СРЕДСТВО ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СОСТОЯНИЯ ЗРИТЕЛЬНЫХ ФУНКЦИЙ У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНОЙ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМОЙ С ДОСТИГНУТЫМ ЦЕЛЕВЫМ ВНУТРИГЛАЗНЫМ ДАВЛЕНИЕМ

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для прогноза состояния зрительных функций у больных первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) с достигнутым целевым внутриглазным давлением (ВГД).

Первичная открытоугольная глаукома является одним из самых распространенных заболеваний органа зрения, связанных с возрастом.

Патогенез ПОУГ многофакторный, который связан с расстройствами внутриглазной гидро- и гемодинамики, а также с усилением дислипидемических расстройств. При глаукоме происходит повреждение ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов, из которых формируется зрительный нерв, что приводит к характерным нарушениям зрительных функций.

Важно подчеркнуть, что зачастую ПОУГ-ассоциированная оптическая нейропатия развивается на фоне нормальных значений внутриглазного давления.

Глаукомный процесс прогрессирует у разных пациентов с различной скоростью. Кроме этого динамика течения ПОУГ зависит от индивидуальной устойчивости к проводимому лечению, развития тахифилаксии. Среди различных методов оценки стабилизации глаукоматозного процесса в арсенале офтальмологов до настоящего времени не существует единого достоверного метода. Прогнозирование течения первичной глаукомы представляет одну из серьезнейших задач в плане борьбы с этим тяжелейшим заболеванием и проведения всесторонних реабилитационных мероприятий.

Учитывая многофакторный характер патогенеза ПОУГ поиск дополнительных предикторов прогрессирования является необходимым для возможности контроля за течением заболевания и проведения мероприятий, направленных на его стабилизацию.

Несмотря на то, что установлены факторы риска, влияющие на развитие ПОУГ, остается недостаточно изученным влияние показателей регионарного кровотока, аффективных нарушений, показателей системы ПОЛ-АОЗ на прогноз течения заболевания. Вместе с тем очевидна необходимость поиска дополнительных факторов риска и разработка доступных и эффективных методов прогноза прогрессирования ПОУГ. Этот вопрос остается актуальным, является прогрессивным и перспективным в современной офтальмологии, так как его решение позволит своевременно скорректировать лечение и предотвратить тяжелые исходы глаукомы.

Патентный поиск

Способу прогнозирования состояния зрительных функций у больных ПОУГ уделяется большое внимание. При проведении патентного поиска были изучены следующие патенты:

1. Способ прогнозирования прогрессирования глаукомы. Авторы: Макашова Н.В., Алексеев Б.Н., Бабенкова И.В., Теселкин Ю.О. Патентообладатель: Научно-исследовательский институт глазных болезней РАМН. RU 2 139 538 С1. МПК G01N 33/52 (1995.01) A61F 9/00 (1995.01). Заявка: 98119515/14, 28.10.1998.

2. Способ прогнозирования заболевания первичной открытоугольной глаукомы. Авторы: Рукина Дарья Александровна (RU), Маркелова Елена Владимировна (RU), Догадова Людмила Петровна (RU), Чикаловец Ирина Владимировна (RU). Патентообладатель(и): Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Владивостокский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО ВГМУ Минздравсоцразвития России) (RU). RU 2 483 306 С1. МПК G01N 33/48(2006.01) G01N 33/53 (2006.01). Заявка: 2012109270/15, 12.03.2012.

3. Способ прогнозирования риска развития и прогрессирования глаукомы. Автор: Арутюнян Лусине Левоновна (RU). Патентообладатель(и): Федеральное государственное учреждение "Московский научно-исследовательский институт глазных болезней имени Гельмгольца Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" (RU). RU 235428 С1. МПК А61В 5/00 (2006.01). Заявка: 2008102209/14, 25.01.2008.

4. Способ прогнозирования риска развития первичной открытоугольной глаукомы. Автор(ы): Чурносов Михаил Иванович (RU), Тикунова Евгения Викторовна (RU), Овчарова Вероника Сергеевна (RU), Сорокина Инна Николаевна (RU). Патентообладатель(и): Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") (RU). RU 2 558 861 С1. МПК G01N 33/50 (2006.01). Заявка: 2014132597/15, 07.08.2014.

5. Способ прогнозирования прогрессирования первичной открытоугольной глаукомы. Автор(ы): Слепова Ольга Семеновна (RU), Ловпаче Джамиля Нурийдиновна (RU), Морозова Наталья Степановна (RU), Фролов Михаил Александрович (RU), Фролов Александр Михайлович (RU). Заявитель(и): Федеральное государственное бюджетное учреждение "Московский научно-исследовательский институт глазных болезней имени Гельмгольца" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU). RU 2012 149 809 А. МПК G01N 33/48 (2006.01). Заявка: 2012149809/15,22.11.2012.

6. Способ определения риска возникновения глаукомы. Автор(ы): КИНОСИТА Сигеру (JP), Тасиро Кей (JP), Накано Масаказу (JP), Яги Томохито (JP), Мори Казухико (JP), Икеда Йоко (JP), Танигути Таказуми (JP), Кагеяма Масааки (JP). Заявитель(и): Киносита Сигеру (JP), Тасиро Кей (JP), САНТЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP). RU 2009 142 223 А. МПК C12N 15/09 (2006.01). Заявка: 2009142223/10, 17.04.2008.

7. Способ определения риска прогрессирования глаукомы. Автор(ы): Киносита Сигеру (JP), Тасиро Кей (JP), Накано Масаказу (JP), Яги Томохито (JP), МОРИ Казухико (JP), Икеда Йоко (JP), Танигути Таказуми (JP), Кагеяма Масааки (JP). Заявитель(и): Киносита Сигеру (JP), Тасиро Кей (JP), САНТЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP). RU 2009 142 225 А. МПК C12N 15/09 (2006.01). Заявка: 2009142225/10, 17.04.2008.

8. Способ прогнозирования течения глаукоматозной оптической нейропатии. Автор(ы): Курышева Наталия Ивановна (RU), Деев Анатолий Иванович (RU), Грызунов Юрий Анатольевич (RU), Нагорнова Наталья Дмитриевна (RU), Тимофеев Дмитрий Николаевич (RU). Заявитель(и): Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Ивановская государственная медицинская академия и Курышева Наталия Ивановна (RU) RU 2003 108 514 А. МПК А61В 5/145(2000.01) G01N 33/68(2000.01). Заявка: 2003108514/14, 28.03.2003.

9. Способ прогнозирования течения глаукоматозной оптической нейропатии. Автор(ы): Курышева Наталия Ивановна (RU), Колединцев Михаил Николаевич (RU), Денисов Аркадий Борисович (RU), Ратманова Елена Владимировна (RU), Аникина Алла Юрьевна (RU). Заявитель(и): Курышева Наталия Ивановна (RU). RU 2004 131 064 А. МПК А61В 5/00 (2006.01) G01N 33/48 (2006.01). Заявка: 2004131064/14, 26.10.2004.

10. Способ ранней диагностики первичной глаукомы. Автор: Тлупова Тамара Гумаровна (RU). Патентообладатель(и): Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бербекова (RU). RU 2 372 020 С1. МПК А61В 3/028 (2006.01). Заявка: 2008118719/14, 12.05.2008.

11. Способ прогнозирования прогрессии глаукомы. Автор(ы): Авдеев Роман Васильевич (RU), Лосева Ирина Владимировна (RU), Варакина Ирина Сергеевна (RU). Патентообладатель(и): Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU). RU 2 546 100 С1. МПК А61В 3/16(2006.01), А61В 3/10(2006.01), А61В 5/00 (2006.01). Заявка: 2014109224/14, 12.03.2014.

12. Способ прогнозирования развития глаукомы на основе определения индивидуального внутриглазного давления. Автор(ы): Бикбов Мухаррам Мухтарамович (RU), Файзрахманов Ринат Рустамович (RU), Бикбова Гузель Мухаррамовна (RU). Патентообладатель(и): Государственное бюджетное учреждение "Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней Академии наук Республики Башкортостан" (ГБУ "УфНИИ ГБ АН РБ") (RU). RU 2 456 910 С1. МПК А61В 3/00 (2006.01). Заявка: 2011119723/14, 16.05.2011.

13. Способ прогнозирования прогрессирования открытоугольной глаукомы. Автор(ы): Бикбов Мухаррам Мухтарамович (RU), Габдрахманова Аныя Фавзиевна (RU), Гитинов Ренат Курбанович (RU), Гайнутдинова Раушания Фоатовна (RU). Патентообладатель(и): Государственное учреждение "Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней" Академии наук Республики Башкортостан (ГБУ "УфНИИ ГБ АН РБ") (RU). RU 2 346 655 С1. МПК А61В 8/10 (2006.01). Заявка: 2007144092/14, 16.11.2007.

14. Способ прогнозирования характера течения первичной глаукомы после нормализации внутриглазного давления. Автор(ы): Егоров Виктор Васильевич (RU), Смолякова Галина Петровна (RU), Борисова Татьяна Владиславовна (RU). Патентообладатель(и): Федеральное государственное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" (RU). RU 2 346 644 С1. МПК А61В 3/10(2006.01), А61В 5/053 (2006.01). Заявка: 2007140341/14, 01.11.2007.

Прототипом соответственно решаемой задачи рассматривается изобретение Авдеева Р.В., Лосевой И.В, Варакиной И.С. «Способ прогнозирования прогрессии глаукомы» (МПК А61В 3/16 (2006.01), А61В 3/10 (2006.01), А61В 5/00 (2006.01) №2546100 от 10.04.2015). В данном изобретении прогноз скорости прогрессии глаукомы ставится путем исследования уровня внутриглазного давления, поля зрения по восьми меридианам. На основании полученных данных рассчитывают индивидуальный коэффициент динамики прогрессии глаукомы (Кдпг) по формуле:

Кдпг = -0,711043 + пол * 0,00489775 + возраст * 0,000702502 + ВГД * 0,0175266 + стадия * 0,0462667 + поле зрения * 0,00022992 + терапия * 0,0390532 + число посещений * 0,0252545.

По величине прогностического коэффициента прогнозируют скорость прогрессии ПОУГ. Так при величине Кдпг меньше 0,11, прогнозируют скорость прогрессии глаукомы более 45 процентов.

Предложенный способ отличается более высокой точностью прогноза прогрессирования ПОУГ с достигнутым целевым ВГД в каждую стадию заболевания в отдельности, поскольку позволяет на раннем этапе заболевания, основываясь на определении определенных факторов, выделить среди больных группу риска по ухудшению зрительных функций. Преимуществом данного метода является раннее диспансерное наблюдение этой группы пациентов врачом-офтальмологом и своевременное назначение терапии.

Целью изобретения является повышение точности прогноза состояния зрительных функций у больных I, II и III стадией ПОУГ с достигнутым целевым ВГД, для профилактики прогрессирования заболевания, приводящего к слепоте и инвалидизации.

Поставленная цель достигается путем определения остроты зрения с максимальной коррекцией, максимального ВГД в анамнезе, максимальной систолической скорости кровотока (Vmax) в глазничной артерии (ГА), индекса резистентности в задних коротких цилиарных артериях (ЗКЦА), уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), диеновых коньюгатов (ДК) изопропаноловой фазы, триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови, количества баллов по опроснику здоровья пациента (PHQ-9), величины красного компонента цветности диска зрительного нерва (ДЗН), площади экскавации ДЗН, отношения площади экскавации ДЗН к площади ДЗН, толщины нейроретинального ободка в носовом сегменте для больных I стадией ПОУГ; уровня ВГД, АД (систолического), уровня липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), окислительных модификаций белков (ОМБ), кетодиенов и сопряженных триенов (КД и СТ) гептановой фракции, церулоплазмина (ЦП) в сыворотке крови, количества симптомов по PHQ-9, индекса удовлетворенности жизнью (ИУЖ), величины красного компонента цветности ДЗН, отношения площади экскавации ДЗН к площади ДЗН для больных II стадией; уровня ВГД, АД (систолического), наличия прорыва скотомы «слепого пятна» на периферию, максимального сужение с периферии относительно нормальных границ поля зрения на объект II по Гольдману для больных III стадией.

Определение показателей офтальмологического статуса (остроты зрения с максимальной коррекцией, максимального сужение с периферии относительно нормальных границ поля зрения на объект II по Гольдману, наличие прорыва скотомы «слепого пятна» на периферию, уровень ВГД) выполнено по стандартным методикам визометрии, периметрии и тонометрии.

Для определения показателей внутриглазного артериального кровотока (Vmax в глазничной артерии, индекс резистентности в ЗКЦА) применяли метод триплексного сканирования с цветовым допплеровским картированием. При выполнении исследования соблюдались общепринятые рекомендации. Во время исследования больной находился в положении лежа с закрытыми глазами, исследование проводили транспальпебрально, применялся гель для ультрасонографических исследований.

Для определения величины красного компонента цветности ДЗН, площади экскавации ДЗН, отношения площади экскавации ДЗН к площади ДЗН, толщины НРО в носовом сегменте применяли офтальмоскопию с фотодокументированием глазного дна. Оценка изображения выполнена на персональном компьютере с помощью «Способ динамического контроля за состоянием диска зрительного нерва при заболеваниях зрительного нерва» (патент РФ №2556567 от 16.05.2015) и «Программы оценки цветности и морфометрических показателей диска зрительного нерва» (свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2015615596 от 21 апреля 2015).

Для оценки количества симптомов и баллов по опроснику здоровья пациентов (PHQ-9) использовали англоязычный вариант опросника PHQ-9, предварительно переведенный на русский язык. Англоязычный вариант PHQ-9 применяется при скрининге депрессивной симптоматики, а также оценки степени ее тяжести. Русскоязычная версия опросника PHQ-9 обладает достаточной внутренней согласованностью и валидностью и может быть использована для оценки аффективного статуса больных ПОУГ.

Примечания: 1. Варианты ответов на пункты вопроса 1: 0 баллов - «совсем не беспокоила», 1 балл - «беспокоила несколько дней», 2 балла - «беспокоила более половины времени», 3 балла - «беспокоила практически каждый день».

2. Варианты ответов на вопрос 2: 0 баллов - «не затрудняет вообще», 1 балл - «несколько затрудняет», 2 балла - «значительно затрудняет», 3 балла - «крайне затрудняет».

Для оценки индекса удовлетворенности жизнью - русскоязычный вариант опросника LSI.

Примечания: 1. B случае согласия с утверждением ставится галка в столбике «согласен», в случае несогласия - в столбике «не согласен», в случае сомнений - в столбике «?».

2. Ответ «?» оценивается в 1 балл.

3. Если впереди утверждения стоит значок *, то ответ «согласен» оценивается в 0 баллов, «не согласен» в 2 балла. Остальные утверждения: ответ «согласен» оценивается в 2 балла, «не согласен» - в 0 баллов.

Уровень ДК изопропаноловой фазы, КД и СТ гептановой фракции оценивали спектрофотометрическим методом, уровень ОМБ оценивали по уровню образования динитрофенилгидразонов с помощью метода A.Z. Reznick, L. Parker (1994) в модификации Е.Е. Дубининой, уровень ЦП, ЛПВП, ЛПОНП, ТГ в сыворотке крови определяли энзиматическим колориметрическим методом.

В дальнейшем производится подсчет коэффициента по формулам: для больных I стадией ПОУГ:

Прогностический коэффициент = XI×4,8+X2×83,0+XЗ×20,8+X4×334,5+X5×0,4+X6×13,4+X7×0,01+X8×1,6-Х9×250,8+Х10×30,5+Х11×27,7+Х12×0,2-263,1,

где X1 - максимальная средняя за сердечный цикл скорость кровотока ГА; Х2 - уровень ЛПВП; Х3 - количество баллов по PHQ-9; Х4 - уровень ДК изопропаноловой фазы; Х5 - величина красного компонента цветности ДЗН; Х6 - уровень ТГ; Х7 - площадь экскавации ДЗН; Х8 - максимальное ВГД в анамнезе; Х9 - острота зрения с максимальной коррекцией; X10 - индекс резистентности в ЗКЦА; X11 - отношение площади экскавации ДЗН к площади ДЗН; X12 - толщина НРО в носовом сегменте.

При значении уравнения менее и равно 15,7 наиболее вероятно стабильное состояние зрительных функций, при значении более 15,7 и ожидается их ухудшение. Чувствительность прогноза состояния зрительных функций при I стадии ПОУГ составила 97,1%, специфичность - 92,9%.

Для больных II стадией ПОУГ:

Прогностический коэффициент = Х1×2,0+Х2×7,1-XЗ×8,4+X4×0,02+X5×1,4+X6×0,4-X7×0,07-X8×0,6-X9×0,9-X10×11,0+3,267,

где X1 - уровень ЛПОНП; Х2 - отношение площади экскавации ДЗН к площади ДЗН; Х3 - уровень АД (систолическое); Х4 - величина красного компонента цветности ДЗН; Х5 - уровень ВГД; Х6 - количество симптомов по PHQ-9; Х7 - уровень ЦП; Х8 - уровень ОМБ; Х9 - ИУЖ; X10 - уровень КД и СТ гептановой фракции.

Примечание: 1) показатель Х3 является качественным, при уровне систолического АД до 130 значение принимается за 1, при уровне систолического АД 130 и выше - за 2.

При значении уравнения менее и равно -0,38 наиболее вероятно стабильное состояние зрительных функций, при значении более -0,38 ожидается их ухудшение. Чувствительность прогноза состояния зрительных функций при II стадии ПОУГ составила 90,5%, специфичность - 92,3%.

Для больных III стадией ПОУГ:

Прогностический коэффициент = Х1×7,9+Х2×0,2+ХЗ×1,0+Х4×0,2-7,324,

где Х1 - наличие прорыва скотомы «слепого пятна» на периферию; Х2 - максимальное сужение с периферии относительно нормальных границ поля зрения на объект II по Гольдману; Х3 - уровень АД (систолическое); Х4 - уровень ВГД.

Примечание: показатели X1 и Х4 являются качественными

1) при отсутствии прорыва скотомы «слепого пятна» на периферию значение принимается за 0, при наличии - за 1; 2) при уровне систолического АД до 130 значение принимается за 1, при уровне систолического АД 130 и выше - за 2.

При значении уравнения менее и равно 5,16 наиболее вероятно стабильное состояние зрительных функций, при значении более 5,16 ожидается их ухудшение. Чувствительность прогноза состояния зрительных функций при III стадии ПОУГ: составила 90,5%, специфичность - 97,6%.

Проведенные исследования позволили выявить группу риска по ухудшению зрительных функций у больных ПОУГ с достигнутым целевым ВГД.

Для подтверждения представленных материалов приведем клинические примеры:

Для больных I стадией ПОУГ.

Пример 1: Больной И., 60 лет, наблюдается у офтальмолога с диагнозом: ПОУГ Ia стадия правого глаза. ВГД 22 мм рт.ст. Visus OD=1.0.

Пример 2: Больная К., 65 лет, наблюдается у офтальмолога с диагнозом: ПОУГ Ia стадия обоих глаз (данные приведены для правого глаза). ВГД 21 мм рт.ст. Visus OD=0,6 shp concave-1.25D=0,8.

В таблице 1 приведены данные для расчета прогностического коэффициента (ПК) у больных И. и К.

Значение ПК у больного И. составило -264,60, ожидается ухудшение зрительных функций, у больной К. - 21,61, ожидается стабильное состояние зрительных функций.

В таблице 2 представлены показатели зрительных функций у больных при динамическом наблюдении в течение 12 месяцев.

Для больных II стадией ПОУГ.

Пример 1: Больной Ж., 68 лет, наблюдается у офтальмолога с диагнозом: ПОУГ IIa стадия левого глаза. ВГД 19 мм рт.ст. Visus OS=0,5 shp concave-1.5D=0,9

Пример 2: Больной A., 69 лет, наблюдается у офтальмолога с диагнозом: ПОУГ IIa стадия правого глаза, ПОУГ IIIa стадия левого глаза (данные приведены для правого глаза). ВГД 20 мм рт.ст. Visus OD=0,4 shp concave-2.25D=0,8.

В таблице 3 приведены данные для расчета ПК у больных Ж. и А.

Значение ПК у больного Ж. составило -2,07, ожидается ухудшение зрительных функций, у больного А. - 4,79, ожидается стабильное состояние зрительных функций.

В таблице 4 представлены показатели зрительных функций у больных при динамическом наблюдении в течение 12 месяцев.

Для больных III стадией ПОУГ.

Пример 1: Больная Ш., 62 года, наблюдается у офтальмолога с диагнозом: ПОУГ IIIa стадия левого глаза. ВГД 17 мм рт.ст. Visus OS=0,5 н/к.

Пример 2: Больная В., 59 лет, наблюдается у офтальмолога с диагнозом: ПОУГ IIa стадия правого глаза, ПОУГ IIIa стадия левого глаза (данные приведены для левого глаза). ВГД 17 мм рт.ст. Visus OS=0,1 shp concave-2.0D=0,6.

В таблице 5 приведены данные для расчета ПК у больных Ш. и В.

Значение ПК у больной Ш. составило -3,26, ожидается ухудшение зрительных функций, у больной В. - 5,59, ожидается стабильное состояние зрительных функций.

В таблице 6 представлены показатели зрительных функций у больных при динамическом наблюдении в течение 12 месяцев.

Таким образом, способ прогнозирования состояния зрительных функций у больных первичной открытоугольной глаукомой с достигнутым целевым внутриглазным давлением позволяет выявить группу риска в отношении снижения зрительных функций, обеспечивает более точный прогноз на ранних стадиях болезни и возможность своевременной коррекции медикаментозной терапии или хирургического лечения.