ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ТИАЗОЛОАМИНОПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Вид РИД
Изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям формул Ia и Ib,
где R1, R2, G, R10, R30, R40, R50 и R60 имеют значения, указанные далее, которые являются ценными фармацевтически активными соединениями. Они являются ингибиторами протеазы катепсина A и могут быть использованы для лечения заболеваний, таких как, например, атеросклероз, сердечная недостаточность, заболевания почек, заболевания печени или воспалительные заболевания. Изобретение, кроме того, относится к способам получения соединений формул Ia и Ib, их применению и содержащим их фармацевтическим композициям.
Катепсин A (EC=3.4.16.5; символ гена CTSA) представляет собой протеазу, известную также как лизосомальная карбоксипептидаза A или защитный белок. Он принадлежит к семейству сериновых карбоксипептидаз, которое включает только два других типичных представителя млекопитающих, ретиноид-индуцибельную серин карбоксипептидазу и вителлогенный карбоксипептидаза-подобный белок. В клетке катепсин A располагается в лизосомах, где он образует комплекс высокой молекулярной массы с бета-галактозидазой и нейраминидазой. Взаимодействие катепсина A с этими гликозидазами имеет важное значение для их правильного направления в лизосомы и защищает их от интрализосомального протеолиза. Дефицит катепсина A в результате различных мутаций в гене CTSA приводит к вторичной недостаточности бета-галактозидазы и нейраминидазы, что проявляется как галактосиалидоз - аутосомно-рецессивная лизосомальная болезнь накопления (смотрите A. d'Azzo et al., в работе «The Metabolic и Molecular Bases of Inherited Disease», vol. 2 (1995), 2835-2837). Большинством идентифицированных мутаций в CTSA являются миссенс-мутации, влияющие на свертывание или стабильность белка. Ни одна из них, как было показано, не происходит в активном участке фермента (G. Rudenko et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 621-625). Соответственно, лизосомная болезнь накопления может быть устранена с помощью каталитически неактивных мутантов катепсина A (N. J. Galjart et al., J. Biol. Chem. 266 (1991), 14754-14762). Структурная функция катепсина A поэтому отделима от его каталитической активности. Это также подчеркивается тем фактом, что, в отличие от мышей с дефицитом гена CTSA, у мышей, несущих каталитически инактивирующую мутацию в гене CTSA, не развиваются признаки человеческой болезни галактосиалидоза (R. J. Rottier et al., Hum. Mol. Genet. 7 (1998), 1787-1794; V. Seyrantepe et al., Circulation 117 (2008), 1973-1981).
Катепсин A отображает активность карбоксипептидазы при кислотном рН и активность деамидазы и эстеразы при нейтральном рН против различных природных биологически активных пептидов. Исследования in vitro показали, что катепсин A преобразует ангиотензин I в ангиотензин 1-9 и брадикинин в брадикинин 1-8, который является лигандом для рецептора брадикинина В1. Он гидролизует эндотелин-1, нейрокинин и окситоцин, и дезамидирует вещество P (смотрите M. Hiraiwa, Cell. Mol. Life Sci. 56 (1999), 894-907). Высокая активность катепсина A была обнаружена в моче, предполагается, что он ответственен за канальцевую деградацию брадикинина (M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190). Однако фермент также может быть высвобожден из тромбоцитов и лимфоцитов и экспрессирован в антиген-презентирующие клетки, где он может быть вовлечен в процессинг антигена (W. L. Hanna et al., J. Immunol. 153 (1994), 4663-4672; H. Ostrowska, Thromb. Res. 86 (1997), 393-404; M. Reich et al., Immunol. Lett, (online Nov. 30, 2009)). С помощью иммуногистохимии органов человека выявлена заметная экспрессия в клетки почечных канальцев, бронхиальные эпителиальные клетки, клетки Лейдига яичка и крупные нейроны мозга (O. Sohma et al., Pediatr. Neurol. 20 (1999), 210-214). Он активируется при дифференциации моноцитов до макрофагов (N. M. Stamatos et al., FEBS J. 272 (2005), 2545-2556). Помимо структурных и ферментативных функций, было показано, что катепсин A ассоциирует с нейраминидазой и альтернативно соединенной бета-галактозидазой с образованием комплекса с рецептором ламинина и эластина на клеточной поверхности, экспрессированного на фибробластах, клетках гладкой мускулатуры, хондробластах, лейкоцитах и некоторых видах раковых клеток (A. Hinek, Biol. Chem. 377 (1996), 471-480).
Важность катепсина A для регулирования локальных уровней брадикинина была продемонстрирована на животных моделях гипертензии. Фармакологическое ингибирование активности катепсина A увеличивало уровни брадикинина в почках и предотвращало развитие соль-индуцированной гипертензии (H. Ito et al., Br. J. Pharmacol. 126 (1999), 613-620). Это также может быть достигнуто путем подавления антисмысловыми олигонуклеотидами экспрессии катепсина A (I. Hajashi et al., Br. J. Pharmacol. 131 (2000), 820-826). Помимо гипертензии, положительные эффекты брадикинина были продемонстрированы на примерах еще различных сердечно-сосудистых заболеваний и других заболеваний (смотрите J. Chao et al., Biol. Chem. 387 (2006), 665-75; P. Madeddu et al., Nat. Clin. Pract. Nephrol. 3 (2007), 208-221). Ключевые показания для ингибиторов катепсина A, таким образом, включают атеросклероз, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, гипертрофию сердца, сосудистую гипертрофию, дисфункцию левого желудочка, в частности, дисфункцию левого желудочка при инфаркте миокарда, заболевания почек, такие как фиброз почек, почечная недостаточность; заболевания печени, такие как фиброз печени и цирроз печени, диабетические осложнения, такие как нефропатия, а также органопротекцию органов, таких как сердце и почки.
Как указано выше, ингибиторы катепсина A могут предотвращать образование лиганда рецептора брадикинина В1 брадикинина 1-8 (M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190). Это дает возможность использовать ингибиторы катепсина для лечения боли, в частности, невропатической боли, и воспаления, как это было показано для антагонистов рецептора брадикинина В1 (смотрите F. Marceau et al., Nat. Rev. Drug Discov. 3 (2004), 845-852). Ингибиторы катепсина A могут быть дополнительно использованы в качестве анти-тромбоцитных агентов, как это было продемонстрировано для ингибитора катепсина A эбелактона B, производного пропиолактона, которое подавляет агрегацию тромбоцитов у гипертензивных животных (H. Ostrowska et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 45 (2005), 348-353).
Кроме того, как и другие сериновые протеазы, такие как простазин, эластаза или матриптаза, катепсин A может стимулировать амилорид-чувствительный натриевый канал эпителия (ENaC), и тем самым участвовать в регуляции объемов жидкости через эпителиальные мембраны (смотрите C. Planes et al., Curr. Top. Dev. Biol. 78 (2007), 23-46). Таким образом, заболевания дыхательных путей могут быть облегчены за счет использования ингибиторов катепсина A, например, муковисцидоз, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, астма, инфекции дыхательных путей и рак легких. Модулирование катепсина A в почках может быть использовано для ускорения диуреза, и тем самым индуцировать гипотензивный эффект.
Кроме того, для вышеупомянутого соединения эбелактона B, ингибирующее действие на катепсин A было установлено для некоторых дипептидных производных фенилаланина, которые описаны в JP 2005/145839. Существует потребность в разработке дополнительных соединений, которые ингибируют катепсин A и давали бы возможность для лечения упомянутых заболеваний и других заболеваний, в которых играет роль катепсин A. Настоящее изобретение удовлетворяет эту потребность, предлагая кислород-замещенные производные 3-гетероароиламинопропионовой кислоты.
Некоторые соединения, в которых может иметься группа 3-гетероароиламинопропионовой кислоты, уже были описаны. Например, в WO 2006/076202 описаны аминопроизводные, модулирующие активность рецепторов со стероидными ядрами, которые содержат на атоме азота в аминофункциональной группе гетероароильную группу и дополнительную группу, которые определены очень широко. В US 2004/0072802 описаны широко определяемые производные бета-аминокислот, имеющие ацильную группу на бета-аминогруппе и являющиеся ингибиторами матричных металлопротеаз и/или фактора некроза опухоли. В WO 2009/080226 и WO 2009/080227, которые касаются антагонистов рецептора P2Y12 тромбоцитов АДФ и ингибирования агрегации тромбоцитов, описаны производные пиразолоиламинозамещенной карбоновой кислоты, которые, однако, дополнительно содержат группу производной карбоновой кислоты на атоме углерода, имеющего пиразолоиламиногруппу. Другие пиразолоиламинозамещенные соединения, в которых атом азота аминогруппы присоединен к кольцевой системе, и которые являются ингибиторами ферментов свертывания крови фактора Ха и/или фактора VIIa, описаны в WO 2004/056815.
Объектом настоящего изобретения является соединение формул Ia и Ib, в любой из его стереоизомерных форм или смесь стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, или физиологически приемлемый сольват любого из них,
G выбран из группы, включающей R71-O-C(O)-, R72-N(R73)-C(O)-, NC- и тетразол-5-ил;
R1 выбран из группы, включающей водород, галоген, (C1-C6)-алкил, CF3, (C3-C7)-циклоалкил-CsH2s-, Ar-CsH2s-, Ar-O, (C1-C6)-алкил-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m- и NC-; где s означает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2 и 3;
R2 выбран из группы, включающей водород, галоген, (C1-C6)-алкил, CF3, HO-, (C1-C6)-алкил-O- и NC-;
R10 выбран из группы, включающей R11, Het2-C(O)-, R14-C(O)- и (C1-C4)-алкил-S(O)m-;
R11 выбран из группы, включающей водород, R14, (C3-C7)-циклоалкил, Ar и Het3;
R14 представляет собой (C1-C10)-алкил, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, HO-, R16-O-, оксо, (C3-C7)-циклоалкил, Ar, Het1, Het3, NC-, H2N-C(O)-, (C1-C4)-алкил-NH-C(O)-, ди((C1-C4)-алкил)N-C(O)-, Het1-C(O)-, (C1-C4)-алкил-C(O)-NH- и (C1-C4)-алкил-S(O)m-;
R16 представляет собой (C1-C6)-алкил, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей HO-, (C1-C4)-алкил-O- и NC-;
R30 выбран из группы, включающей R31, (C3-C7)-циклоалкил, R32-CuH2u- и Het3-CuH2u-, где u означает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2 и 3;
R31 представляет собой (C1-C10)-алкил, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C3-C7)-циклоалкил, HO-, (C1-C6)-алкил-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m- и NC-;
R32 выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один, два или три одинаковых или различных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединен через кольцевой атом углерода, где фенил и гетероцикл, все, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, R33, HO-, (C1-C6)-алкил-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-алкил-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-алкил-NH-S(O)2-, ди((C1-C4)-алкил)N-S(O)2-, H2N-, (C1-C6)-алкил-NH-, ди((C1-C6)-алкил)N-, Het1, (C1-C4)-алкил-C(O)-NH-, (C1-C4)-алкил-S(O)2-NH- и NC-;
R33 выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один, два или три одинаковых или различных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединен через кольцевой атом углерода, где фенил и гетероцикл, все, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, HO-, (C1-C6)-алкил-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-алкил-NH-S(O)2-, ди((C1-C4)-алкил)N-S(O)2- и NC-;
R40 выбран из группы, включающей водород и (C1-C4)-алкил;
или R30 и R40 вместе представляют собой (CH2)x, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными (C1-C4)-алкильными заместителями, где x означает целое число, выбранное из группы, включающей 2, 3, 4 и 5;
R50 выбран из группы, включающей водород, (C1-C6)-алкил, HO- и (C1-C6)-алкил-O-;
R60 выбран из группы, включающей водород и (C1-C6)-алкил;
или R50 и R60 вместе представляют собой (CH2)y, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными (C1-C4)-алкильными заместителями, где y означает целое число, выбранное из группы, включающей 2, 3, 4 и 5;
R71 выбран из группы, включающей водород и (C1-C8)-алкил, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей (C1-C6)-алкил-O- и (C1-C6)-алкил-C(O)-O-;
R72 выбран из группы, включающей водород, (C1-C6)-алкил, (C3-C6)-циклоалкил, -CH2-(CH2)b-(C3-C6)-циклоалкил, Het4 и -(CH2)b-Het4, где алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, HO-, HOOC-, (C1-C6)-алкил-O- и (C1-C6)-алкил-C(O)-O-, NC-, N((C1-C4)-алкил)2, и b означает 0, 1 или 2;
R73 выбран из группы, включающей водород, (C1-C6)-алкил;
или
R72 и R73 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 4-членный - 7-членный моноциклический гетероцикл, который необязательно содержит один дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, содержащей азот, кислород и серу, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, HO- и (C1-C4)-алкил-O-;
Ar, независимо от каждой другой группы Ar, выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один, два или три одинаковых или различных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединен через кольцевой атом углерода, где фенил и гетероцикл, все, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил-O-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, O-O-CF2-O-, CF3, (C1-C6)-алкил-S(O)m-, H2N-S(O)2- и NC-;
и где фенил может быть замещен -CH=CH-CH=CH-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CF2-O- или -N((C1-C3)-алкил)-CH=CH-;
Het1, независимо от каждой другой группы Het1, представляет собой насыщенный или ненасыщенный 4-членный - 8-членный моноциклический гетероцикл, который содержит кольцевой атом азота, посредством которого Het1 присоединен, и необязательно один или два одинаковых или различных дополнительных гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, HO-, (C1-C4)-алкил-O-, оксо и NC-;
Het2 представляет собой насыщенный 4-членный - 7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит кольцевой атом азота, посредством которого Het2 присоединен, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, содержащей азот, кислород и серу, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, HO- и (C1-C4)-алкил-O-;
Het3, независимо от каждой другой группы Het3, представляет собой насыщенный 4-членный - 7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два одинаковых или различных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, и присоединен через кольцевой атом углерода, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, (C1-C4)-алкил и оксо;
Het4, независимо от каждой другой группы Het4, представляет собой насыщенный или ненасыщенный 4-членный - 8-членный моноциклический гетероцикл, который содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, HO-, (C1-C4)-алкил-O-, оксо и NC-;
m, независимо от каждого другого значения m, означает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1 и 2;
где все циклоалкильные группы, независимо друг от друга, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей фтор и (C1-C4)-алкил;
где все алкильные, CsH2s, CuH2u, (CH2)x и (CH2)y группы, независимо друг от друга и независимо от каких-либо других заместителей, необязательно замещены одним или несколькими заместителями фтора.
Если структурные элементы, такие как, например, группы, заместители или числовые значения, могут встречаться в соединениях формул Ia и Ib несколько раз, они все являются независимыми друг от друга и могут в каждом случае иметь любое из указанных значений, и они могут в каждом случае быть идентичны любому другому такому элементу или отличаться от него. В диалкиламиногруппе, например, алкильные группы могут быть одинаковыми или различными.
Алкильные группы, то есть насыщенные углеводородные остатки, могут быть линейными (с прямой цепью) или разветвленными. Это также относится и к случаям, когда эти группы замещены или являются частью другой группы, например, алкил-О-группа (алкилоксигруппа, алкоксигруппа) или HO-замещенная алкильная группа (гидроксиалкильная группа). В зависимости от соответствующего определения, число атомов углерода в алкильной группе может составлять, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, или 1, 2, 3, 4, 5 или 6, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1. В одном варианте осуществления изобретения (C1-C10)-алкильная группа, имеющаяся в соединениях формул Ia и Ib, является (C1-C8)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (C1-C6)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (C1-C4)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (C1-C3)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (C1-C2)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (C2-C3)-алкильной группой, в другом варианте осуществления метильной группой. В одном варианте осуществления изобретения, (C1-C8)-алкильная группа, имеющаяся в любом положении соединений формул Ia и Ib, является (C1-C6)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (C1-C4)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (C1-C3)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (C1-C2)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (C2-C3)-алкильной группой, в другом варианте осуществления метильной группой, где любая (C1-C8)-алкильная группа, имеющаяся в соединениях формул Ia и Ib, независимо от другой (C1-C8)-алкильной группы может представлять собой любую группу из указанных вариантов осуществления. В одном варианте осуществления изобретения, (C1-C6)-алкильная группа, имеющаяся в любом положении соединений формул Ia и Ib, является (C1-C4)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (C1-C3)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (C1-C2)- алкильной группой, в другом варианте осуществления (C2-C3)-алкильной группой, в другом варианте осуществления метильной группой, где любая (C1-C6)-алкильная группа, имеющаяся в соединениях формул Ia и Ib, независимо от другой (C1-C6)-алкильной группы может представлять собой любую группу из указанных вариантов осуществления. В одном варианте осуществления изобретения, (C1-C4)-алкильная группа, имеющаяся в любом положении соединений формул Ia и Ib, является (C1-C3)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (C1-C2)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (C2-C3)-алкильной группой, в другом варианте осуществления метильной группой, где любая (C1-C4)-алкильная группа, имеющаяся в соединениях формул Ia и Ib, независимо от другой (C1-C4)-алкильной группы может представлять собой любую группу из указанных вариантов осуществления. Примерами алкильной группы являются метильная, этильная, пропильные группы, включая пропильную (то есть н-пропильную) и изопропильную, бутильные группы, включая бутильную (то есть н-бутильную), втор-бутильную, изобутильную и трет-бутильную, пентильные группы, включая пентильную (то есть н-пентильную), 1-метилбутильную, изопентильную, неопентильную и трет-пентильную, гексильные группы, включая гексильную (то есть н-гексильную), 3,3-диметилбутильную и изогексильную, гептильные группы, включая гептильную (то есть н-гептильную), октильные группы, включая октильную (то есть н-октильную), нонильные группы, включая нонильную (то есть н-нонильную), и децильные группы, включая децильную (то есть н-децильную). Примерами алкил-O-групп являются метокси, этокси, пропокси (то есть н-пропокси), изопропокси, бутокси (то есть н-бутокси), изобутокси, трет-бутокси, пентокси (то есть н-пентокси). Примерами алкил-S(O)m- являются метилсульфанил- (CH3-S-), метансульфинил- (CH3-S(O)-), метансульфонил (CH3-S(O)2-), этилсульфанил- (CH3-CH2-S-), этансульфинил- (CH3-CH2-S(O)-), этансульфонил (CH3-CH2-S(O)2-), 1-метилэтилсульфанил- ((CH3)2CH-S-), 1-метилэтансульфинил- ((CH3)2CH-S(O)-), 1-метилэтансульфонил ((CH3)2CH-S(O)2-). В одном варианте осуществления изобретения численное значение m выбрано из 0 и 2, где все численные значения m являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными. В другом варианте осуществления численное значение m в одних случаях, независимо от его значения в других случаях, составляет 0. В другом варианте осуществления численное значение m в одних случаях, независимо от его значения в других случаях, составляет 2.
Замещенная алкильная группа может быть замещенной в любых положениях, при условии, что соответствующее соединение достаточно стабильное и является стабильным в качестве фармацевтически активного соединения. Предпосылка, что конкретная группа и соединение формул Ia и Ib достаточно стабильны и пригодны в качестве фармацевтически активного соединения, в основном применяется по отношению к определениям всех групп в соединениях формул Ia и Ib. В одном варианте осуществления изобретения отдельный атом углерода в любой алкильной группе в соединениях формул Ia и Ib, а также в других группах, таких как, например, циклоалкильные группы и гетероциклические группы, независимо от любого другого атома углерода не имеют более одного заместителя, который присоединен через атом кислорода, атом азота или атом серы, такой как, например, HO-, (C1-C4)-алкил-O- или (C1-C4)-алкил-S(O)m-заместители. Алкильная группа, которая необязательно замещена одним или несколькими заместителями фтора, может быть незамещенной, то есть не иметь заместителей фтора, или замещенной, например, одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью, десятью или одиннадцатью заместителями фтора, или одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью заместителями фтора, или одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями фтора, или одним, двумя или тремя заместителями фтора, которые могут быть в любых положениях. Например, на фторзамещенной алкильной группе одна или несколько метильных групп могут иметь три заместителя фтора каждая и представлять собой трифторметильные группы, и/или одна или несколько метиленовых групп (CH2) могут иметь два заместителя фтора каждая и представлять собой дифторметиленовые группы. Разъяснение по отношению к замещению группы фтором также применимо, если группа дополнительно имеет другие заместители и/или является частью другой группы, например, алкил-O-группа. Примерами фторзамещенных алкильных групп являются трифторметил, 2-фторэтил, 1-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4,4,4-трифторбутил и гептафторизопропил. Примерами фторзамещенных алкил-O-групп являются трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и 3,3,3-трифторпропокси. Примерами фторзамещенных алкил-S(O)m-групп являются трифторметилсульфанил- (CF3-S-), трифторметансульфинил- (CF3-S(O)-) и трифторметансульфонил (CF3-S(O)2-).
Вышеприведенное разъяснение относительно алкильных групп соответственно применимо к алкандиильным группам (бивалентные алкильные группы) включая бивалентные группы CsH2s, CuH2u, (CH2)x и (CH2)y. Кроме того, алкильная часть замещенной алкильной группы может рассматриваться как алкандиильная группа. Таким образом, алкандиильные группы также могут быть линейными или разветвленными, связи к соседним группам могут находиться в любых положениях и могут исходить из одного и того же атома углерода или из разных атомов углерода, и они могут быть замещены заместителями фтора. Примерами алкандиильных групп, включая группы CsH2s и CuH2u и, насколько они составляют полиметиленовые цепи, группы (CH2)x, являются -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-. Примерами фторзамещенных алкандиильных групп, которые могут содержать один, два, три, четыре, пять или шесть заместителей фтора, или один, два, три или четыре заместителей фтора, или один или два заместителя фтора, например, являются -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, -C(CH3)2-CF2-, -CF2-C(CH3)2-.
Число кольцевых атомов углерода в (C3-C7)-циклоалкильной группе может быть 3, 4, 5, 6 или 7. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Что касается необязательного замещения циклоалкильных групп одним или несколькими (C1-C4)-алкильными заместителями, то группы могут быть незамещенными, то есть не иметь алкильные заместители, или замещенными, например, одним, двумя, тремя или четырьмя, или одним или двумя, одинаковыми или различными (C1-C4)-алкильными заместителями, например, метильными группами, при этом заместители могут находиться в любых положениях. Примерами таких алкилзамещенных циклоалкильных групп являются 1-метилциклопропил, 2,2-диметилциклопропил, 1-метилциклопентил, 2,3-диметилциклопентил, 1-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, 4-изопропилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил и 3,3,5,5-тетраметилциклогексил. Что касается необязательного замещения циклоалкильных групп одним или несколькими заместителями фтора, то они могут быть незамещенными, то есть не иметь заместителей фтора, или замещенными, например, одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью, десятью или одиннадцатью заместителями фтора, или одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью заместителями фтора, или одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями фтора, или одним или двумя заместителями фтора. Заместители фтора могут находиться в любых положениях циклоалкильной группы и также могут находиться на алкильном заместителе в циклоалкильной группе. Примерами фторзамещенных циклоалкильных групп являются 1-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил и 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил. Циклоалкильные группы также могут быть одновременно замещены фтором и алкилом. Примерами (C3-C7)циклоалкилзамещенных алкильных групп, которые могут представлять собой R11 или R30, например, являются циклопропилметил-, циклобутилметил-, циклопентилметил-, циклогексилметил-, циклогептилметил-, 1-циклопропилэтил-, 2-циклопропилэтил-, 1-циклобутилэтил-, 2-циклобутилэтил-, 1-циклопентилэтил-, 2-циклопентилэтил-, 1-циклогексилэтил-, 2-циклогексилэтил-, 1-циклогептилэтил-, 2-циклогептилэтил-. Разъяснение относительно циклоалкильных групп соответственно применимо к бивалентным циклоалкильным группам (циклоалкандиильные группы), которые могут быть в том случае, когда две группы R30 и R40 вместе представляют собой (CH2)x или две группы R50 и R60 вместе представляют собой (CH2)y. Кроме того, циклоалкильная часть замещенной циклоалкильной группы может быть рассмотрена как циклоалкандиильная группа. Таким образом, например, связи, с помощью которых циклоалкандиильная группа соединена с соседними группами, могут находиться в любых положениях, могут исходить из одного и того же атома углерода, как в случае циклоалкандиильной группы, которая присутствует, если R30 и R40 вместе представляют собой (CH2)x или две группы R50 и R60 вместе представляют собой (CH2)y, или из разных атомов углерода.
В замещенных фенильных группах заместители могут находиться в любых положениях. В случае бивалентных заместителей -O-CH2-O- (метилендиокси) и -O-CF2-O-(дифторметилендиокси), которые могут присутствовать в фенильных группах и ароматических гетероциклах, два атома кислорода присоединены к соседним кольцевым атомам углерода фенильной группы или ароматического гетероцикла и заменяют два атома водорода исходной системы. В монозамещенных фенильных группах заместитель может находиться в 2-положении, 3-положении или 4-положении. В дизамещенных фенильных группах заместители могут находиться в 2,3-положениях, 2,4-положениях, 2,5-положениях, 2,6-положениях, 3,4-положениях или 3,5-положениях. В тризамещенных фенильных группах заместители могут находиться в 2,3,4-положениях, 2,3,5-положениях, 2,3,6-положениях, 2,4,5-положениях, 2,4,6-положениях или 3,4,5- положениях. Если фенильная группа содержит четыре заместителя, некоторые из которых могут быть атомами фтора, например, заместители могут находиться в 2,3,4,5-положениях, 2,3,4,6-положениях или 2,3,5,6-положениях. Если полизамещенная фенильная группа содержит различные заместители, каждый заместитель может находиться в любом подходящем положении, и настоящее изобретение включает все изомеры положения. Число заместителей в необязательно замещенной фенильной группе может быть один, два, три, четыре или пять. В одном варианте осуществления изобретения необязательно замещенная фенильная группа, независимо от любой другой необязательно замещенной фенильной группы в соединении формул Ia и Ib, содержит один, два, три или четыре, в другом варианте осуществления один, два или три, в другом варианте осуществления один или два, в другом варианте осуществления один, одинаковые или различные заместители, и в другом варианте осуществления фенильная группа не замещена.
Таким же образом, в замещенных гетероциклических группах, включая ароматические 5-членные и 6-членные моноциклические гетероциклы, которые могут представлять собой R32, R33 и Ar, в насыщенных и ненасыщенных 4-членных - 8-членных моноциклических гетероциклах, которые могут представлять собой Het1, и в насыщенных 4-членных - 7-членных моноциклических гетероциклах, которые могут представлять собой Het2 и Het3, заместители могут располагаться в любых положениях и могут находиться на кольцевых атомах углерода и/или на подходящих кольцевых атомах азота. Настоящее изобретение включает все изомеры положения. Число заместителей, которые могут иметься в замещенных гетероциклах в соединениях формул Ia и Ib, зависит от размеров кольца, количества и вида кольцевых гетероатомов и степени ненасыщенности. В одном варианте осуществления изобретения количество одинаковых или различных заместителей в любых гетероциклических группах соединений формул Ia и Ib, независимо количества заместителей в любом другом случае этих групп и количества заместителей в любой другой гетероциклической группе соединений формул Ia и Ib, составляет один, два, три, четыре или пять, в другом варианте осуществления один, два, три или четыре, в другом варианте осуществления один, два, или три, в другом варианте осуществления один или два, в другом варианте осуществления один. Кольцевые атомы азота, которые необязательно несут заместитель, включают кольцевые атомы азота в насыщенных гетероциклических кольцах, иные, чем те, посредством которых такое кольцо присоединено, и кольцевой атом азота в 5-членных ароматических гетероциклах, таких как пиррол, имидазол или триазол, которые являются исходными гетероциклами, несущими атом водорода. В одном варианте осуществления изобретения заместители на любых таких кольцевых атомах азота в гетероциклических группах выбраны из тех заместителей, указанных в определениях соответствующей группы, которые присоединены через атом углерода, например, из группы, включающей (C1-C6)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил и R33, в другом варианте осуществления из группы, включающей (C1-C6)-алкил и (C3-C7)-циклоалкил в случае ароматического гетероцикла, которые могут представлять собой R32, из группы, включающей (C1-C6)-алкил и (C3-C7)-циклоалкил в случае ароматического гетероцикла, которые могут представлять собой R33, и являются (C1-C6)-алкилом в случае ароматического гетероцикла, которые могут представлять собой A, и (C1-C4)-алкил в случае Het1, Het2 и Het3. Обычно, кроме необязательно несущих заместители, указанные в определении соответствующей группы, подходящие кольцевые атомы азота в гетероциклических группах соединений формул Ia и Ib, в частности ароматических гетероциклических группах, таких как гетероциклические группы, которые могут представлять собой R32, R33 и Ar, например кольцевой атом азота в пиридинильной группе, могут также нести оксидо-заместитель –O– и представлять собой N-оксид.
Кольцевые гетероатомы, указанные в определениях гетероциклических групп в соединениях формул Ia и Ib, включая ароматические 5-членные и 6-членные моноциклические гетероциклы, которые могут представлять собой R32, R33 и Ar, и гетероциклы, которые представляют собой Het1, Het2, Het3 и Het4, обычно могут быть представлены в любой комбинации и находиться в любых подходящих положениях кольца, при условии, что полученная группа и соединение формул Ia и Ib являются достаточно стабильными и подходящими в качестве фармацевтически активного соединения, как упомянуто выше. В одном варианте осуществления изобретения два атома кислорода в любом гетероциклическом кольце в соединениях формул Ia и Ib не могут находиться в соседних положениях кольца. В другом варианте осуществления два кольцевых гетероатома в любом неароматическом гетероциклическом кольце в соединениях формул Ia и Ib не могут находиться в соседних положениях кольца. В другом варианте осуществления два кольцевых гетероатома выбраны из группы, включающей атомы N, которые несут атом водорода или заместитель и присоединены к соседним атомам кольца одинарными связями, атомы O и атомы S в неароматическом гетероцикле не могут находиться в соседних положениях кольца. В ароматическом гетероцикле выбор кольцевых гетероатомов и их положений ограничен предпосылкой того, что кольцо является ароматическим, то есть оно содержит циклическую систему из шести делокализированных электронов пи. Так, например, в ароматическом моноциклическом 6-членном гетероцикле только атомы азота могут содержаться в качестве гетероатомов кольца, и в ароматическом моноциклическом 5-членном гетероцикле может присутствовать только один гетероатом кольца, выбранный из группы, включающей атомы O, атомы S и атомы N, несущие атом водорода или заместитель. Ненасыщенный гетероцикл, который может представлять собой Het1, может быть ароматическим, например, в случае пирролильной, имидазолильной или триазолильной группы, которая присоединена через кольцевой атом азота, и может представлять собой Het1, или быть неароматическим и содержать одну или две двойные связи в кольце, которые могут находиться в любых положениях. В одном варианте осуществления 4-членный гетероцикл, представляющий Het1, не может быть ненасыщенным. Гетероциклическая группа может быть присоединена через любой атом углерода кольца или через любой подходящий атом азота кольца, соответственно, как указано в определении соответствующей группы. Группа Het1 может быть 4-членной, 5-членной, 6-членной, 7-членной или 8-членной. Группы Het2 и Het3 могут быть 4-членными, 5-членными, 6-членными или 7-членными.
Примерами ароматических гетероциклов, один или более из которых представляют собой ароматические 5-членные и 6-членные моноциклические гетероциклы, которые могут представлять собой R32, R33 и Ar, и насколько это возможно, группа Het1 выбрана в одном варианте осуществления изобретения, являются пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, оксазол ([1,3]оксазол), изоксазол ([1,2]оксазол), тиазол ([1,3]тиазол), изотиазол ([1,2]тиазол), [1,2,3]триазол, [1,2,4]триазол, [1,3,4]оксадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин и пиразин, которые все могут быть присоединены через любой атом углерода кольца или через любой подходящий атом азота кольца, и которые все являются необязательно замещенными, как указано касательно соединений формул Ia и Ib в общем или в любом варианте осуществления, указанном выше или далее. Примерами конкретных остатков ароматических гетероциклов, один или более из которых представляют собой ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероциклический остаток, которые могут представлять собой R32, R33 или Ar, и насколько это возможно, группа Het1 выбрана в одном варианте осуществления изобретения, являются пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиофен-2-ил (2-тиенил), тиофен-3-ил (3-тиенил), имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, [1,2,3]триазол-1-ил, [1,2,3]триазол-4-ил, [1,2,3]триазол-5-ил, [1,2,4]триазол-1-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, [1,3,4]оксадиазол-2-ил, пиридин-2-ил (2-пиридил), пиридин-3-ил (3-пиридил), пиридин-4-ил (4-пиридил), пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил и пиразин-2-ил, которые все являются необязательно замещенными, как указано касательно соединений формул Ia и Ib в целом или в любом варианте осуществления, указанном выше или далее.
Примерами насыщенных гетероциклов и неароматических ненасыщенных гетероциклов, в одном или нескольких из которых группы Het1, Het2, Het3 и Het4 независимо друг от друга выбраны в одном варианте осуществления изобретения, насколько это возможно в отношении размера кольца и степени насыщения, являются азетидин, оксетан, тиетан, пирролидин, 2,5-дигидро-1H-пиррол, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиразолидин, имидазолидин, 4,5-дигидро-1H-имидазол, [1,3]диоксолан, оксазолидин, тиазолидин, пиперидин, 1,2,3,6-тетрагидропиридин, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран, пиперазин, [1,3]диоксан, [1,4]диоксан, морфолин, тиоморфолин, азепан, оксепан, тиепан, [1,3]диазепан, [1,4]диазепан, [1,4]оксазепан, [1,4]тиазепан и азокан, которые все необязательно замещены, как указано в отношении соединения формул Ia и Ib в общем или в любом варианте осуществления, указанного выше или далее. Примерами конкретных остатков насыщенных и неароматических ненасыщенных гетероциклов, один или более из которых представляют собой группы Het1, Het2, Het3 и Het4, независимо друг от друга выбранные в одном варианте осуществления изобретения, насколько это возможно в отношении размера кольца, степени насыщения и вида атома, посредством которого остаток присоединен, являются азетидин-1-ил, оксетан-3-ил, тиетан-3-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, 2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиофен-2-ил, тетрагидротиофен-3-ил, пиразолидин-1-ил, пиразолидин-4-ил, имидазолидин-1-ил, имидазолидин-2-ил, имидазолидин-4-ил, 4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил, 1,3-диоксолан-2-ил, 1,3-диоксолан-4-ил, оксазолидин-2-ил, оксазолидин-3-ил, оксазолидин-4-ил, оксазолидин-5-ил, тиазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, тиазолидин-4-ил, тиазолидин-5-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил, тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидротиопиран-2-ил, тетрагидротиопиран-3-ил, тетрагидротиопиран-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, [1,3]диоксан-2-ил, [1,3]диоксан-4-ил, [1,3]диоксан-5-ил, [1,4]диоксан-2-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил, тиоморфолин-4-ил, азепан-1-ил, азепан-2-ил, азепан-3-ил, азепан-4-ил, оксепан-2-ил, оксепан-3-ил, оксепан-4-ил, [1,3]диазепан-1-ил, [1,4]диазепан-1-ил, [1,4]оксазепан-1-ил и [1,4]тиазепан-1-ил, которые все необязательно замещены, как указано в отношении соединений формул Ia и Ib в общем или в любом варианте осуществления, указанных выше или далее.
Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод. В одном варианте осуществления изобретения галоген в любых случаях в соединениях формул Ia и Ib, независимо от любых других случаев, представляет собой фтор, хлор или бром, в другом варианте осуществления фтор или хлор, в другом варианте осуществления фтор.
Заместитель оксо, то есть атом кислорода, который присоединен через двойную связь, когда присоединен к атому углерода, заменяет два атома водорода на атоме углерода исходной системы, к которой он присоединен. Так, если группа CH2 замещена оксо, она становится карбонильной группой (C(O), C=O). Заместитель оксо не может находиться на атоме углерода в ароматическом кольце. Помимо атомов углерода, заместители оксо также могут находиться на атоме серы кольца в группе Het1, в частности, если группа Het1 является насыщенной, и в группе Het3, что дает член кольца S(O) (S=O, то есть сульфоксидную группу), если один заместитель оксо имеется на атоме серы, или член кольца S(O)2 (S(=O)2, то есть сульфоновую группу), если два заместителя оксо находятся на атоме серы. В качестве примеров гетероциклов, которые могут представлять собой Het1 и Het3 и которые несут оксозамещенный атом серы кольца, могут быть указаны 1,1-диоксотетрагидротиофен, 1-оксотиоморфолин и 1,1-диоксотиоморфолин, которые все необязательно замещены дополнительными заместителями, такими как (C1-C4)-алкильные заместители, как указано в отношении соединения формул Ia и Ib в общем или в любом варианте осуществления, указанных выше или далее.
Настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формул Ia и Ib, например, все энантиомеры и диастереомеры, включая цис/транс-изомеры. Таким же образом, изобретение включает смеси двух или более стереоизомерных форм, например, смеси энантиомеров и/или диастереомеров, включая цис/транс-изомеры, во всех соотношениях. Асимметрические центры, содержащиеся в соединениях формул Ia и Ib, например, в незамещенных или замещенных алкильных группах, все могут независимо друг от друга иметь S-конфигурацию или R-конфигурацию. Изобретение относится к энантиомерам, как к левовращающему, так и к правовращающему антиподу, в энантиомерно чистой форме и по существу энантиомерно чистой форме, например, при мольном соотношении двух энантиомеров, равном 99:1 или более, и в виде рацематов и в виде смесей двух энантиомеров во всех соотношениях. Также изобретение относится к диастереомерам в виде чистых и по существу чистых диастереомеров и в виде смесей двух или более диастереомеров во всех соотношениях. Изобретение также включает все цис/транс-изомеры соединений формул Ia и Ib в чистом виде и по существу чистом виде, например, при мольном соотношении цис/транс-изомеров 99:1 или более, и в виде смесей цис-изомера и транс-изомера во всех соотношениях. Цис/транс-изомерия может быть в замещенных кольцах. Получение отдельных стереоизомеров, если желательно, может быть осуществлено путем разделения смеси в соответствии с общеизвестными способами, например, путем хроматографии или кристаллизации, или путем использования стереохимически однородных исходных соединений при синтезе или путем стереоселективных реакций. Необязательно перед разделением стереоизомеров может быть осуществлена дериватизация. Разделение смеси стереоизомеров может быть осуществлено на стадии соединений формул Ia и Ib или на стадии промежуточного соединения в процессе синтеза. Изобретение также включает все таутомерные формы соединений формул Ia и Ib.
Физиологически приемлемые соли, включая фармацевтически используемые соли, соединений формул Ia и Ib обычно содержат нетоксичный солевой компонент. Они могут содержать неорганические или органические солевые компоненты. Такие соли могут быть получены, например, из соединений формул Ia и Ib, которые содержат кислотную группу, например, группу карбоновой кислоты (гидроксикарбонильную группу, HO-C(O)-), и нетоксичные неорганические или органические основания. Подходящими основаниями являются, например, соединения щелочных металлов или соединения щелочноземельных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или гидрокарбонат натрия, или аммиак, соединения органических аминов и гидроксиды четвертичного аммония. Взаимодействие соединений формул Ia и Ib с основаниями с целью получения солей обычно проводят в соответствии с общеизвестными методами в растворителе или разбавителе. Примерами солей, образованных кислотными группами, являются соли натрия, калия, магния или кальция или соли аммония, которые могут также иметь одну или несколько органических групп на атоме азота. Соединения формул Ia и Ib, которые содержат основную, то есть протонируемую, группу, например, аминогруппу или основный гетероцикл, могут быть представлены в виде их солей добавления кислот с физиологически приемлемыми кислотами, например, в виде соли с хлористым водородом, бромистым водородом, фосфорной кислотой, серной кислотой, уксусной кислотой, бензойной кислотой, метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, которая обычно может быть получена из соединений формул Ia и Ib путем взаимодействия с кислотой в растворителе или разбавителе в соответствии с общеизвестными способами. Если соединения формул Ia и Ib одновременно содержат кислотную и основную группы в молекуле, изобретение также включает внутренние соли (бетаины, цвиттерионы) помимо упомянутых солевых форм. Настоящее изобретение также охватывает все соли соединений формул Ia и Ib, которые, ввиду их низкой физиологической толерантности, не являющиеся непосредственно подходящими для применения в качестве фармацевтического средства, но являются приемлемыми в качестве промежуточных соединений для химических реакций или для получения физиологически приемлемых солей, например, посредством обмена анионами или обмена катионами. Настоящее изобретение также охватывает все сольваты соединений формул Ia и Ib и их соли, включая физиологически приемлемые сольваты, такие как гидраты, то есть аддукты с водой и аддукты со спиртами, такими как (C1-C4)-алканолы, а также активные метаболиты соединений формул Ia и Ib и пролекарства соединений формул Ia и Ib, то есть соединения, которые in vitro не обязательно обладают фармакологической активностью, но которые in vivo преобразуются в фармакологически активные соединения формул Ia и Ib, например, соединения, которые преобразуются путем метаболического гидролиза в соединение формул Ia и Ib, такие как соединения, в которых группа карбоновой кислоты присутствует в этерифицированном виде или в виде амида.
В одном варианте осуществления изобретения группа G выбрана из группы, включающей R71-O-C(O)-, R72-N(R73)-C(O)- и тетразол-5-ил, в другом варианте осуществления - из группы, включающей R71-O-C(O)- и R72-N(R73)-C(O)-, в другом варианте осуществления G представляет собой R71-O-C(O)-, и в другом варианте осуществления G представляет собой R72-N(R73)-C(O)-.
В другом варианте осуществления группа Het4, независимо от каждой другой группы Het4, представляет собой насыщенный или ненасыщенный 5-членный - 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, HO-, (C1-C4)-алкил-O-, оксо и NC-.
В другом варианте осуществления группа Het4, независимо от каждой другой группы Het4, представляет собой ненасыщенный 5-членный - 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил, HO-, (C1-C4)-алкил-O- и NC-.
В другом варианте осуществления группа Het4, независимо от каждой другой группы Het4, выбрана из 1,2-оксадиазолила, тетразолила, пиразолила, фуранила, пиридинила, пиримидинила, которая необязательно замещена метилом.
В одном варианте осуществления изобретения группа Ar в любом случае в соединениях формул Ia и Ib, независимо от каждой другой группы Ar, выбрана из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два одинаковых или различных кольцевых гетероатома, в другом варианте осуществления один кольцевой гетероатом, который выбран из группы, включающей азот, кислород и серу, и которая присоединена через кольцевой атом углерода, в другом варианте осуществления Ar выбран из группы, включающей фенил и ароматический 6-членный гетероцикл, который содержит один или два атома азота в качестве кольцевых гетероатомов, в другом варианте осуществления Ar выбран из группы, включающей фенил, тиофенил и пиридинил, в другом варианте осуществления выбран из группы, включающей фенил и тиофенил, в другом варианте осуществления Ar выбран из группы, включающей фенил и пиридинил, в другом варианте осуществления группа Ar представляет собой фенил, и в другом варианте осуществления группа Ar представляет собой пиридинил, где фенил и все гетероциклы являются необязательно замещенными, как указано в отношении соединения формул Ia и Ib, в общем или в любом варианте осуществления, указанных выше или далее. В одном варианте осуществления количество заместителей, которые необязательно имеются в группе Ar, независимо от каждой другой группы Ar, составляют один, два, три или четыре, в другом варианте осуществления - один, два или три, в другом варианте осуществления - один или два, в другом варианте осуществления - один, и в другом варианте осуществления группа Ar является незамещенной. В одном варианте осуществления, в случае, когда заместители из группы, включающей -O-CH2-O- и -O-CF2-O-, присутствуют в группе Ar, не более чем два таких заместителя, в другом варианте осуществления не более чем один такой заместитель, присутствуют, либо без любых других заместителей, либо вместе с любыми другими заместителями. В одном варианте осуществления заместители, которые необязательно имеются в группе Ar, независимо от каждой другой группы Ar, выбраны из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m- и NC-, в другом варианте осуществления выбраны из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m- и NC-, в другом варианте осуществления выбраны из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил-O- и NC-, в другом варианте осуществления выбраны из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил и (C1-C6)-алкил-O-, в другом варианте осуществления выбраны из группы, включающей галоген, (C1-C4)-алкил и (C1-C4)-алкил-O-, в другом варианте осуществления выбраны из группы, включающей галоген и (C1-C4)-алкил.
Объектом изобретения являются все соединения формул Ia и Ib, где любые один или несколько структурных элементов, такие как группы, заместители и числовые значения, имеют значения, определенные в любом из конкретных вариантов осуществления или определений элементов или имеют одно или несколько конкретных значений элементов, которые указаны выше в качестве примеров элементов, где все комбинации одного или нескольких конкретных вариантов осуществления и/или определений и/или конкретных значений элементов являются объектом настоящего изобретения. Кроме того, что касается всех таких соединений формул Ia и Ib, всех их стереоизомерных форм и смесей стереоизомерных форм в любых соотношениях, и их физиологически приемлемых солей, и физиологически приемлемых сольватов любых из них, то все они являются объектом настоящего изобретения.
В качестве примера соединений по изобретению, относительно любых структурных элементов, которые определены в виде конкретных вариантов осуществления изобретения или определений таких элементов, могут быть указаны соединения формул Ia и Ib, в которых
R1 выбран из группы, включающей водород, галоген, CF3 и (C1-C4)-алкил; и все другие группы и количества имеют значения как в общем определении соединений формул Ia и Ib, так и в любых других конкретных вариантах осуществления изобретения или определений структурных элементов, в любых их стереоизомерных формах или смесей стереоизомерных форм в любом соотношении, и их физиологически приемлемых солей, и физиологически приемлемых сольватов любых из них.
В качестве другого такого примера соединений по изобретению, относительно любых структурных элементов, которые определены в виде конкретных вариантов осуществления изобретения или определения таких элементов, могут быть указаны соединения формул Ia и Ib, в которых
R50 представляет собой водород;
R60 представляет собой водород.
В качестве другого такого примера соединений по изобретению, относительно любых структурных элементов, которые определены в виде конкретных вариантов осуществления изобретения или определения таких элементов, могут быть указаны соединения формул Ia и Ib, в которых
R1 выбран из группы, включающей водород, галоген, CF3 и (C1-C4)-алкил;
R2 выбран из группы, включающей водород, галоген, CF3 и (C1-C4)-алкил.
В качестве другого такого примера соединений по изобретению, относительно любых структурных элементов, которые определены в виде конкретных вариантов осуществления изобретения или определения таких элементов, могут быть указаны соединения формул Ia и Ib, в которых
R30 представляет собой R32-CuH2u-, где u обозначает целое число, выбранное из группы, включающей 0 и 1;
R32 выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один, два или три одинаковых или различных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединен через кольцевой атом углерода, где фенил и гетероцикл, все, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, R33, HO-, (C1-C6)-алкил-Ο-, R33-O-, R33-(C1-C4)-алкил-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-алкил-NH-S(O)2-, ди((C1-C4)-алкил)N-S(O)2-, H2N-, (C1-C6)-алкил-NH-, ди((C1-C6)-алкил)N-, Het1, (C1-C4)-алкил-C(O)-NH-, (C1-C4)-алкил-S(O)2-NH- и NC-;
R33 выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один, два или три одинаковых или различных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединен через кольцевой атом углерода, где фенил и гетероцикл, все, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-C6)-алкил, (C3-C7)-циклоалкил, HO-, (C1-C6)-алкил-O-, (C1-C6)-алкил-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-алкил-NH-S(O)2-, ди((C1-C4)-алкил)N-S(O)2- и NC-;
R40 представляет собой водород.
В качестве другого такого примера соединений по изобретению, относительно любых структурных элементов, которые определены в виде конкретных вариантов осуществления изобретения или определения таких элементов, могут быть указаны соединения формул Ia и Ib, в которых
G представляет собой R71-O-C(O)- и R72-N(R73)-C(O)-;
R71 выбран из группы, включающей водород и (C1-C8)-алкил;
R72 выбран из группы, включающей водород, (C1-C6)-алкил;
R73 выбран из группы, включающей водород, (C1-C6)-алкил.
В качестве другого такого примера соединений по изобретению, относительно любых структурных элементов, которые определены в виде конкретных вариантов осуществления изобретения или определения таких элементов, могут быть указаны соединения формул Ia и Ib, в которых
R30 представляет собой R32-CuH2u-, где u обозначает 0;
R40 представляет собой водород.
Объектом изобретения является также соединение формул Ia и Ib, которое выбрано их любых конкретных соединений формул Ia и Ib, которые раскрыты в данном документе, или является любым одним из конкретных соединений формул Ia и Ib, которые раскрыты в данном документе, независимо от того, раскрыты они в виде свободного соединения и/или в виде конкретной соли, или его физиологически приемлемой соли, или физиологически приемлемого сольвата любого из них, где соединение формул Ia и Ib является объектом изобретения в виде любой его стереоизомерной формы или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении.
Например, объектом по изобретению является соединение формул Ia и Ib, которое выбрано из
(R)-4-фенил-3-[(4-фенилтиазол-2-карбонил)амино]бутановой кислоты,
3-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-[(2-фенилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-[(4-фенилтиазол-2-карбонил)амино]-3-м-толилпропионовой кислоты,
(S)-3-фенил-3-[(4-фенилтиазол-2-карбонил)амино]бутановой кислоты,
(S)-3-{[2-(4-метоксифенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(3,5-диметилпиразол-1-ил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовой кислоты,
(S)-3-[(2-пиридин-4-илтиазол-4-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовой кислоты,
(S)-3-[(2-пиразин-2-илтиазол-4-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(3-метил-5-трифторметилпиразол-1-ил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовой кислоты,
(S)-3-о-толил-3-[(2-п-толилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-[(4-фенилтиазол-2-карбонил)амино]-3-п-толилпропионовой кислоты,
(S)-3-(2,3-дихлорфенил)-3-[(2-о-толилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-(2,3-дихлорфенил)-3-[(2-фенилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-(2,3-дихлорфенил)-3-{[2-(2,3-дихлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-(2,3-дихлорфенил)-3-{[2-(2-фторфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-(2,3-дихлорфенил)-3-{[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-(2,3-диметоксифенил)-3-[(2-о-толилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-(2,3-диметоксифенил)-3-[(2-фенилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-(2,3-диметоксифенил)-3-{[2-(2-фторфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-(2,3-диметоксифенил)-3-{[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-(2,4-дихлорфенил)-3-[(2-о-толилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-(2,4-дихлорфенил)-3-[(2-фенилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-(2,4-дихлорфенил)-3-{[2-(2,3-дихлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-(2,4-дихлорфенил)-3-{[2-(2-фторфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-(2,4-дихлорфенил)-3-{[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-(2-хлорфенил)-3-[(2-о-толилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-(2-хлорфенил)-3-[(2-фенилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-(2-хлорфенил)-3-{[2-(2,3-дихлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-(2-хлорфенил)-3-{[2-(2-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-(2-хлорфенил)-3-{[2-(2-фторфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-(2-хлорфенил)-3-{[2-(3-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-(2-хлорфенил)-3-{[2-(4-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-(2-хлорфенил)-3-{[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-(2-фторфенил)-3-[(2-о-толилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-(2-фторфенил)-3-[(2-фенилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-(2-фторфенил)-3-{[2-(2-фторфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-(2-фторфенил)-3-{[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-(2-трифторметилфенил)-3-{[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-(3-хлорфенил)-3-[(2-о-толилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-(3-хлорфенил)-3-[(2-фенилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-(3-хлорфенил)-3-{[2-(2,3-дихлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-(3-хлорфенил)-3-{[2-(2-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-(3-хлорфенил)-3-{[2-(2-фторфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-(3-хлорфенил)-3-{[2-(3-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-(3-хлорфенил)-3-{[2-(4-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-(3-хлорфенил)-3-{[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-(3-фторфенил)-3-[(2-о-толилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-(3-фторфенил)-3-[(2-фенилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-(3-фторфенил)-3-{[2-(2-фторфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-(3-фторфенил)-3-{[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-(4-фторфенил)-3-[(4-фенилтиазол-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-(3-метоксифенил)-3-[(2-фенилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-(2-фторфенил)-3-[(4-фенилтиазол-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-(4-фторфенил)-3-[(2-о-толилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-(3-фторфенил)-3-[(4-фенилтиазол-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-(4-фторфенил)-3-{[2-(2-фторфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-{[2-(3-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}циклогексилуксусной кислоты,
(S)-3-(4-хлорфенил)-2-[(2-фенилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-(4-метоксифенил)-3-[(2-фенилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-(4-метоксифенил)-3-{[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-[(2-о-толилтиазол-4-карбонил)амино]-3-(2-трифторметилфенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-[(2-фенилтиазол-4-карбонил)амино]-3-(2-трифторметилфенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-[(2-фенилтиазол-4-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(2,3-дихлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-(2,3-диметоксифенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-(3-хлорфенил)-3-[(4-фенилтиазол-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(2,3-дихлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-(2-трифторметилфенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(2,3-дихлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-(3-фторфенил)пропионовой кислоты,
3-(2-хлорфенил)-3-[(4-фенилтиазол-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(4-фенилтиазол-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-[(4-метил-2-п-толилтиазол-5-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(2,3-дихлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовой кислоты,
(S)-3-(4-хлорфенил)-2-[(2-о-толилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(2-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-(2,3-дихлорфенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(2-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-(2,3-диметоксифенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(2-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-(2,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(2-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(2-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-(2-трифторметилфенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(2-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-(3-фторфенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(2-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-(3-метоксифенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(2-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-(4-фторфенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-(4-хлорфенил)-2-{[2-(2-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(2-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(2-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-фенилпропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(2-фторфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-(2-трифторметилфенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(2-фторфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-(3-метоксифенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(2-фторфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(2-фторфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(2-фторфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-фенилпропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(3-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-(2,3-дихлорфенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(3-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-(2,3-диметоксифенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(3-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-(2,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(3-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(3-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-(2-трифторметилфенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(3-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-(3-фторфенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-(2,3-дихлорфенил)-3-[(4-фенилтиазол-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-(2,4-дихлорфенил)-3-[(4-фенилтиазол-2-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-[(4-фенилтиазол-2-карбонил)амино]-3-(4-трифторметилфенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(3-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовой кислоты,
(S)-3-[(4-фенилтиазол-2-карбонил)амино]-3-(3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(4-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-(2,3-дихлорфенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(4-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-(2,3-диметоксифенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(4-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-(2,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты,
(3S,4R)-4-фенил-1-[4-(4-трифторметилфенил)тиазол-2-карбонил]пирролидин-3-карбоновой кислоты,
(S)-3-{[2-(4-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-(2-трифторметилфенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(4-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-(3-фторфенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(4-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-(3-метоксифенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-(4-хлорфенил)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(4-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(4-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовой кислоты,
(S)-3-{[2-(4-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-фенилпропионовой кислоты,
(S)-3-о-толил-3-[(2-о-толилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
(S)-3-о-толил-3-{[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
(S)-3-фенил-3-[(2-о-толилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
2-фенил-3-[(2-о-толилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
2-фенил-3-[(2-фенилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
3-{[2-(2,3-дихлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-2-фенилпропионовой кислоты,
3-{[2-(2,3-дихлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-4-фенилбутановой кислоты,
3-{[2-(2-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-2-фенилпропионовой кислоты,
3-{[2-(2-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-циклогексилпропионовой кислоты,
3-{[2-(2-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-4-фенилбутановой кислоты,
3-{[2-(2-фторфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-2-фенилпропионовой кислоты,
3-{[2-(2-фторфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-4-фенилбутановой кислоты,
3-{[2-(3-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-2-фенилпропионовой кислоты,
3-{[2-(3-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-циклогексилпропионовой кислоты,
3-{[2-(3-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-4-фенилбутановой кислоты,
3-{[2-(4-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-циклогексилпропионовой кислоты,
3-{[2-(4-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-4-фенилбутановой кислоты,
3-циклогексил-3-[(2-о-толилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
3-циклогексил-3-[(2-фенилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовой кислоты,
3-циклогексил-3-{[2-(2,3-дихлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
3-циклогексил-3-{[2-(2-фторфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
3-циклогексил-3-{[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
4-фенил-3-[(2-о-толилтиазол-4-карбонил)амино]бутановой кислоты,
4-фенил-3-[(2-фенилтиазол-4-карбонил)амино]бутановой кислоты,
4-фенил-3-{[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-карбонил]амино}бутановой кислоты,
(S)-3-[(4-фенилтиазол-2-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовой кислоты
или оно представляет собой любое одно из указанных соединений, или его физиологически приемлемая соль, или физиологически приемлемый сольват любого из них, где соединение формул Ia и Ib представляет собой объект изобретения в виде любой его стереоизомерной формы или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, если не указана конкретная стереоизомерная форма в отношении любых атомов углерода в соответствующем соединении.
Приготовление
Другим объектом настоящего изобретения являются способы получения соединений формул Ia и Ib, которые приведены ниже и с помощью которых соединения могут быть получены. Например, получение соединений формул Ia и Ib может быть осуществлено путем взаимодействия соединения I с соединением формулы II с образованием амидной связи. Различные способы синтеза образования амидной связи описаны, например, в работе C. A. G. N. Montalbetti et al., Tetrahedron 61 (2005), 10827-10852.
Группы R10, R30, R40, R50 и R60 в соединениях формул II и III имеют значения, определенные для соединений формул Ia и Ib, и могут присутствовать дополнительные функциональные группы в защищенном виде или в виде групп-предшественников, которые позднее преобразуются в конечную группу. Группа J в соединениях формул Ia и Ib может представлять собой HO- (гидрокси), то есть соединение формул Ia и Ib, таким образом, может представлять собой карбоновую кислоту, или другую группу, которая может быть заменена на группу NH в соединении формул Ia и Ib путем реакции замещения, например, на арилоксигруппу, такую как необязательно замещенная фенокси- или алкилоксигруппа, такая как (C1-C4)-алкил-O-группа, например, (C1-C3)-алкил-O-группа, подобная метокси или этокси, или на галоген, например, хлор или бром, и соединение формулы II, таким образом, может представлять собой реакционноактивный сложный эфир, подобный ариловому сложному эфиру или алкиловому сложному эфиру, например, метиловый сложный эфир или этиловый сложный эфир, или галогенангидрид кислоты, например, хлорангидрид или бромангидрид соответствующей карбоновой кислоты. При получении соединений формул Ia и Ib соединения формул II и III также могут быть использованы в виде соли, например, соль добавления кислоты, такой как гидрогалогенид, например, гидрохлорид, соединения формулы III и/или соль щелочного металла, например, соль натрия, соединения формулы II, в котором J представляет собой HO-. Подобным образом, во всех других реакциях при получении соединений формул Ia и Ib, включая получение исходных соединений, в виде солей также могут быть используемые соединения и/или полученные продукты.
В том случае, когда используется соединение формулы II, в котором J представляет собой HO-, группу карбоновой кислоты HO-C(O)- обычно активируют in situ с помощью общеизвестного амидного конденсирующего агента, или она может быть преобразована в реакционноспособное производное карбоновой кислоты, которое может быть получено in situ или выделено. Например, соединение формулы II, в котором J представляет собой HO-, может быть преобразовано в галогенангидрид кислоты, такой как соединение формулы II, в котором J представляет собой хлор или бром, путем обработки тионилхлоридом, пентахлоридом фосфора, трибромидом фосфора или оксалилхлоридом, или обработано алкилхлорформиатом, таким как этилхлорформиат или изобутилхлорформиат, что дает смешанный ангидрид. Согласно предпочтительному способу преобразования в хлоангидрид кислоты, кислоту обрабатывают оксалилхлоридом в присутствии каталитического количества амида, такого как Ν,Ν-диметилформамид, в инертном растворителе, таком как углеводород или хлорированный углеводород, или простой эфир, при температуре от примерно 0°C до примерно 60°C, например, при комнатной температуре.
Обычными амидными конденсирующими агентами, которые могут быть использованы, являются ангидрид пропанфосфорной кислоты, Ν,Ν'-карбонилдиазолы, такие как Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (CDI), карбодиимиды, такие как 1,3-диизопропилкарбодиимид (DIC), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC) или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC), карбодиимиды вместе с добавками, такими как 1-гидроксибензотриазол (HOBT) или 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAT), конденсирующие агенты на основе урония, такие как O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (HATU), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (HBTU) или O-(циано(этоксикарбонил)метиленамино)-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат (TOTU), и конденсирующие агенты на основе фосфония, такие как (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (BOP), (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфоний гексафторфосфат (PyBOP) или бромтрипирролидинофосфоний гексафторфосфат (PyBroP).
Условия реакций получения соединений формул Ia и Ib из соединений формул II и III зависят от особенностей конкретного случая, например, значений группы J или используемого конденсирующего агента, и являются хорошо известными специалистам в свете общих знаний в данной области. Например, в случае, когда соединение формулы II, в котором J представляет собой алкил-O-, такой как метокси или этокси, подвергают взаимодействию с соединением формулы III, обычно реакцию проводят в инертном растворителе, например, в углеводороде или хлорированном углеводороде, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, в простом эфире, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), 2-метилтетрагидрофуран, диоксан, дибутиловый эфир, диизопропиловый эфир или диметоксиэтан (DME), или в смеси растворителей, при повышенной температуре, например, при температуре от примерно 40°C до примерно 140°C, в частности, при температуре от примерно 50°C до примерно 120°C, например, при примерно температуре кипения растворителя. В случае, когда соединение формулы II, в котором J представляет собой галоген, такой как хлор или бром, подвергают взаимодействию с соединением формулы III, обычно реакцию подобным образом проводят в инертном растворителе, например, в углеводороде или хлорированном углеводороде или в простом эфире, как упомянуто выше, в сложном эфире, таком как этилацетат или бутилацетат, в нитриле, таком как ацетонитрил, или в воде, или в смеси растворителей, включая смесь воды и органического растворителя, который смешивается или эмульгируется в воде, при температуре от примерно -10°C до примерно 100°C, в частности, при температуре от примерно 0°C до примерно 80°C, например, при примерно комнатной температуре. Подходящим является, когда взаимодействие соединения формулы II, в котором J является галогеном, с соединением формулы III осуществляется в присутствии основания, такого как третичный амин, такой как триэтиламин, N-этилдиизопропиламин (EDIA), N-метилморфолин, N-этилморфолин или пиридин, или в присутствии неорганического основания, такого как гидроксид щелочного металла, карбонат или гидрокарбонат, таких как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или гидрокарбонат натрия.
В случае, когда соединения формулы II, в котором J является HO-, подвергают взаимодействию с соединением формулы III, и группа карбоновой кислоты активирована посредством амидного конденсирующего агента, такого как, например, карбодиимид или TOTU, реакцию обычно проводят в безводных условиях в инертном апротонном растворитель, например, в простом эфире, таком как ТГФ, диоксан или DME, в амиде, таком как N,N- диметилформамид (ДМФА) или N-метилпирролидон (NMP), при температуре от примерно -10°C до примерно 40°С, в частности, при температуре от примерно 0°C до примерно 30°С, например, при комнатной температуре, в присутствии основания, такого как третичный амин, такой как триэтиламин, EDIA, N-метилморфолин или N-этилморфолин. В случае, когда соединение формулы III используется в виде соли добавления кислоты в реакции с соединением формулы II, как правило, добавляют достаточное количество основания, чтобы выделить свободное соединение формулы III.
Как указано выше, в процессе образования амидной связи между соединениями формул II и III, функциональные группы в соединениях формул II и III могут присутствовать в защищенной виде или в виде части группы-предшественника. В зависимости от особенностей конкретного случая, может быть необходимо или целесообразно для предотвращения нежелательного хода реакции или побочных реакций временно блокировать какие-либо функциональные группы защитными группами и удалить их позже, или позволить функциональным группам присутствовать в виде группы-предшественника, которую впоследствии преобразуют в желаемую конечную группу. Это относится, соответственно, ко всем реакциям в ходе синтеза соединений формул Ia и Ib, включая синтез промежуточных соединений, исходных соединений и структурных элементов. Соответствующие стратегии синтеза широко используются в данной области. Подробности о защитных группах и их введении и удаления описаны, например, в обзоре P.G.M. Wuts и T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sons. Примерами защитных групп, которые могут упомянуты, являются бензильные защитные группы, которые могут быть представлены в виде простых бензиловых эфиров гидроксильных групп и сложных бензиловых эфиров групп карбоновых кислот, эти бензильные группы могут быть удалены путем каталитического гидрирования в присутствии палладиевого катализатора, трет-бутильные защитные группы, которые могут быть представлены в виде сложных трет-бутиловых эфиров групп карбоновых кислот, из которых трет-бутильная группа может быть удалена обработкой трифторуксусной кислотой, ацильные защитные группы, которые могут быть использованы для защиты гидрокси групп и амино групп в виде сложных эфиров и амидов и которые могут быть отщеплены путем кислотного или щелочного гидролиза, и алкилоксикарбонильные защитные группы, которые могут быть представлены в виде трет-бутоксикарбонильных производных аминогрупп, которые могут быть удалены путем обработки трифторуксусной кислотой. Нежелательные реакции для групп карбоновой кислоты, например, группа карбоновой кислоты, имеющаяся в соединении формулы III в случае G является группой карбоновой кислоты в желаемом соединении формул Ia и Ib, также можно избежать, используя их в реакции с соединениями формулы II в виде других сложных эфиров, например, в виде их алкиловых эфиров, таких как метиловый или этиловый эфир, которые могут быть удалены гидролизом, например, с помощью гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия или гидроксид лития. В качестве примеров групп-предшественников может быть указана цианогруппа (NC-, N≡C-), которая может быть преобразована в группу карбоновой кислоты, группу сложного эфира карбоновой кислоты и карбоксамидную группу в условиях гидролиза, или в аминометильную группу путем восстановления, и нитрогруппа, которая может быть преобразована в аминогруппу путем восстановления, например, путем каталитического гидрирования или путем восстановления дитионитом натрия, например. Еще одним примером группы-предшественника является оксо группа, которая может изначально присутствовать в процессе синтеза соединений формул Ia и Ib, содержащих гидроксигруппу, и которая может быть восстановлена, например, сложным гидридом, таким как боргидрид натрия, либо подвергнута взаимодействию с металлоорганическим соединением, например, реактивом Гриньяра. Если в соединениях формул II и III присутствуют защитные группы или группы-предшественники, и прямой продукт реакции еще не является окончательным желаемым соединением, удаление защитной группа или преобразование в нужное соединение может обычно также осуществлено in situ.
Исходные соединения для синтеза соединений формул Ia и Ib обычно могут быть получены в соответствии со способами, описанными в литературе или аналогично таким способам, или являются коммерчески доступными.
Способ синтеза соединений 2-кислородзамещенных производных [1,3]тиазол-4-карбоновой кислоты, который включает замену атома брома в этил 2-бромтиазол-3-карбоксилатах, которые могут быть получены из галоген-пируватов путем конденсации с тиомочевиной и диазотированием полученного производного 2-аминотиазола и обработкой бромидом меди, как уже описано в работе T.R. Kelly et al., J. Org. Chem. 61 (1996), 4623-4633, с кислородным заместителем, описан в WO 94/27983, WO 02/14311 и WO 2009/104155. Точно так же могут быть получены другие соединения формулы II.
β-Аминокислоты и производные формулы III являются коммерчески доступными или могут быть синтезированы хорошо известными стандартными способами, или аналогично таким способам, из легко доступных исходных соединений. Например, для получения β-аминокислот и их алкиловых сложных эфиров формулы III, в которых R50 и R60 представляют собой водород, карбонильные соединения формулы R30-C(O)-R40, в частности, альдегиды формулы R32-C(O)-H, могут быть подвергнуты взаимодействию с моноэтиловым эфиром малоновой кислоты и аммиаком в присутствии основания, такого как гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид калия в растворителе, таком как спирт, такой как этанол, как описано V. M. Rodionov et al., Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. (1952), 696-702 (Chem. Abstr. 47 (1953), abstr. № 61888), или к двойной связи в продукте конденсации карбонильного соединения с малоновой кислотой или диэтилмалонатом добавляли аммиак, и в случае продукта конденсации с диэтилмалонатом продукт реакции обрабатывали кислотой, такой как хлористоводородная кислота, как описано V. Scudi, J. Am. Chem. Soc. 57 (1935), 1279; или M. K. Tse et al., Chem. Eur. J. 12 (2006), 1855-1874, и в полученном продукте сложноэфирную группу гидролизовали до карбоновой кислоты, или группу карбоновой кислоты этерифицировали, соответственно, как желательно и указано выше. Такие энантиомерно чистые соединения формулы III, например, могут быть получены из рацемических соединений путем кристаллизации соли с оптически активной кислотой, такой как винная кислота, путем стереоселективным ферментативным или микробиологическим разрушением, например, как описано в упомянутой статье M.K. Tse et al., или в работе J. Mano et al., Bioscience, Biotechnology и Biochemistry 70 (2006), 1941-1946. По другому методу синтеза таких соединений, в частности, соединений, в которых R40, R50 и R60 представляют собой водород и R30 представляет собой R32, соответствующую 3-замещенную акриловую кислоту, которая может быть получена из соответствующего альдегида, преобразуют в хлорангидрид кислоты, например, с помощью оксалилхлорида, и хлорангидрид кислоты преобразуют с участием спирта в сложный эфир, например, трет-бутиловый сложный эфир с использованием трет-бутанола, и затем вводят аминогруппу путем взаимодействия с литиевой солью оптически активного амина, например, литиевой солью (R)-(+)-N-бензил-N-(1-фенилэтил)амина, и в полученном 3-замещенном трет-бутил 3-(N-бензил-N-(1-фенилэтил)амино)пропионате бензильную группу и фенилэтильную группу отщепляют посредством каталитического гидрирования (смотрите S. G. Davies et al., Tetrahedron: Asymmetry 2 (1991), 183-186); S. G. Davies et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1129-1139).
Объектом изобретения являются, в частности, новые конкретные исходные соединения и промежуточные соединения, описанные в настоящем документе. Независимо от того, описаны ли они в виде свободного соединения и/или в виде конкретной соли, указанные соединения являются объектом изобретения как в виде свободного соединения, так и в виде его соли, и, если описана конкретная соль, дополнительно в виде данной конкретной соли.
Соединения формул Ia и Ib ингибируют протеазу катепсина A, что может быть продемонстрировано в фармакологическом тесте, описанном ниже, и в других тестах, которые известны специалистам в данной области. Соединения формул Ia и Ib и их физиологически приемлемые соли и сольваты, соответственно, являются важными фармацевтически активными соединениями. Соединения формул Ia и Ib и их физиологически приемлемые соли и сольваты могут быть использованы для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность, включая систолическую сердечную недостаточность, диастолическую сердечную недостаточность, диабетическую сердечную недостаточность и сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса, кардиомиопатию, инфаркт миокарда, дисфункцию левого желудочка, в том числе дисфункцию левого желудочка после инфаркта миокарда, сердечную гипертрофию, ремоделирование миокарда, в том числе ремоделирование миокарда после инфаркта или после операции на сердце, порок клапана сердца, сосудистую гипертрофию, ремоделирование сосудов, включая эластичность сосудов, гипертензия, включая легочную гипертензию, портальную гипертензию и систолическую гипертензию, атеросклероз, окклюзионное заболевание периферических артерий (PAOD), рестеноз, тромбоз и расстройства проницаемости сосудов, ишемию и/или реперфузионное повреждение, включая ишемию и/или реперфузионное повреждение сердца, и ишемию и/или реперфузионное повреждение сетчатки, воспаления и воспалительные заболеваний, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит, почечных заболевания, такие как папиллярный некроз почек, и почечную недостаточность, включая почечную недостаточность после ишемии/реперфузии, легочные заболевания, такие как муковисцидоз, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), астму, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), инфекцию дыхательных путей и рак легких, иммунологические заболевания, диабетические осложнения, включая диабетическую нефропатию и диабетическую кардиомиопатию, фиброзные заболевания, такие как фиброз легких, включая идиопатический фиброз легких, фиброз сердца, фиброз сосудов, периваскулярный фиброз, фиброз почек, включая тубулоинтерстициальный фиброз почек, фиброзирующие заболевания кожи, включая келоидную формацию, коллагеноз и склеродермию и фиброз печени, заболевания печени, такие как цирроз печени, боли, такие как нейропатическая боль, диабетическая боль и воспалительная боль, дегенерацию желтого пятна, нейродегенеративные заболевания или психические расстройства, или для кардиопротекции, включая кардиопротекцию после инфаркта миокарда и после операции на сердце, а также, например, для нефропротекции. Соединения формул Ia и Ib и их физиологически приемлемые соли и сольваты могут быть использованы в качестве мочегонного средства (самостоятельное лечение или в сочетании с известными диуретиками). Под лечением заболеваний следует понимать терапию существующих патологических изменений или нарушений в работе организма или существующих симптомов с целью оказания помощи, облегчения или лечения, и профилактику или предотвращение патологических изменений или дисфункций организма или симптомов у людей или животных, которые нуждаются и восприимчивы к такой профилактике или предотвращению, с целью профилактики или подавления их проявлений, или ослабления в случае их проявления. Например, у пациентов, которые в силу своей истории заболевания восприимчивы к инфаркту миокарда, посредством профилактического или превентивного лекарственного лечения возникновения или повторного возникновения инфаркта миокарда могут быть предотвращены или ослаблены его степень и последствия, или у пациентов, которые восприимчивы к приступам бронхиальной астмы, посредством профилактического или превентивного лекарственного лечения таких приступов, могут быть предотвращены или ослаблены их тяжесть. Лечение заболеваний может происходить как в острых случаях, так и в хронических случаях. Эффективность соединений формул Ia и Ib может быть продемонстрирована в фармакологическом тесте, описанном ниже, и в других тестах, которые известны специалисту в данной области. Соединения формул Ia и Ib с G, выбранным из R72-N(R73)-C(O)-, и их физиологически приемлемые соли и сольваты, также могут быть использованы в качестве пролекарств.
Таким образом, соединения формул Ia и Ib и их физиологически приемлемые соли и сольваты могут быть применены для животных, в частности, млекопитающих и, в частности, человека, в качестве фармацевтического препарата или лекарственного средства самостоятельно, в виде смесей друг с другом или в виде фармацевтических композиций. Объектом настоящего изобретения также являются соединения формул Ia и Ib и их физиологически приемлемые соли и сольваты для применения в качестве фармацевтического препарата, а также фармацевтических композиций и лекарственных средств, которые содержат эффективную дозу, по меньшей мере, одного соединения формулы Ia и Ib и/или его физиологически приемлемой соли и/или сольвата в качестве активного ингредиента, и фармацевтически приемлемый носитель, т.е. одно или нескольких фармацевтически безвредных или безопасных носителей и/или наполнителей, и, необязательно, одно или несколько других фармацевтически активных соединений. Кроме того, объектом настоящего изобретения являются соединения формул Ia и Ib и их физиологически приемлемые соли и сольваты для применения при лечении заболеваний, указанных выше или ниже, включая лечение любого из указанных заболеваний, например, лечение сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, сердечной гипертрофии, диабетической нефропатии, диабетической кардиомиопатии, фиброза сердца или ишемии и/или реперфузионного повреждения, или для кардиопротекции, применение соединений формулы Ia и Ib и их физиологически приемлемых солей и сольватов при получении лекарственного средства для лечения заболеваний, указанных выше или ниже, включая лечение любого из указанных заболеваний, например, лечение сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, сердечной гипертрофии, диабетической нефропатии, диабетической кардиомиопатии, фиброза сердца или ишемии и/или реперфузионного повреждения, или для кардиопротекции, в которой лечение заболеваний включает их терапию и профилактику, как указано выше, а также их применение при получении лекарственного средства для ингибирования катепсина A. Объектом настоящего изобретения являются также способы лечения заболеваний, указанных выше или ниже, включая лечение любого из указанных заболеваний, например, лечение сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, гипертрофии сердца, диабетической нефропатии, диабетической кардиомиопатии, фиброза сердца или ишемии и/или реперфузионного повреждения, или для кардиопротекции, которые включают введение эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формул Ia и Ib и/или физиологически приемлемой соли и/или сольвата человеку или животному, нуждающемуся в этом. Соединения формул Ia и Ib и фармацевтические композиции и включающие их лекарственные средства, можно вводить энтерально, например, путем перорального, сублингвального или ректального введения, парентерально, например, путем внутривенного, внутримышечного, подкожного или внутрибрюшинного введения, или инфузии, или другим типом введения, таким как местное, подкожное, чрескожное, внутрисуставное или внутриглазное введение.
Соединения формул Ia и Ib и их физиологически приемлемые соли и сольваты также могут быть использованы в сочетании с другими фармацевтически активными соединениями, где в таком использовании сочетания соединений формул Ia и Ib и/или физиологически приемлемых солей их и/или сольватов и одного или нескольких других фармацевтически активных соединений могут присутствовать в одной и той же фармацевтической композиции или в двух или более фармацевтических композициях для отдельного, одновременного или последовательного введения. Примерами таких других биологически активных веществ являются диуретики, акваретики, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACE), блокаторы рецептора ангиотензина, ингибиторы ренина, бета-блокаторы, дигоксин, антагонисты альдостерона, доноры оксида азота, нитраты, гидралазины, ионотропы, антагонисты рецептора вазопрессина, активаторы растворимой гуанилатциклазы, статины, активаторы альфа-рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом (PPAR-α), активаторы гамма-рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом (PPAR-γ), розиглитазон, пиоглитазон, метформин, сульфонилмочевины, агонисты глюкагон-подобного пептида 1 (GLP-1), ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPPIV), инсулины, противоаритмические средства, антагонисты рецепторов эндотелина, антагонисты кальция, ингибиторы фосфодиэстеразы, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5), ингибиторы фактора II/фактора IIa, ингибиторы фактора IX/фактора IXa, ингибиторы фактора Х/фактора Ха, ингибиторы фактора XIII/фактора XIIIa, гепарины, антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, антагонисты рецепторов P2Y12, клопидогрел, кумарины, ингибиторы циклооксигеназы, ацетилсалициловая кислота, ингибиторы RAF-киназы и ингибиторы митогенактивированной протеинкиназы р38. Объектом настоящего изобретения также является применение указанного сочетания любого одного или нескольких соединений формул Ia и Ib, описанных в настоящем документе, и их физиологически приемлемых солей и сольватов, с любым одним или несколькими, например, одним или двумя, из указанных других фармацевтически активных соединений.
Фармацевтические композиции и лекарственные препараты в соответствии с изобретением обычно содержат от примерно 0,5 до примерно 90 процентов по массе соединений формул Ia и Ib и/или физиологически приемлемых солей и/или сольватов, и некоторое количество активного ингредиента формул Ia и Ib и/или его физиологически приемлемой соли и/или сольвата, что обычно составляет примерно от 0,2 мг до около 1,5 г, предпочтительно от примерно 0,2 мг до около 1 г, более предпочтительно от около 0,5 мг до около 0,5 г, например от приблизительно 1 мг до около 0,3 г на стандартную дозу. В зависимости от вида фармацевтической композиции и других сведений о конкретном случае, количество может отклоняться от указанных. Получение фармацевтических композиций и лекарственных средств может быть выполнено способом, известным как таковым. Для этого соединения формул Ia и Ib и/или их физиологически приемлемые соли и/или сольваты смешивают с одним или несколькими твердыми или жидкими носителями и/или наполнителями, при желании также в сочетании с одним или несколькими другими активными фармацевтическими соединениями, например, указанными выше, и вводят в форме, подходящей для дозирования и введения, которые затем могут быть использованы при лечении человека или в ветеринарии.
В качестве носителей, которые также можно рассматривать в качестве разбавителей или объемообразующих агентов и наполнителей, могут быть использованы подходящие органические и неорганические вещества, которые не взаимодействуют нежелательным образом с соединениями формул Ia и Ib. В качестве примеров типов наполнителей или добавок, которые могут содержаться в фармацевтических композициях и лекарственных средствах, могут быть указаны смазывающие вещества, консерванты, загустители, стабилизаторы, разрыхлители, смачивающие агенты, агенты для достижения эффекта депо, эмульгаторы, соли, например, для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители, ароматизаторы и ароматические вещества. Примерами носителей и наполнителей являются вода, растительные масла, воски, спирты, такие как этанол, изопропанол, 1,2-пропандиол, бензиловые спирты, глицерин, полиолы, полиэтиленгликоли или полипропилен, триацетат глицерина, поливинилпирролидон, желатин, целлюлоза, углеводы, такие как лактоза или крахмал, например, кукурузный крахмал, хлорид натрия, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин, или их смеси, например, физиологический раствор или смеси воды с одним или несколькими органическими растворителями, такими как смеси воды со спиртами. Для перорального и ректального применения могут быть использованы фармацевтические формы, такие как, например, таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, драже, гранулы, твердые и мягкие желатиновые капсулы, суппозитории, растворы, включая масляные, спиртовые или водные растворы, сиропы, соки или капли, а также суспензии или эмульсии. Для парентерального применения, например, путем инъекции или инфузии, могут быть использованы лекарственные формы, такие как растворы, например, водные растворы. Для местного применения могут быть использованы фармацевтические формы, такие как мази, кремы, пасты, лосьоны, гели, спреи, пены, аэрозоли, растворы или порошки. Кроме того, подходящими фармацевтическими формами являются, например, имплантаты и пластыри и формы, приспособленные для ингаляции. Соединения формул Ia и Ib и их физиологически приемлемые соли могут быть также лиофилизированы, и полученные лиофилизаты могут быть использованы, например, для производства композиций для инъекций. В частности, для местного применения также пригодны липосомальные композиции. Фармацевтические композиции и лекарственные препараты также могут содержать один или несколько других активных ингредиентов и/или, например, один или несколько витаминов.
Обычно, дозировка соединений формул Ia и Ib зависит от обстоятельств конкретного случая и корректируется врачом в соответствии с обычными правилами и процедурами. Это зависит, например, от вводимого соединения формул Ia и Ib и его эффективности и продолжительности действия, от природы и тяжести отдельного синдрома, от пола, возраста, веса и индивидуальной восприимчивости человека или животного, подлежащего лечению, от того, является ли лечение кратковременным или длительным, или профилактическим, или от того, вводят ли дополнительные фармацевтически активные соединения в дополнение к соединению формул Ia и Ib. Обычно в случае введения взрослому человеку весом приблизительно 75 кг, вводимая доза составляет от около 0,1 мг до около 100 мг на кг в день, в частности, от примерно 1 мг до примерно 20 мг на кг в день, например, от примерно 1 мг до примерно 10 мг на кг в день (в каждом случае в мг на кг массы тела). Суточную дозу можно вводить в виде разовой дозы или разделенной на несколько отдельных доз, например, двумя, тремя или четырьмя раздельными дозами. Введение также может быть осуществлено непрерывно, например, путем непрерывной инъекции или инфузии. В зависимости от индивидуального характера изменений в конкретном случае, может возникнуть необходимость отклонения дозы вверх или вниз от указанных доз.
Кроме того, в качестве фармацевтического активного вещества при лечении человека и в ветеринарии, соединения формул Ia и Ib могут быть также использованы в виде вспомогательного средства в биохимических исследованиях или в качестве научного инструмента, или для диагностических целей, например, при in vitro диагностике биологических образцов, если предполагается ингибирование катепсина A. Соединения формул Ia и Ib и их соли могут быть также использованы в качестве промежуточных соединений, например, для получения других фармацевтически активных веществ.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Аббревиатуры
|
Когда соединения по примерам, содержащие основную группу, очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) на материале колонки с обращенной фазой (RP) и, как правило, элюентом являлась градиентная смесь воды и ацетонитрила, содержащая трифторуксусную кислоту, их частично получали в виде их солей дополнения кислоты с трифторуксусной кислотой, в зависимости от деталей обработки, таких как условия упаривания или лиофилизации. В названиях соединений по примерам и в структурных формулах такое содержание трифторуксусной кислоты не указывается. Точно также и другие кислотные составляющие соединений по примерам, полученные в виде солей дополнения кислот, обычно не указываются в названии и в формуле.
Полученные соединения охарактеризованы главным образом данными спектроскопии и данными хроматографии, в частности, масс спектром (МС) и временем удерживания ЖХВД (Rt; в мин), которые были получены путем объединения характеристик анализа ЖХВД/МС (ЖХ/МС), и/или спектром ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Если не оговорено иного, спектры 1H-ЯМР получали при 500 МГц в D6-ДМСО в качестве растворителя при 298 K. При описании ЯМР указаны химический сдвиг δ (в м.д.), число атомов водорода (H) и мультиплетность пиков (с: синглет, д: дублет, дд: дублет дублетов, т: триплет, кв: квартет, м: мультиплет), что определялось по графическим изображениям спектров. При описании МС указаны обычно массовое число (m/z) пика молекулярного иона [М], например, [M+], или родственного иона, такого как иона [М+1], например, [(М+1)+], т.е. протонированный молекулярный ион [(М+Н)+], или иона [М-1], например, [(М-1)-], то есть депротонированный молекулярный ион [(М-Н)-], которое было образовано в зависимости от способа используемой ионизации. Обычно способом ионизации является ионизация электрораспылением (ES). Подробные сведения об используемых методах ЖХ/МС следующие.
Метод ЖХ 1
Колонка: YMC-Pack Jsphere H80, 33×2,1 мм, 4 мкм; поток: 1,0 мл/мин; комнатная температура; элюент A: вода+0,05% ТФУ; элюент B: ACN+0,05% ТФУ; градиент: 98% A+2% B в течение 1,0 мин, затем до 5% A+95% B в течение 4,0 мин, затем 5% A+95% B в течение 1,25 мин; МС способ ионизации: ES+.
Метод ЖХ 2
Колонка: Waters XBridge C18, 50×4,6 мм, 2,5 мкм; поток: 1,7 мл/мин; 40°C; элюент A: вода+0,05% ТФУ; элюент B: ACN+0,05% ТФУ; градиент: 95% A+5% B в течение 0,2 мин, затем до 5% A+95% B в течение 2,2 мин, затем 5% A+95% B в течение 1,1 мин, затем до 95% A+5% B в течение 0,1 мин, затем 95% A+5% B в течение 0,9 мин; МС способ ионизации: ES+.
Метод ЖХ3
Колонка: Waters UPLC BEH C18, 50×2,1 мм, 1,7 мкм; поток: 0,9 мл/мин; 55°C; элюент A: вода+0,05% FA; элюент B: ACN+0,035% FA; градиент: от 98% A+2% B до 5% A+95% B в течение 2,0 мин, затем 5% A+95% B в течение 0,6 мин, затем до 95% A+5% B в течение 0,1 мин, затем 95% A+5% B в течение 0,3 мин; МС способ ионизации: ES+.
Экспериментальная часть
В основном соединения формул Ia и Ib были синтезированы в соответствии с общей схемой:
Карбоновая кислота может быть ароматической или гетероароматической карбоновой кислотой, которая является либо коммерчески доступной, либо синтезирована в соответствии со способами, описанными, например, в обзоре Houben-Weyl «Methods of Organic Chemistry».
Типичным способом синтеза 2-арилтиазол-4-карбоновых кислот является, например, способ, описанный в Helvetica Chimica Acta 1944, 1432-1433.
Еще один типичный способ синтеза 2-ариламинотиазол-4-карбоновых кислот может быть найден в Chemical & Pharmaceutical Bulletin 2005, 437.
Образование амидной связи между карбоновой кислотой и β-аминокислотой может быть осуществлено с использованием агентов конденсации, хорошо известных специалистам в данной области и описанных, например, в Tetrahedron (2005), 61 (46), 10827-10852. В качестве альтернативы вместо карбоновой кислоты может быть использован хлорангирид карбоновой кислоты, и вместо свободной β-аминокислоты может быть использован эфир β-аминокислоты, особенно метиловый или этиловый эфир.
Используемые в настоящей работе β-аминокислоты являются либо коммерчески доступными, либо получены способами, описанными, например, в JACS 1935, 1279 или автором Rhodionow в Chem. Abstr. 1953, 1051. Схема, предложенная Rhodionow, приведена ниже:
Энантиомерно чистые β-аминокислоты могут быть либо коммерчески доступными, либо получены из рацемических продуктов способами, описанными в Bioscience, Biotechnology and Biochemistry, 2006, 1941.
Общий способ для осуществления конденсации с использованием коммерчески доступных гетероциклов и β-аминокислот представлен далее:
Общий способ A
0,25 ммоль карбоновой кислоты дозировали в реакционный сосуд, добавляли 1,25 ммоль N-этилморфолина в 1 мл ДМФА, затем 0,245 ммоль TOTU в 0,5 мл ДМФА. Смесь оставляли взаимодействовать в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли 0,275 ммоль аминокислоты, суспендированной в 0,5 мл ДМФА, сосуд закрывали винтовой пробкой и встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли 0,2 мл ТФУ, раствор фильтровали через мембранные фильтры и сразу подвергали препаративной ЖХВД.
Выход продуктов: в интервале между 5% и 80%.
Общий способ A действителен для синтеза следующих соединений:
(S)-3-[(2-фенилтиазол-4-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовая кислота,
3-(4'-фторбифенил-4-ил)-3-[(2-фенилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовая кислота,
(S)-3-[(2-аминотиазол-4-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовая кислота; соединение с трифторуксусной кислотой,
(S)-3-{[2-(4-метоксифениламино)тиазол-4-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота,
(S)-3-{[2-(4-хлорфениламино)тиазол-4-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота,
(S)-3-{[2-(2-метоксифениламино)тиазол-4-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота,
(S)-3-{[2-(3-метоксифениламино)тиазол-4-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота,
(S)-3-о-толил-3-[(2-о-толиламинотиазол-4-карбонил)амино]пропионовая кислота,
(S)-3-о-толил-3-{[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовая кислота,
(S)-3-{[2-(4-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота,
(S)-3-{[2-(4-метоксифенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота,
(S)-3-{[2-(3,5-диметилпиразол-1-ил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота,
(S)-3-[(2-пиридин-4-илтиазол-4-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовая кислота,
(S)-3-[(2-пиразин-2-илтиазол-4-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовая кислота,
(S)-3-о-толил-3-[(2-п-толилтиазол-4-карбонил)амино]пропионовая кислота,
(S)-3-о-толил-3-{[2-(4-трифторметилфениламино)тиазол-4-карбонил]амино}пропионовая кислота,
(S)-3-{[2-(3-хлорфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота,
(S)-3-[(2-фениламинотиазол-4-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовая кислота,
(S)-3-{[2-(2-хлорфениламино)тиазол-4-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота,
(S)-3-{[2-(2,4-дихлорфениламино)тиазол-4-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота.
Общий способ B
Стадия 1
Метиловый эфир 3-[(2-бромтиазол-4-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовой кислоты
100 мг (0,48 ммоль) 2-бром-l,3-тиазол-4-карбоновой кислоты растворяли в 10 мл ДМФА, добавляли N-этилморфолин (122 мг, 2,2 экв.) и TOTU (174 мг, 1,1 экв.), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем добавляли 93 мг (1 экв.) метил 3-амино-3-(2-метилфенил)пропаноата, и смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток подвергали препаративной ЖХВД, что давало метиловый эфир 3-[(2-бромтиазол-4-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовой кислоты с выходом менее 80%.
Стадия 2
3-[(2-Бромтиазол-4-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовая кислота
100 мг (0,26 ммоль) метилового эфира 3-[(2-бромтиазол-4-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовой кислоты растворяли в 10 мл MeOH, добавляли 0,55 мл 1 н. раствора NaOH (2,1 экв. NaOH), и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли 10 мл воды, и pH полученной смеси устанавливали равным 5,5 путем добавления 10% HCl, и MeOH удаляли в вакууме. Оставшуюся водную фазу экстрагировали три раза 10 мл CH2Cl2, органический слой объединяли, сушили над Na2SO4, и растворитель удаляли в вакууме с получением 3-[(2-бромтиазол-4-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовой кислоты с выходом менее 90%.
Стадия 3
3-[(2-Фенилтиазол-4-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовая кислота
100 мг (0,27 ммоль) 3-[(2-бромтиазол-4-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовой кислоты растворяли в 5 мл ДМФА, добавляли 49,6 мг (1,5 экв.) фенилбороновой кислоты, 350 мг Cs2CO3 (1,08 ммоль, 4 экв.) и 27 мг (0,1 экв.) бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорида в качестве катализатора. После добавления 2 мл воды оставшуюся смесь нагревали при 100°C в течение ночи, растворитель удаляли в вакууме, и остаток подвергали препаративной хроматографии на системе ЖХВД с получением продукта 3-[(2-фенилтиазол-4-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовой кислоты с выходом менее 80%.
Последовательность реакций, как описано выше для 2-бромтиазол-4-карбоновой кислоты, может быть также осуществлена исходя из 4-бромтиазол-2-карбоновой кислоты.
Следующие соединения могут быть синтезированы в соответствии с общим способом B,
соединения могут представлять собой смесь энантиомеров, рацемат или быть в чистом стереоизомерном виде:
(S)-3-{[2-(2-фторфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота,
(S)-3-{[2-(3-фторпиридин-4-ил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота,
(S)-3-{[2-(2-фтор-3-метилфенил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота,
(S)-3-{[2-(2-метилфуран-3-ил)тиазол-4-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота,
(S)-3-{[4-(2-фторфенил)тиазол-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота,
3-{[4-(3-фторпиридин-4-ил)тиазол-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота,
(S)-3-{[4-(2-фтор-3-метилфенил)тиазол-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота,
(S)-3-{[4-(2-метилфуран-3-ил)тиазол-2-карбонил]амино}-3-о-толилпропионовая кислота,
(S)-3-[(4-фенилтиазол-2-карбонил)амино]-3-о-толилпропионовая кислота.
Аналогично описанным выше примерам синтеза были получены соединения примеров формул Ia и Ib, представленные в таблице 1.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Фармакологические исследования
а) Ингибирующая активность катепсина A
Рекомбинантный человеческий катепсин A (остатки 29-480, с С-концевой 10-His tag; R&D Systems, # 1049-SE) протеолитически активировали рекомбинантным человеческим катепсином L (R&D Systems, # 952-CY). Вкратце, катепсин A инкубировали при 10 мкг/мл с катепсином L при 1 мкг/мл в буфере активации (25 мМ 2-(морфолин-4-ил)этансульфоновая кислота (MES), рН 6,0, содержащая 5 мМ дитиотреитола (DTT)) в течение 15 мин при 37°С. Затем активность катепсина L останавливали добавлением ингибитора протеазы цистеина E-64 (N-(транс-эпоксисукцинил)-L-лейцин-4-гуанидинобутиламид; Sigma-Aldrich, # E3132; растворенный в буфере активации/ДМСО) до конечной концентрации 10 мкМ.
Активированный катепсин A разбавляли в аналитическом буфере (25 мМ MES, рН 5,5, содержащем 5 мМ DTT) и смешивали с исследуемым соединением (растворенным в аналитическом буфере, содержащем (об./об.) 3% ДМСО) или, в контрольных исследованиях, с носителем в мультиплексном аналитическом планшете. После инкубации в течение 15 мин при комнатной температуре, затем к смеси в качестве субстрата добавляли брадикинин, несущий N-концевую ®Bodipy FL (4,4-дифтор-5,7-диметил-4-бор-3а,4а-диаза-S-индацен-3-пропионил) метку (JPT Peptide Technologies GmbH; растворенный в аналитическом буфере). Конечная концентрация катепсина A составляла 833 нг/мл, а конечная концентрация меченого брадикинина составляла 2 мкМ. После инкубации в течение 15 мин при комнатной температуре реакцию останавливали добавлением стоп-буфера (130 мМ 2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)этансульфоновая кислота, рН 7,4, содержащая (об./об.) 0,013% ®Triton X-100, 0,13% Coating Reagent 3 (Caliper Life Sciences), 6,5% ДМСО и 20 мкМ эбелактона B (Sigma, # E0886)).
Затем нерасщепленный субстрат и продукт разделяли посредством капиллярного электрофореза на микрофлюидном чипе LabChip® 3000 Drug Discovery System (12-Sipper-Chip; Caliper Life Sciences) и оценивали количественно путем определения соответствующих пиковых площадей. Оборот субстрата рассчитывали путем деления площади пика продукта на сумму пиковых площадей субстрата и продукта, и таким образом количественно оценивали ферментативную активность и ингибирующее действие исследуемого соединения. Из процентного значения ингибирования активности катепсина A, наблюдаемой с исследуемым соединением при нескольких концентрациях, вычисляли ингибирующую концентрацию IC50, т.е. концентрацию, необходимую для ингибирования активности фермента на 50%. Значения IC50 соединения различных примеров приведены в таблице 1.
b) Антигипертрофическая и нефропротективная активность in vivo
Фармакологическая активность соединений по изобретению in vivo может быть исследована, например, на модели односторонней нефрэктомии у крыс, восприимчивых к DOCA-соли. Вкратце, в этой модели одностороннюю нефрэктомию левой почки (UNX) выполняли на крысах линии Sprague Dawley с массой тела 150-200 г. После операции, а также в начале каждой из следующих недель, крысам вводили по 30 мг/кг массы тела DOCA (этилацетат дезоксикортикостерона) путем подкожной инъекции. Нефрэктомированных крыс, обработанных ДОКА, обеспечивали питьевой водой, содержащей 1% хлорида натрия (крысы с UNX/DOCA). У крыс с UNX/Doca наблюдали высокое кровяное давление, эндотелиальную дисфункцию, гипертрофию миокарда и фиброз, а также нарушения функции почек. В исследуемой группе (UNX/DOCA тест) и группе, получающей плацебо (UNX/DOCA плацебо), состоящих из рандомизированных UNX/Doca крыс, крыс обрабатывали перорально с помощью зонда двумя введениями в 6 часов утра и 6 часов вечера с ежедневной дозой исследуемого соединения (например, 10 мг/кг массы тела, растворенного в носителе) или только с носителем, соответственно. В контрольной группе (контроль), состоящей из животных, которых не подвергали UNX и вводили DOCA, животные получали нормальную питьевую воду и их обрабатывали только носителем. После пяти недель лечения неинвазивно определяли систолическое артериальное давление (SBP) и частоту сердечных сокращений (HR) методом непрямого измерения с помощью хвостовой манжеты. Для определения альбуминурии и креатинина, в течение 24 ч мочу собирали в метаболические клетки. Функцию эндотелия оценивали в оперативно удаленных кольцах грудной аорты, как описано ранее (W. Linz et al., JRAAS (Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system) 7 (2006), 155-161). Для определения гипертрофии миокарда и фиброза сердца, у оперативно удаленного сердца измеряли его вес, вес левого желудочка и отношение гидроксипролина и пролина.
Производные карбоновых кислот, имеющие оксазоло[4,5-d]пиримидиновое кольцо
Производные карбоновых кислот с оксазоло[4,5-с]пиридиновым циклом
Производные карбоновых кислот с оксазоло[5, 4-d]пиримидиновым циклом
Производные карбоновых кислот с оксазоло[5,4-b] пиридиновым кольцом
Производные циклоалканкарбоновой кислоты в качестве антагонистов рецептора cxcr3
Кристаллические сольваты гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2н-изохинолин-1-oha
Автоинъектор
Автоинъектор
Производные пиразолохинолинона, их получение и их терапевтическое применение
Способ получения новых кристаллических форм-4(циклопропилметокси)-n-(3, 5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида и его кристаллические формы
Амино-замещенные производные 3-гетероароиламинопропионовой кислоты и их применение в качестве фармацевтических средств
Производные карбоновых кислот, имеющие оксазоло[4,5-d]пиримидиновое кольцо
Производные карбоновых кислот с оксазоло[4,5-с]пиридиновым циклом
Производные карбоновых кислот с оксазоло[5, 4-d]пиримидиновым циклом
Производные карбоновых кислот с оксазоло[5,4-b] пиридиновым кольцом
Производные циклоалканкарбоновой кислоты в качестве антагонистов рецептора cxcr3
Кристаллические сольваты гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2н-изохинолин-1-oha
Автоинъектор
Автоинъектор
Производные пиразолохинолинона, их получение и их терапевтическое применение
