Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ЛОКАЛЬНОЙ ИММУНОКОРРЕКЦИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОСЛОЖНЕННЫХ ПЕРЕЛОМОВ НИЖНЕЙ ЧЕЛЮСТИ

Изобретение относится к области медицины, точнее к хирургической стоматологии, челюстно-лицевой хирургии и иммунологии, и предназначено для лечения осложненных переломов нижней челюсти способом локальной иммунотерапии препаратом беталейкин на фоне комплексного медикаментозного лечения. Переломы нижней челюсти являются наиболее распространенными среди травм челюстно-лицевой области, что связано с анатомо-физиологическими особенностями нижней челюсти. Частота возникновения воспалительных осложнений при данной патологии обусловлена тем, что все переломы нижней челюсти являются открытыми, в результате чего многократно повышается риск контаминации линии перелома.

Для профилактики и лечения осложнений воспалительного характера используются различные методы воздействия как на организм пациента в целом, так и локально на область перелома. Наиболее часто используют сочетание системного и локального применения антибиотиков. В частности, при оперативном способе закрепления отломков, помимо местного введения антибиотиков в момент вмешательства, в течение первых 3-4 суток при перевязках антибиотики вводят к месту перелома [М.Б. Швырков, В.В. Афанасьев, В.С. Стародубцев // Неогнестрельные переломы челюстей // Руководство. - М: Медицина, 1999. 287 с.]. Недостатком данной методики являются частые аллергические реакции на антибиотики и резистентности патогенной микрофлоры к ним.

В литературе имеется большое число сообщений о применении различных методов и препаратов, способствующих ускорению репаративной регенерации нижней челюсти. Такими средствами являются: остеогенная цитотоксическая сыворотка [Лелюх И.К., 1974], лечебные грязи [Попов А.К., 1974], галоскорбин [Негаметзянов Г.М., 1974], тирокальцитонин [Мессина В.М. и др., 1974; Смирнова Т.А., 1975; Колесов А.А. и др., Бессонова С.С., 1976], пиримидиновые производные - пентоксил, метилурацил [Бессонова С.С, Рузин Г.П. 1975], гидроокисиапатит - коллапановый гель [А. М. Ешиев, Н. Мырзашева // Молодой ученый. - 2013. - №2. - С. 437-441].

Данные препараты и методики воздействуют по большей части на остеорепаративный потенциал костной ткани в зоне перелома.

Наиболее интересным представляются методики и препараты, влияющие как на остеорепарацию, так и обладающие противовоспалительным эффектом.

В литературе в последнее время появляются данные об иммунотерапии пациентов с травмами с использованием препарата беталейкин, который изготовлен методом генной инженерии. Беталейкин ® - препарат, имеющий в основе рекомбинантный интерлейкин-1β человека. Использование беталейкина и его высокую эффективность за счет влияния на иммунодефицитное состояние, вызванное травмой, хирургическим вмешательством и гнойно-воспалительными процессами в костной ткани, показывают клинические испытания [Мезенцева Е.А. // Состояние иммунной системы и влияние на нее беталейкина у больных с переломами трубчатых костей в начальных периодах травматической болезни: Автореферат диссертации канд. мед. наук. Челябинск, 2001. - 23 с. Омар, Халед Мохамад // Эффективность иммунокоррекции в комплексном оперативном лечении переломов нижней челюсти: Автореферат диссертации канд. мед. наук. Краснодар, 2012. - 19 с.]

Однако методики, предложенные данными авторами, предполагают системное использование беталейкина (подкожное либо внутривенное введение препарата). К недостаткам этого метода можно отнести такой побочный эффект, как значительная гипотермия (38-39°C), возникающая у пациентов во время процедуры и сохраняющаяся в течение нескольких часов после.

Локальное использование беталейкина активно внедряется в практику врачей различной специализации: гинекологов, стоматологов, ЛОР-врачей. Описано местное использование беталейкина после тимпанопластики для ускорения приживления лоскута в виде ушных капель (Патент RU 2355416, МПК A61K 38/20, A61P 27/16, A61F 11/00, 20.06.2007, Медведский М.А. и др.).

В стоматологии препарат используют при лечении заболеваний пародонта - для иммунокоррекции и повышения эффективности лечения [Сафонова Т.А., Бутюгин И.А., Долгушин И.И. Применение иммуномодулятора беталейкина в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта // Вестник новых медицинских технологий - №3 (T. XVI). - 2009. - С. 134-135.]; для локальной иммунокоррекции гнойных ран челюстно-лицевой области (Патент RU 23616226, МКП A61M 35/00, А61Л 38/21, А61Р 37/02, А61Р 17/02, 04.06.2007, Латюшина Л.С.и др.). Однако работ по локальному применению беталейкина при лечении пациентов с осложненными переломами нижней челюсти нет. Способ местного применения препарата в различных отраслях медицины, а именно в стоматологии, взят за прототип.

В основу изобретения положена задача, заключающаяся в оптимизации комплексного лечения больных с осложненными переломами нижней челюсти путем локальной иммунокоррекции в послеоперационном периоде, с целью ускорения противовоспалительных и остеорепаративных процессов в зоне перелома.

Указанная задача решается тем, что в области щели перелома используется локально иммуномодулирующий препарат беталейкин (рекомбинантный ИЛ-1β). Впервые предложена методика местного использования гидрогелевого препарата «Колетекс-бета» (гель с рекомбинантным ИЛ-1β, регистрационное удостоверение №ФСР 2011/12044 от 30.09.2011 г., ООО «Колетекс», Москва) в комплексном лечении больных с осложненными переломами нижней челюсти.

Сопоставимый анализ заявленного и известных технических решений показал, что предлагаемый способ соответствует критерию «новизна».

Заявляемый способ осуществляется следующим образом: Гидрогель «Колетекс-бета» с альгинатом натрия, димексидом и интерлейкином-1β наносили слоем 1-2 мм на слизистую оболочку полости рта пациента в области перелома под защитную дентальную повязку Septopack (фирма «Septodont»). Время экспозиции составляло 2 ч. Процедуру проводили ежедневно после операции металлоостеосинтеза или наложения бимаксилярных шин в течение 10-ти суток. Пациентам было рекомендовано воздержаться от приема пищи и полоскания в течение этого времени.

Заявляемый способ позволяет ускорить за счет стимуляции интерлейкином-1β противовоспалительные и остеорепаративные процессы в линии перелома нижней челюсти.

С целью обоснования предлагаемого метода проведено комплексное лечение 114 больных с осложненными переломами нижней челюсти, которые были разделены на три группы в зависимости от схем лечения по принципу динамической рандомизации: группа сравнения (n=35; мужчин - 32, женщин - 3; средний возраст 30 [26; 36] лет); 1-я основная группа (n=35; мужчин - 33, женщин - 2; средний возраст 26 [22; 32] лет); 2-я основная группа (n=34; мужчин - 34, женщин - 0; средний возраст 24 [21; 30] года). Критерии отбора пациентов: наличие одиночного либо двойного перелома нижней челюсти, с локализацией в пределах зубного ряда (ангулярный отдел, ментальный отдел, тело нижней челюсти), осложненного нагноением костной раны; возраст от 18 до 74 лет, без соматической патологии. Иммобилизация отломков проводилась хирургическими (n=29) (металлостеосинтез с использованием титановых мини-пластин) или ортопедическими (n=75) методами (шинирование с применением стандартных ленточных шин Васильева либо бимаксилярных проволочных шин Тигерштедта). В каждой из 3-х групп больных были выделены подгруппы, в зависимости от способа иммобилизации отломков: группа сравнения - n=25 с ортопедическими методами фиксации и n=10 с хирургическими; соответственно в 1-й основной группе - n=25 и n=10 и во 2-й основной группе - n=25 и n=9. Больные в группах были сопоставимы по полу, возрасту, локализации перелома и способу иммобилизации. Пациенты всех групп получали базовый комплекс лечебных мероприятий. При лечении пациентов группы сравнения применялся традиционный базовый комплекс лечебных мероприятий; больным 1-й основной группы, помимо базовой терапии, местно применяли препарат «Колетекс-бета»; пациентам 2-й основной группы базовое лечение дополнялось парентеральным введением беталейкина (препарат рекомбинантного ИЛ-1β человека производства ФГУП «Гос. НИИ ОЧБ» ФМБА России, СПб., регистрационный номер 97/51/6). В группу контроля (n=14) вошли клинически здоровые, с санированной полостью рта добровольцы, сопоставимые по полу и возрасту с пациентами.

В процессе исследования у всех больных изучали ряд клинических показателей, которые позволяют оценить динамику в послеоперационном периоде - исчезновение отека мягких тканей, гематомы, экссудации в области линии перелома, гиперемии слизистой оболочки полости рта, а также болевого симптома.

Для определения плотности костной ткани были изучены компьютерные томограммы 45 пациентов (по 15 из каждой группы) с осложненными переломами нижней челюсти, которым применяли ортопедические методы иммобилизации. Компьютерную томографию проводили на 12-14 сутки лечения с помощью трехмерного дентального томографа «GALILEOS» фирмы Sirona (Германия). У каждого пациента измерения проводились по 10 точкам вдоль линии перелома во фронтальной и сагиттальной плоскостях, в результате путем компьютерной обработки получали интегральный показатель, который выражали в условных единицах.

Для оценки эффективности локальной иммунокоррекции полости рта производили забор секрета ротовой полости на 2-е сутки и на 10-12 сутки. Оценивали фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов полости рта, их внутриклеточный кислородзависимый метаболизм и лизосомальную активность.

Данные, обработанные методами вариационной статистики, выражали в виде медианы и процентилей (М [Q1; Q2]), n - количество наблюдений в выборке. О достоверности различий судили при помощи непараметрических критериев Вилкоксона, Манна-Уитни. Данные считались статистически значимыми при р≤0,05. Результаты исследования обрабатывались на ПЭВМ с использованием пакета прикладных программ «BioStat».

У больных, которым проводилась локальная иммунокоррекция гелем «Колетекс-бета», в достоверно более ранние сроки, чем у больных в группе сравнения (традиционное лечение), наблюдалось исчезновение отека мягких тканей лица (на 3 [2; 3.25] сутки у больных 1-й основной группы, на 5 [4; 5,5] сутки в группе сравнения), гиперемии и отека слизистой оболочки в области перелома (на 4 [3; 4] и на 5 [5; 6] сутки соответственно.

Анализ функциональной активности нейтрофилов полости рта у пациентов с осложненными переломами нижней челюсти выявил, что исходно у всех пациентов было зарегистрировано повышенное содержание жизнеспособных лейкоцитов и в динамике различных схем лечения, статистически значимо с контролем, этот показатель сохранялся у больных, получавших местную иммунотерапию рекомбинантным ИЛ-1β. Известно, что введение данного иммунопрепарата сопровождается признаками активации иммунной системы на системном и местном уровнях. Иммунный ответ реализуется через повышение системной продукции ИЛ-8 и местной ИЛ-1β и ИЛ-8, активацию клеточных и гуморальных факторов в очаге воспаления и проявляется в виде кратковременного обострения воспалительного процесса, о чем, вероятно, и может свидетельствовать высокий показатель уровня лейкоцитов у пациентов, получавших беталейкин.

Изучение показателей фагоцитарной активности, интенсивности и фагоцитарного числа нейтрофилов слюны не выявило статистически значимых различий с контролем в различные сроки лечения. Однако отмечена тенденция к увеличению данных показателей в группе с парентерально вводимым беталейкином.

Наиболее значимые сдвиги в изучаемых показателях были определены при исследовании кислород-зависимого метаболизма нейтрофильных гранулоцитов полости рта. У всех больных исходно высокие значения активности и интенсивности НСТ-спонтанной реакции в динамике различных схем лечения снижались к контролю. Однако интенсивность НСТ-индуцированного теста нейтрофильных лейкоцитов у больных, местно пролеченных беталейкином, в динамике лечения была стастически выше, чем у пациентов 2-й основной группы, что может свидетельствовать о более высоком биоцидном потенциале изучаемых клеток, а значит возможности к значительной генерации активных форм кислорода и перекисей, что способствует деконтаминации в зоне перелома нижней челюсти. У пациентов всех групп на 2-е сутки лечения был отмечен низкий показатель функционального резерва нейтрофилов, что может свидетельствовать об исходной гипореактивности бактерицидной системы. Отсутствие статистически значимого роста данного показателя на фоне традиционного лечения осложненных переломов нижней челюсти у больных группы сравнения, вероятно, говорит о низкой способности нейтрофильных лейкоцитов отвечать на дополнительную стимуляцию усилением процессов дыхания и образования бактерицидных ферментов и, в свою очередь, создаются предпосылки для сохранения бактериальной флоры в зоне перелома и трансформации нагноения костной раны в травматический остеомиелит. У пациентов же основных групп отмечено повышение функционального резерва в процессе лечения, что демонстрирует адекватность резервных возможностей нейтрофилов локального очага после проведенной иммунотропной терапии беталейкином (таблица 1).

В результате анализа плотности костной ткани было выявлено, что у пациентов, в лечении которых использовались локальная коррекция препаратом «Колетекс-бета» и парентеральное введение беталейкина, были зарегистрированы более высокие изучаемые показатели, чем у больных группы сравнения, что свидетельствует о статистически значимом увеличении плотности костной ткани в зоне перелома (табл. 2)

Примеры конкретного осуществления

Пример №1. Больная С-ва Е. И., 26 лет, находилась на стационарном лечении в отделении челюстно-лицевой хирургии Челябинской областной клинической больницы с 25.05.2012 г. по 09.06.2012 г. с диагнозом: «Перелом тела нижней челюсти слева».

При поступлении в стационар пациентка предъявляла жалобы на припухлость в левой поднижнечелюстной области, затрудненный прием пищи, боли при разговоре. Из анамнеза заболевания выяснилось, что пациентка поступила в стационар на 7 сутки от момента получения травмы (травма получена в быту в результате драки). При локальном обследовании определили асимметрию лица за счет незначительного отека левой поднижнечелюстной области. Открывание рта на 2,5 см. Положительный симптом «нагрузки» в области тела нижней челюсти слева. Слизистая оболочка в области 3.6d гиперемирована, отечна, имеется разрыв слизистой длиной около 1 см. Перкуссия 3.6d болезненна, определяется патологическая подвижность костных фрагментов нижней челюсти и зуба 36 в вестибуло-оральном и мезио-дистальном направлениях. Зубные ряды на верхней и нижней челюстях неполные, санированы. На Rg-грамме нижней челюсти в прямой и боковой проекциях определяется линия просветления в области тела с нарушением кортикальной пластинки, определяется смещение малого отломка вверх на 6 мм. Изучение показателей функциональной активности нейтрофилов выявило снижение функционального резерва нейтрофилов.

Пациентке под интубационным наркозом была проведена операция: Металлоостеосинтез титановой мини-пластиной общепринятым методом. Местное лечение проводилось по предлагаемой методике.

Данные клинико-иммунологического исследования показали значительную эффективность патентуемого способа лечения. У пациентки наблюдалось благоприятное послеоперационное течение, повышение иммунологических показателей в полости рта. Исчезновение локальных признаков воспаления отмечалось на 4-5 сутки проводимой терапии.

Пример №2. Больной У-ов С.А., 36 лет, находился на стационарном лечении в отделении челюстно-лицевой хирургии Челябинской областной клинической больницы с 22. 04.2012 г. по 03.05.2012 г. с диагнозом: Ментальный перелом нижней челюсти справа.

При поступлении в стационар пациент предъявлял жалобы на боли в области нижней челюсти справа, боли при разговоре и при приеме пищи. Из собранного анамнеза заболевания выяснилось, что пациент поступил в стационар через 3 дня после бытовой травмы (со слов пациента был избит неизвестными). При осмотре определяется асимметрия лица за счет посттравматической гематомы. Симптом «нагрузки» на нижнюю челюсть положительный в ментальном отделе справа. Отмечается патологическая подвижность костных отломков между зубами 4.4 и 4.5. Слизистая в области линии перелома отечна, гиперемирована, из десневого кармана имеется скудное серозно-гнойное отделяемое. Зубные ряды на верхней и нижней челюстях санированы. На Rg-грамме нижней челюсти в прямой и боковой проекциях определяется линия просветления в ментальном отделе справа с нарушением кортикальной пластинки.

22.04.2012 года, под местной анестезией Sol. Lidocaini 2% - 10ml, проведено шинирование нижней челюсти бимаксилярными шинами с зацепными петлями общепринятым методом. Местное лечение проводилось по предлагаемой методике. В послеоперационном периоде у пациента отмечался эффект от проводимой терапии: исчезновение гематомы произошло на 5-е сутки, болевого синдрома - на 3-и сутки. Функциональный резерв нейтрофилов ротовой жидкости вырос по сравнению с исходным (с 1,1 у.е. до 1,5 у.е.).

Установлено, что локальная иммунокоррекция беталейкином имела достоверно более высокую клинико-иммунологическую эффективность в сравнении с традиционными способами лечения. В процессе исследования патентуемого способа определено положительное влияние беталейкина на динамику лечения осложненных переломов нижней челюсти и общее состояние пациентов. У больных в более ранние сроки наблюдалось исчезновение послеоперационного и посттравматического отека мягких тканей, происходило более быстрое очищение костной раны, возникновения травматического остеомиелита в данной группе не наблюдалось. При этом в группе сравнения в нескольких случаях произошло развитие травматического остеомиелита.

По результатам исследования местного иммунитета было установлено повышение фагоцитарной и НСТ-редуцирующей активности нейтрофилов, определялся рост функционального резерва этих клеток.

Таким образом, предложенный способ локальной иммунотерапии в комплексном лечении осложненных переломов нижней челюсти ускоряет заживление костной раны, стимулирует остеогенез и уменьшает риски возникновения такого осложнения, как травматический остеомиелит.

Изобретение может применяться в медицине, в частности в хирургической стоматологии при лечении осложненных переломов нижней челюсти.