Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОСЛОЖНЕННОГО ТЕЧЕНИЯ ВАКЦИНАЛЬНОГО ПЕРИОДА ДЕТЕЙ С НЕБЛАГОПРИЯТНЫМ ПРЕМОРБИДНЫМ ФОНОМ

Изобретение относится к медицине, к области иммунологии и вакцинопрофилактики и может быть использовано для прогнозирования осложненного течения поствакцинального периода при вакцинации против кори, паротита, краснухи, у детей с неблагоприятным преморбидным фоном (часто болеющих, с аллергическими заболеваниями, патологией нервной системы, вторичными иммунодефицитными состояниями, сочетанной патологией).

Актуальность вопроса связана с основной проблемой вакцинации - необходимостью предупреждения развития осложненного течения в поствакцинальном периоде, под которым понимают возникновение острых заболеваний или обострение неврологических и соматических состояний у детей с неблагоприятным преморбидным фоном (часто болеющих, с поражением нервной системы, аллергическими заболеваниями, внутриутробными инфекциями в анамнезе, с сочетанной патологией). При анализе за 20 лет данных 1624 историй болезней детей, госпитализированных в клиники НИИДИ с подозрением на поствакцинальное осложнение, у большинства (69,7%) диагноз был отменен на интеркурентные заболевания (осложненное течение), в структуре которых 55% составили ОРЗ, 13,5% острые кишечные инфекции, и 12,2% декомпенсация фоновой патологии. Дети, у которых развились интеркуррентные заболевания, в 39,7% имели неблагоприятные анамнестические факторы, однако у основной группы детей анамнестические данные не позволяли прогнозировать возможность возникновения осложненного течения. Объективных критериев, которые позволяли бы прогнозировать возникновение интеркуррентных заболеваний после вакцинации, до настоящего времени нет. В то же время любое заболевание у привитого ребенка необоснованно рассматривается, как осложнение вакцинации, что приводит к негативному отношению к прививкам. Поэтому необходима разработка способа прогнозирования осложненного течения вакцинального периода у детей с неблагоприятным преморбидным фоном.

В настоящее время известен способ, касающийся отбора детей из групп риска для ревакцинации против кори (патент на SU №1801212 A3, 07.03.1993, авторы Л.С. Мехова и А.А. Сохин). Способ заключается в не проведении вакцинации детям повышенного риска развития осложнений ревакцинации против кори, при увеличении антител в 2-4 раза через 40 дней после вакцинации. Однако данный способ в настоящее время не применим, так как ревакцинация против кори является обязательной вне зависимости от титра антител с 2002 года. (Приказ МЗ РФ №229 от 2002 г.).

Известен способ профилактики поствакцинальных осложнений (Патент RU 2316343 С2 10.02.2008, авторы Харит С.М., Черняева Т.В., Воронина О.Л.). Способ заключается в использовании рибомунила в дозе 750 мкг в день детям, болеющим более 5 раз в год на первом году жизни и более 6-7 раз в год в более старшем возрасте, детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями, а также имеющих селективный иммунодефицит общего уровня иммуноглобулина A (менее 0,25 г/л). Недостатком этого способа является отсутствие прогноза течения поствакцинального периода, а следовательно, невозможность дифференцированного отбора детей для назначения иммунотропного препарата, возрастные ограничения и ряд побочных эффектов для детей с фоновыми аллергическими заболеваниями.

Близким к предлагаемому изобретению является способ, касающийся определения показателей иммунной системы перед вакцинацией детей с онкологическими заболеваниями в анамнезе (патенте RU 2261110, от 27.09.2005; авторы Харит С.М., Брусов Н.К.). Авторы определили, что иммунологическое обследование необходимо проводить перед ревакцинацией и вакцинацией против кори с целью подтверждения иммунологической ремиссии у детей со злокачественными заболеваниями, прошедшими курс терапии. Иммунологическое исследование заключается в определении уровней субпопуляций лимфоцитов CD25+, CD95+ и HLA II, которые являются иммунологическими критериями готовности к введению живой коревой вакцины. Таким образом, определение показателей CD25+, HLA II и CD95+ позволяет подтвердить стабильность процессов пролиферации, т.е. иммунологической ремиссии, и, следовательно, возможность вакцинации. Однако данный способ с использованием иммунологических параметров направлен на подтверждение ремиссии у немногочисленной группы детей с онкологическими заболеваниями в анамнезе, а не на прогноз течения поствакцинального периода у детей с неблагоприятным преморбидным фоном.

С целью устранения вышеуказанных недостатков нами разработан способ прогнозирования осложненного течения вакцинального периода детей с неблагоприятным преморбидным фоном (часто болеющим, с поражением нервной системы, аллергическими заболеваниями, внутриутробными инфекциями в анамнезе, с сочетанной патологией). Технический результат изобретения - повышение точности прогнозирования за счет определения субпопуляций лимфоцитов CD16⁺, CD25.

Способ заключается в том, что детям с неблагоприятным преморбидным фоном (часто болеющим, с поражением нервной системы, аллергическими заболеваниями, внутриутробными инфекциями в анамнезе, с сочетанной патологией), проводят иммунологическое обследование, до вакцинации определяют субпопуляции лимфоцитов CD16⁺, CD25⁺ и при относительных значениях субпопуляции лимфоцитов с фенотипом CD16⁺ ниже 20% и CD 25⁺ ниже 24%, прогнозноз благоприятный, при относительных значениях субпопуляции лимфоцитов с фенотипом CD16⁺, CD 25⁺ выше 20% и 24% прогноз неблагориятный и соответственно вакцинация живыми вакцинами временно откладывается.

Занимаясь изучением клинического течения поствакцинального периода у детей на протяжении многих лет, мы нередко отмечали развитие осложненного течения. Регистрируя при этом различные параметры (клинико-лабораторные и другие), мы обнаружили те из них, с которыми был связан высокий риск осложненного течения поствакцинального периода. Нами показано, что у детей с неблагоприятным преморбидным фоном (часто болеющих, с поражением нервной системы, аллергическими реакциями и т.п.) в поствакцинальном периоде отмечается подавление и клеточного, и гуморального ответа, что может реализоваться как в замедленном антителообразовании, так и в наслоении интеркуррентных инфекций. Так, нами было показано, что частота развития и клинические проявления интеркуррентных заболеваний зависят от вакцины (встречается при введении коревой вакцины чаще, чем после АКДС, у привитых против кори вирусно-бактериальных и бактериальных инфекций диагностируются в 62,5% по сравнению с 8,6% при введении анатоксинов Pj<0,001), а также от состояния здоровья детей. При изучения коревого вакцинального процесса у 402 детей (91 с аллергическими заболеваниями, 160 с поражением цнс, 103 с ВИД и 48 здоровых) осложненное течение наблюдалось достоверно чаще у детей с недлагоприятным преморбидным фоном (у 20,9% детей с аллергическими заболеваниями, 8,7% в группе с поражением цнс, 37,8% при ВИД и только в 2,1% у здоровых детей). Так, мы отметили прогностическую значимость анамнестических данных - преморбидного фона ребенка, а именно наличие у него отклонений в состоянии здоровья (частые и длительные заболевания, аллергические заболевания, патология нервной системы, вторичные иммунодефицитные состояния, сочетанная патология), показали, что в результате именно у этих детей высока вероятность развития сложного течения поствакцинального периода.

Это побудило нас в течение последних лет, изучая заболевания поствакцинального периода оценивать иммунологические показатели и параметры. Анализ иммунологических показателей в группах детей с осложненным и гладким поствакцинальным периодом выявил, что исходно в группе заболевших было достоверно (p<0,05) выше число CD16+ (19,2±0,9%) и CD25+ клеток (23,9±1,8%), по сравнению с детьми, имевшими гладкое течение (16,4±0,6% и 19,2±0,9%, соответственно). При изначальном числе CD25+ клеток более 24% и CD16+ более 20% осложненное течение развивалось в 1,9-2 раза чаще. Таким образом, для прогнозирования течения поствакцинального периода статистически значимыми были определены показатели относительного содержания субпопуляции лимфоцитов с фенотипом CD16+ и CD 25+ в образцах периферической крови детей, указанные нами в отличительной части формулы изобретения, совокупность которых, на наш взгляд, является необходимой и достаточной для прогнозирования возникновения осложненного течения поствакцинального периода при использовании живых вакцин и решении вопроса о проведении вакцинации.

Нами было установлено также, что наиболее неблагоприятным в плане прогноза осложненного течения поствакцинального периода при использовании живых вакцин у детей с отклонениями в состоянии здоровья (часто болеющих, с аллергическими заболеваниями, патологией нервной системы, вторичными иммунодефицитными состояниями, сочетанной патологией) является повышение значений относительного содержания субпопуляции лимфоцитов с фенотипом CD16+ выше 20% и субпопуляции лимфоцитов с фенотипом CD 25+ выше 24%, которые могут быть критериями прогноза осложненного течения.

Мы доказали, что в отличие от прототипного способа определение субпопуляций лимфоцитов CD25+, наряду с определением субпопуляций лимфоцитов CD16+, позволяет делать прогноз осложненного или неосложненного течения поствакцинального периода у детей с неблагоприятным преморбидным фоном. Нами было показано, что дети с неблагоприятным преморбидным фоном чаще, чем здоровые дети, переносят интеркуррентные заболевания. Наслоение интеркуррентных инфекций (осложненное течение вакцинации) является основной причиной госпитализации детей.

Способ осуществляется следующим образом.

Перед назначением прививки ребенку, подлежащему вакцинации, проводится иммунологическое обследование, включающее определение субпопуляций лимфоцитов с фенотипом CD16+ и CD25+. При относительных значениях субпопуляции лимфоцитов с фенотипом CD16+ ниже 20% и CD 25+ ниже 24%, прогноз течения вакцинального периода благоприятный и вакцинация живыми вакцинами проводится, при относительных значениях субпопуляции лимфоцитов с фенотипом CD16+, CD 25+ выше 20% и 24%, соответственно прогноз поствакцинального периода неблагоприятный и вакцинация живыми вакцинами временно откладывается.

Пример 1. Д-в Н., 6 лет. Диагноз: В-23. Резедуальное органическое поражение ЦНС, Микроцефалия. Хронический левосторонний гнойный отит (эпимезотимпанит). Аллергический ринит. Атопический дерматит, ремиссия.

Мальчик от 2 беременности, 1 преждевременных родов 32 недели. Внутриутробная гипотрофия. Масса при рождении 1950 грамм, рост 45 см, Апгар 7/8 баллов. У матери В-23, хронический вирусный гепатит C, героиновая наркомания.

Ребенок часто болеет острыми респираторными инфекциями (гнойные риниты, гнойные отиты), принимающими затяжное течение. На фоне приема АРВТ частота повторных инфекций немного снизилась, отмечена положительная динамика физического развития. Перед проведением плановой ревакцинации против кори проведено иммунологическое обследование с определением субпопуляций лимфоцитов с фенотипом CD16⁺ и CD25⁺ в образце крови. Относительное содержание клеток с фенотипом CD16⁺ составило 18%; CD25⁺ - 15%, что расценено как благоприятный прогностический признак. Ребенок привит против кори, паротита дивакциной (с. 00751) и против краснухи (с. 0408). Поствакцинальный период протекал гладко.

Пример 2. Л-в А. 2 года 2 месяца. Диагноз: ДЦП, спастико-гиперкинетическая форма. Субкомпенсированный гипертензионный синдром. Генерализованная эпилепсия. Ретинопатия 2 степени. ВПС:OОО; аллергический дерматит, ремиссия. Ребенок от беременности на фоне эфедриновой наркомании матери. Роды 28/29 недель. Масса при рождении 980 г, рост 33 см, состояние при рождении крайне тяжелое. ИВЛ. Судорожный синдром. На первом году жизни мальчик 4 раза перенес острые респираторные инфекции, в том числе осложненные бронхитом и бронхообструктивным синдромом. На втором году жизни также регистрировались повторные эпизоды респираторных инфекций. Имел медотводы для проведения профилактических прививок. Прививался по индивидуальному графику. Привит живой коревой вакциной (с.562). В поствакцинальном периоде с 10 по 22 день отмечался катаральный синдром. Купировался на фоне проведения симптоматической терапии. Перед проведением плановой вакцинации против кори проведено иммунологическое обследование с определением субпопуляций лимфоцитов с фенотипом CD16⁺ и CD25⁺ в образце крови. Относительное содержание клеток с фенотипом CD16⁺ составило 25%; CD25⁺ -27%, что являлось не благоприятным прогностическим признаком и сопровождалось осложненным течением поствакцинального периода.

Пример 3. Л-в Ф. 3 года 8 месяцев. Диагноз: Органическое поражение головного мозга, ВУИ неясной этиологии. Ретинопатия. Мальчик первый из двойни. Недоношенность 31/32 недели. Масса при рождении 990 г, рост 35 см. Апгар 7/8 баллов. Состояние при рождении тяжелое за счет угнетения ЦНС, дыхательной недостаточности. С первого года жизни переносит частые повторные респираторные инфекции. В связи с регулярными медицинскими отводами прививается по индивидуальному графику. Привит дивакциной (с. 00667). Со второго по 10 день после прививки отмечен катаральный синдром. Ребенок получал симптоматическую терапию. На 12-й день вакцинации катаральный синдром купировался, но отмечено повышение температуры до 40°C, получал нестероидные противовоспалительные средства. Перед проведением плановой вакцинации против кори проведено иммунологическое обследование с определением субпопуляций лимфоцитов с фенотипом CD16⁺ и CD25⁺ в образце крови. Относительное содержание клеток с фенотипом CD16⁺ составило 25%; CD25⁺ -30%, что являлось не благоприятным прогностическим признаком и сопровождалось осложненным течением поствакцинального периода.

Пример 4. Т-в Д. 2 года 9 месяцев. Диагноз: Внутриутробная инфекция неустановленной этиологии. Задержка психического развития. ДЧБ. Мальчик с 2 месяцев жизни переносит частые повторные респираторные инфекции. В связи с чем имел медицинские отводы для проведения профилактических прививок. Прививался по индивидуальному графику. Перед проведением плановой вакцинации против кори, паротита проведено иммунологическое обследование с определением субпопуляций лимфоцитов с фенотипом CD16+ и CD25+ в образце крови. Относительное содержание клеток с фенотипом CD16+ составило 15%; CD25+ - 17%, что расценено как благоприятный прогностический признак. Ребенок привит против кори и паротита дивакциной (с 00752). Поствакцинальный период протекал гладко.

Пример 5. П-ва К. 6 лет. Диагноз: Тубинфицирована. ЧДБ. Девочка родилась доношенной. Беременность протекала физиологически. Период новорожденности без особенностей. С началом посещения детского сада - частые повторные респираторные инфекции. Для профилактики респираторных инфекций получила несколько курсов иммуномодулирующей терапии. Плановая ревакцинация против кори, краснухи и паротита проведена препаратом приорикс (c. AMJRB395AB). С 8 по 25 день после вакцинации перенесла острую респираторную инфекцию (повышение температуры тела до 38°C, фарингит, катаральный синдром. Получала симптоматическую и противовирусную терапию). Перед проведением плановой вакцинации против кори проведено иммунологическое обследование с определением субпопуляций лимфоцитов с фенотипом CD16⁺ и CD25⁺ в образце крови. Относительное содержание клеток с фенотипом CD16⁺ составило 28%; CD25⁺ - 32%, что являлось неблагоприятным прогностическим признаком и сопровождалось осложненным течением поствакцинального периода.

Пример 6. Ш-р В. Диагноз - перинатальная энцефалопатия. Семейный контакт по туберкулезу. Девочка из группы часто и длительно болеющих. Перед проведением плановой вакцинации против кори паротита проведено иммунологическое обследование с определением субпопуляций лимфоцитов с фенотипом CD16+ и CD25+ в образце крови. Относительное содержание клеток с фенотипом CD16+ составило 13%; CD25+ - 14%. Что расценено как благоприятный прогностический признак. Ребенок привит против кори и паротита дивакциной (с. 00752). Поствакцинальный период протекал гладко.

К настоящему времени способ апробирован у 169 детей в возрасте от 1 года до 7 лет с неблагоприятным преморбидным фоном. Все дети подлежали плановой вакцинации или ревакцинации против кори, краснухи и паротита. До вакцинации дети были обследованы иммунологически с определением субпопуляций лимфоцитов с фенотипом CD16+ и CD25+ в образце крови. Из них 119 привиты против кори, паротита, краснухи с учетом результатов (94,2% -112 человек имели благоприятный прогноз), поствакцинальный период был гладким и 51 ребенок - без учета предварительного иммунологического обследования (несмотря на то, что у большинства из них имелся неблагоприятный прогноз) у всех детей отмечались интеркуррентные заболевания в поствакцинальном периоде.