Формулы E-1, где X представляет собой X5-A2, соединение E-2 должно сначала прореагировать согласно процедуре, обсуждавшейся выше для реакции 1 Препаративной процедуры C.

В реакции 2 Препаративной процедуры E соединение Формулы E-1 преобразуют до соответствующего соединения D-2, обрабатывая E-1 сильной кислотой (предпочтительно, серной кислотой) в присутствии хлорацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После этого образованное таким путем соединение обрабатывают тиомочевиной в полярном протонном растворителе, таком как этанол, в течение ночи при 80°C для образования соответствующего соединения Формулы D-2. В качестве альтернативы, E-1 обрабатывают азидом натрия и трифторуксусной кислотой в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от -10°C до комнатной (предпочтительно, при 0°C). Образованное таким путем соединение восстанавливают в присутствии трифенилфосфина в растворе тетрагидрофурана и воды, образуя соответствующее соединение Формулы D-2. Реакционную смесь перемешивают при температуре 25-80°C (предпочтительно, при комнатной температуре) в тече