Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ПОВТОРНОГО ОСТРОГО НАРУШЕНИЯ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ИШЕМИЧЕСКИЙ МОЗГОВОЙ ИНСУЛЬТ

Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), или мозговой инсульт, является одной из лидирующих причин заболеваемости и смертности в мире и в Российской Федерации. Причины ОНМК тесно связаны с болезнями системы кровообращения. Инсульт может развиваться как осложнение ишемической болезни сердца и мерцательной аритмии, атеросклероза сосудов, длительно текущей артериальной гипертензии. ОНМК может быть тяжелейшим проявлением ангиопатии при сахарном диабете.

Прогноз при ОНМК часто бывает неблагоприятным, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и факторы риска ССЗ ухудшают исход мозгового инсульта [1]. Выжившие после острой фазы инсульта имеют высокий риск развития повторного инсульта. Результаты многочисленных клинических исследований продемонстрировали, что прогноз пациентов после перенесенного ОНМК возможно улучшить с помощью грамотной медикаментозной терапии [2]. В последние годы появилась тенденция проводить оценку качества оказания медицинской помощи у пациентов при ОНМК. Попытки оценить качество терапии инсульта за рубежом предпринимались неоднократно, однако они касались острой фазы мозгового инсульта.

Так, Канадский регистр пациентов, перенесших ОНМК 2001-2002 гг. [3] анализирует выполненный объем помощи на догоспитальном и стационарном этапах у пациентов с ОНМК: учитывалось назначение определенных групп препаратов во время острого периода инсульта, выполнение дуплексного сканирования каротидных артерий. Известна шкала американского исследования-регистра Get With the Guidelines-Stroke [4]. В данном исследовании проводилась оценка неотложных мероприятий по лечению и диагностике в остром периоде с помощи специально разработанной шкалы. Шкала состояла из ряда показателей, связанных с выполнением отдельных неотложных мероприятий по диагностике и лечению (время доставки в стационар, выполнение экстренной тромболитической терапии, необходимость в оперативном лечении в остром периоде, назначение определенных групп препаратов в остром периоде инсульта). Выполнение мероприятий шкалы свидетельствовало о проведенном лечении в стационаре. В этом исследовании изучалась оценка оказания помощи только в остром периоде инсульта. После выписки из стационара судьба пациента оставалась неизвестной, его лечение и состояние не оценивалось, отдаленный прогноз не учитывался.

Приведенные выше исследования включали оценку лечения инсульта в остром периоде и проведение отдельных групп неотложных мероприятий - системной тромболитической терапии, время доставки в стационар, выполнение отдельных лечебно-диагностических мероприятий в стационаре (выполнение компьютерной томографии, дуплексного сканирования каротидных артерий поступления в стационар и т.д.). Риск повторного инсульта не оценивался, отдаленное наблюдение не проводилось.

Наиболее близким аналогом разработанного способа является способ прогнозирования развития повторного ишемического инсульта (патент РФ №2332170, 15.03.2007 г.), основанный на интегральных показателях, включающих социально - демографические данные пациентов (возраст, пол, семейное положение), избранных данных анамнеза (наличие аритмии сердца, остеохондроза, величина массы тела по индексу Кетле), а также на результатах ультразвуковой допплерографии артерий головы (количество пораженных сосудов) [5]. Изобретение позволяет трактовать риск развития повторного инсульта как высокий или низкий.

Указанный способ имеет ряд недостатков. Не учитываются традиционные факторы риска возникновения повторного инсульта, такие, как артериальная гипертензия, сахарный диабет 2 типа. Совершенно не учтены данные о лекарственном анамнезе, хотя именно применение многокомпонентной фармакотерапии вызывает уменьшение риска повторного ОНМК. В то же время, значительная часть способа выстроена на анализе немодифицируемых факторов риска, таких, как пол, возраст, семейное положение.

Заявленный способ, в отличие от известных, позволяет оценить риск повторного ОНМК по ишемическому типу (иОНМК) на основании терапии после стабилизации состояния пациента. В отличие от вышеупомянутых способов, заявленный способ позволяет учесть медикаментозную терапию таких факторов риска, как наличие артериальной гипертензии, гиперлипидемии, сахарного диабета, фибрилляции или трепетания предсердий.

Технический результат заявленного способа прогнозирования повторного иОНМК:

- выявление сочетания связанных между собой факторов, влияющих на прогноз повторного иОНМК, объективная и точная оценка риска повторного инсульта на основании определенной медикаментозной терапии как основного фактора, влияющего на риск повторного мозгового инсульта, оценка медикаментозной коррекции основных сердечно-сосудистых факторов риска, влияющих на риск повторного инсульта (артериальная гипертензия, гипер- и дислипидемия, сахарный диабет, опасность тромбоэмболических осложнений при наличии фибрилляции или трепетания предсердий, наличие тяжелой анемии. Заявляемый способ также способствует профилактике ОНМК, позволяет выявить необходимость пересмотра проводимой у пациента плановой терапии и снизить риск повторного инсульта. Результат достигается за счет следующего:

- разделение пациентов, перенесших иОНМК, на группы с наличием или отсутствием фибрилляции или трепетания предсердий, наличием или отсутствием артериальной гипертензии, наличием или отсутствием сахарного диабета, а также анемии тяжелой степени (уровень гемоглобина ниже 70 г/л) При тяжелой анемии способ не должен применяться.

- определение ключевых мероприятий, обязательных для всех пациентов выявленных групп;

- регламентирование сроков и кратности проведения оценки длительной терапии у пациентов после перенесенного инсульта.

Предложенный способ был опробован в группе из 960 пациентов, перенесших ОНМК по ишемическому типу. Пациенты наблюдались в течение 2,5 лет, для всех пациентов изучалась проводимая медикаментозная терапия, и в течение срока наблюдения фиксировались исходы заболевания (смерть в результате повторного инсульта, повторный нефатальный инсульт, отсутствие изменений в статусе пациента).

Заявленный способ осуществляется следующим образом:

1. Обследование и первую оценку лечения рекомендуется проводить спустя 30 дней после перенесенного ОНМК, затем повторную оценку лечения необходимо проводить один раз в три месяца.

2. Больному проводят обследование для уточнения диагноза:

a. проводят регистрацию электрокардиограммы (ЭКГ) (при необходимости - суточное мониторирование ЭКГ) для выявления или исключения фибрилляции или трепетания предсердий,

b. мониторирование артериального давления (АД) для оценки его повышения.

c. клиническое и биохимическое исследование крови для оценки состояния пациента и исключения противопоказаний для приема препаратов.

3. Определяется наличие следующих сопутствующих заболеваний и факторов риска ССЗ: наличие/отсутствие АГ, фибрилляции или трепетания предсердий (ФП/ТП) (любой формы), наличие или отсутствие сахарного диабета, анемии тяжелой степени.

4. Определяется, какие препараты были назначены пациенту на постоянный прием (лекарственный анамнез), данные о непереносимости лекарственных препаратов.

5. Обследование и оценку лечения возможно проводить в любой момент после окончания острого периода ОНМК, однако рекомендуется спустя 30 дней после перенесенного ОНМК, повторную оценку лечения рекомендуется проводить раз в три месяца.

На основании результатов статистической обработки данных лекарственного анамнеза, полученных на 960 пациентах было выявлено, что статистически значимый эффект на ближайший и отдаленный прогноз оказывают следующие фармакотерапевтические мероприятия у пациентов, перенесших ишемический ОНМК:

• Проведение длительной антигипертензивной терапии у пациентов с артериальной гипертензией после перенесенного инсульта. Выбор в качестве антигипертензивной терапии диуретика индапамида или комбинации индапамида и периндоприла.

• При наличии гиперлипидемии свыше 4,5 ммоль/л проведение гиполипидемической терапии (ГЛТ); при проведении гиполипидемической терапии улучшение прогноза отмечалось при использовании аторвастатина или симвастатина.

• Проведение терапии дезагрегантами у пациентов без ФП/ТП - назначают аспирин или клопидогрел при непереносимости аспирина;

• Назначение оральных антикоагулянтов (ОАК) на длительный прием у пациентов с ФП/ТП, при назначении варфарина дозу титруют до значения международного нормализованного отношения (MHO) в пределах 2-3;

• При наличии сахарного диабета проведение сахароснижающей терапии под контролем гликемии, наблюдение эндокринолога.

Прогнозирование развития повторного ОНМК осуществляется путем вычисления индекса прогнозирования повторного нарушения мозгового кровообращения (иППНМК) по формуле (1):

иППНМК = назначенные (АГТ + АГТ преп + ГЛТ + ГЛТ преп + ДА + ОАК + СД) / необходимые (АГТ + АГТ преп + ГЛТ + ГЛТ преп + ДА + ОАК + СД) × 100%, где

назначенные - сумма баллов за реально назначенные фармакотерапевтические мероприятия,

необходимые - сумма баллов за мероприятия, которые необходимо было провести у данного пациента, учитывая его анамнез/сопутствующие заболевания,

АГТ - оценка за проведение антигипертензивной терапии у пациентов с повышенным артериальным давлением: 1 балл - при проведении АГТ, 0 баллов - за отсутствие ее проведения,

АГТ преп - оценка за использование в качестве АГТ индапамида или комбинации индапамида и периндоприла: 1 балл - при проведении терапии, 0 баллов - при отсутствии,

ГЛТ - оценка за проведение гиполипидемической терапии (ГЛТ): 1 балл - при проведении терапии, 0 баллов - за отсутствие ее проведения,

ГЛТ преп - оценка за использование в качестве ГЛТ аторвастатина или симвастатина: 1 балл - при проведении терапии, 0 баллов - при ее отсутствии,

ДА - оценка за использование дезагрегантов (ДА), причем у пациентов без фибрилляции/трепетания предсердий: 1 балл - при проведении терапии у пациентов без фибрилляции/трепетания предсердий, 0 баллов - при отсутствии терапии, у пациентов с фибрилляцией/трепетанием предсердий при использовании ДА вычитают 1 балл,

ОАК - оценка за использование ОАК у пациентов с фибрилляцией/трепетанием предсердий: 1 балл - при проведении терапии при наличии фибрилляции/трепетания предсердий, 0 баллов - при отсутствии терапии при наличии фибрилляции/трепетания предсердий, - 1 балл - при проведении терапии и ДА, и ОАК у пациентов с фибрилляцией/трепетанием предсердий,

СД - оценка за использование сахароснижающей терапии или рекомендаций по наблюдению у эндокринолога у пациентов с сахарным диабетом любого типа: 1 балл за использование, 0 баллов за неиспользование.

При неназначении данных групп препаратов, оценка может составлять 0% (в реальной практике нередки случаи, когда пациенты получают витамины и устаревшие классы препаратов в качестве гипотензивной терапии.

Рассчитывают иППНМК, по формуле (1) и считают риск повторного ишемического НМК низким при значениях иППНМК в интервале 80,0% - 100%), средним при значениях иППНМК в интервале 60,0-75,0%) и высоким - при значениях иППНМК в интервале 0-50,0%). Выделены следующие группы пациентов:

• группа, которой назначена адекватная терапия с иППНМК в интервале 80-100%. В эту группу вошли пациенты с низким риском повторного ишемического ОНМК; Для пациентов, которым назначена терапия с высоким иППНМК (80-100%) риск повторного инсульта по результатам статистического анализа был минимальным. У таких пациентов целесообразно продолжить проводимое лечение и динамическое наблюдение.

• группа с недостаточно адекватной терапией с иППНМК в интервале 60,0-75,0%. В эту группу вошли пациенты со средним риском повторного ишемического ОНМК; У таких пациентов необходимо проанализировать назначенное лечение и добавить дополнительные назначения, которые могут касаться антигипертензивной, гиполипидемической, дезагрегантной, либо антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий. При наличии сахарного диабета пациент должен наблюдаться эндокринологом и получать сахароснижающие препараты.

• группа с неадекватной терапией с иППНМК в интервале 0-50,0%. В эту группу вошли пациенты с высоким риском повторного ишемического ОНМК; Неадекватная терапия (иППНМК 0-59%) связана с очень высоким риском повторного инсульта в ближайшие 2,5 года. Такое значение иППНМК обусловлено тем, что пациент не получает большинство препаратов с доказанной эффективностью. Необходимо полностью пересмотреть имеющееся лечение и назначить/добавить препараты в соответствии с описанным выше алгоритмом использования необходимых препаратов.

Примеры

Пример №1.

К кардиологу на прием направлен пациент Н., 76 лет, перенесший месяц назад иОНМК. У пациента в анамнезе сахарный диабет 2 типа, пароксизмальная форма фибрилляции предсердий с частыми пароксизмами. Известно, что пациент женат, имеет высшее образование, остеохондроз у него отсутствует, по данным допплерографии сосудов шеи имеется атеросклеротическое поражение в одном бассейне, индекс массы тела менее 29 кг/м². При обследовании на приеме АД 150/100 мм рт.ст., сахар крови 6,5 ммоль/л, общий холестерин 7,0 ммоль/л, на ЭКГ зарегистрирована фибрилляция предсердий. Пациент получал следующую терапию: эналаприл 5 мг 2 раза в день, ацетилсалициловую кислоту (аспирин) 125 мг на ночь, пероральные сахароснижающие средства, витамины группы В и метаболический препарат (рибоксин). Пациенту было рекомендовано продолжить прием ранее назначенных препаратов. Спустя 2 недели у пациента произошло повторное иОНМК.

При клиническом разборе этого случая вычислили иППНМК для данного пациента по формуле:

иППНМК = назначенные (АГТ + АГТ преп + ГЛТ + ГЛТ преп + ДА + ОАК + СД) / необходимые (АГТ + АГТ преп + ГЛТ + ГЛТ преп + ДА + ОАК + СД) × 100% = назначенные (1 балл + 0 баллов + 0 баллов + 0 баллов - 1 балл + 0 баллов + 1 балл) / необходимые (1 балл + 1 балл + 1 балл + 1 балл + 0 баллов + 1 балл + 1 балл) × 100% = 1 балл / 6 баллов × 100% = 16,6%.

Рассчитанный иППНМК 16,6% свидетельствует о том, что получаемое лечение обладает низким соответствием клиническим рекомендациям, у пациента проводилась недостаточная коррекция по снижению риска возникновения повторного иОНМК. На основании полученного иППНМК пациент относился к группе высокого риска повторного иОНМК, для него необходимо было своевременно пересмотреть проводимую медикаментозную терапию с целью снижения риска повторного инсульта. Пациент получал антигипертензивную терапию в виде эналаприла, дезагрегант в виде аспирина (хотя назначать дезагрегант в данном случае не следовало) и сахароснижающую терапию. Данному пациенту к терапии необходимо было добавить гиполипидемические препараты и оральные антикоагулянты, что не было сделано. В соответствии с данными доказательной медицины применение витаминов и метаболических препаратов не оказывает влияние на исходы инсульта.

Риск также был оценен на основании прототипа (пат №2332170):

F1м = -28,23 + 4,076*5 (высшее образование) + 2,204*5 (возраст - 76 лет) + 3,536*1 (женат) + 19,213*2 (есть аритмия) + 10,126*2 (атеросклеротическое поражение в одном бассейне) + 5,492*1 (индекс массы тела менее 29); F2м = -55,60+12,958*5-2,276*5+9,880*1+29,972*2+19,742*2+0,906*1. Для данного пациента F1м = 70,876; F2м = 108,024; Р2м,ж > Р1м,ж - высокий риск развития повторного ишемического инсульта. В данном случае прогнозы совпали.

Пример №2.

К кардиологу на прием направлена пациентка А., 65 лет, перенесшая иОНМК около месяца назад. У пациентки имеется артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, постоянная форма фибрилляции предсердий. Известно, что пациентка давно овдовела и живет одна, образование - среднее. По данным ранее проведенных обследований имеется остеохондроз, по данным допплерографии сосудов шеи - атеросклеротическое поражение в одном бассейне, индекс массы тела более 29 кг/м². На визите АД 160/90 мм рт.ст., при проведении дополнительного обследования - сахар крови 5,5 ммоль/л, общий холестерин 6,3 ммоль/л, на ЭКГ зарегистрирована фибрилляция предсердий. Пациентка получала антигипертензивную терапию в виде эналаприла 10 мг 1 раз в день и гидрохлоротиазида 12,5 мг в день, дезагреганты - ацетилсалициловую кислоту 125 мг на ночь, гиполипидемическую терапию в виде розувастанина 10 мг 1 раз в день.

При оценке иППНМК по формуле:

иГГПНМК = назначенные (АГТ + АГТ преп + ГЛТ + ГЛТ преп + ДА + ОАК + СД) / необходимые (АГТ + АГТ преп + ГЛТ + ГЛТ преп + ДА + ОАК + СД) × 100% = назначенные (1 балл + 0 баллов + 1 балл + 0 баллов - 1 балл + 0 баллов + 0 баллов) / необходимые (1 балл + 1 балл + 1 балл + 1 балл + 0 баллов + 1 балл + 0 баллов) × 100% = 1 балл / 5 баллов × 100% = 20,0%.

На основании полученного иППНМК 20,0% пациентка отнесена к группе высокого риска повторного иОНМК, назначенная терапия имела низкое соответствие клиническим рекомендациям и качеству вторичной профилактики иОНМК. Данной пациентке необходимо было провести коррекцию антигипертензивной терапии, гиполипидемической терапии, назначить ОАК (поскольку назначать дезагреганты в данном случае не следовало). Пациентке на этом визите врачом была назначена следующая терапия: периндоприл 10 мг в день, индапамид 2,5 мг в день, аторвастатин 20 мг в день, дабигатран (ОАК) 110 мг 2 раза в день. Очередной визит назначен через 3 месяца. На очередном визите, который состоялся через 3 месяца, АД 140/86 мм рт.ст., при проведении дополнительного обследования - сахар крови 5,4 ммоль/л, общий холестерин 5,0 ммоль/л, на ЭКГ также зарегистрирована фибрилляция предсердий. Пациентка получала назначенную на предыдущем визите терапию в виде периндоприла 10 мг 1 раз в день, индапамида 2,5 мг в день, дабигатрана 110 мг 2 раза в день, гиполипидемическую терапию в виде аторвастатина 210 мг 1 раз в день.

При оценке назначенной терапии по формуле иППНМК:

иППНМК = назначенные (АГТ + АГТ преп + ГЛТ + ГЛТ преп + ДА + ОАК + СД) / необходимые (АГТ + АГТ преп + ГЛТ + ГЛТ преп + ДА + ОАК + СД) × 100% = назначенные (1 балл + 1 балл + 1 балл + 1 балл + 0 баллов + 1 балл + 0 баллов) / необходимые (1 балл + 1 балл + 1 балл + 1 балл + 0 баллов + 1 балл + 0 баллов) × 100% = 5 баллов / 5 баллов × 100% = 100,0%.

Рассчитанный после коррекции терапии иППНМК свидетельствует о том, что назначенное лечение соответствовало современным представлениям о профилактике повторного иОНМК. В течение следующего года состояние пациентки было стабильным, она регулярно проходила профилактические осмотры каждые 3 месяца, в целом лечение не изменялось, на визитах проводилась только необходимая коррекция доз препаратов, осложнений основного заболевания не было.

Прогноз был также оценен на основании прототипа (пат №2332170):

F1ж = -7,54 + 13,627*2 (среднее образование) -2,710*3 (возраст - 65 лет) -2,790*3 (вдова) -1,574*2 (есть шейный остеохондроз) -2,535*2 (атеросклеротическое поражение в одном бассейне) + 1,674*2 (индекс массы тела более 29); F2ж = -3,45-9,085*2+1,807*3+4,186*3+1,049*2+3,803*2+1,116*2. Для данной пациентки F1ж = 3,414, F2ж = 8,295, F2м,ж > F1м,ж - высокий риск развития повторного ишемического инсульта. На исходном этапе наблюдения за пациенткой прогнозы совпали.

Однако после коррекции терапии и приведения ее в соответствие с современными рекомендациями по вторичной профилактике иОНМК показатели иППНМК изменились, в то время как риск, оцененный на основании прототипа (пат. №2332170), изменить уже не представляется возможным.

Пример №3.

К терапевту на прием пришел пациент К., 70 лет, перенесший иОНМК полтора месяца назад. У пациента в анамнезе артериальная гипертензия, перенесенный инфаркт миокарда 5 лет назад. Известно, что пациент женат, имеет высшее образование, остеохондроз у него отсутствует, по данным допплерографии сосудов шеи имеется гемодинамически незначимое атеросклеротическое поражение в двух бассейнах, индекс массы тела менее 29 кг/м². На приеме АД 140/95 мм рт.ст., по данным дополнительного обследования сахар крови 5,9 ммоль/л, общий холестерин 5,2 ммоль/л, по ЭКГ - синусовый ритм. Пациент получает следующую терапию: периндоприл 5 мг в сутки и индапамид 1,25 мг в сутки, аспирин 125 мг на ночь, гиполипидемическую терапию (розувастатин 5 мг в сутки).

В качестве терапии для вторичной профилактики иОНМК он должен получать антигипертензивную, гиполипидемическую терапию (рекомендуется назначить аторвастатин или симвастатин), дезагреганты.

Для данного пациента был рассчитан иППНМК:

иГПТНМК = назначенные (АГТ + АГТ преп + ГЛТ + ГЛТ преп + ДА + ОАК + СД) / необходимые (АГТ + АГТ преп + ГЛТ + ГЛТ преп + ДА + ОАК + СД) × 100% = (1 балл + 1 балл + 1 балл + 0+1 балл + 0 баллов + 0 баллов) / (1 балл + 1 балл + 1 балл + 1 балл + 1 балл + 0 баллов + 0 баллов) × 100% = 4 балла / 5 баллов × 100% = 80,0%.

Таким образом, у данного пациента иППНМК 80,0%, что соответствует категории низкого риска повторного иОНМК. Пациенту рекомендовано продолжить прием препаратов, а также динамическое наблюдение и обследование. В течение следующего года пациент находился в стабильном состоянии, регулярно проходил профилактические осмотры каждые 3 месяца, самочувствие стабильное, серьезных жалоб не отмечал.

Риск также был оценен на основании прототипа (пат. №2332170):

F1м = -28,23 + 4,076*5 (высшее образование) + 2,204*5 (возраст - 70 лет) + 3,536*1 (женат) + 19,213*1 + 10,126*3 (два бассейна) + 5,492*1 (индекс массы тела менее 29); F2м = -55,60+12,958*5-2,276*5+9,880*1+29,972*1+19,742*3 (два бассейна) + 0,906*1. Для данного пациента F1м = 55,177, F2м = 78,034, F2м,ж > F1м,ж - высокий риск развития повторного иОНМК. В то же время иППНМК показал низкий риск повторного инсульта, что было подтверждено на последующих приемах через 3, 6, 9 и 12 месяцев, т.о. предложенный индекс оказался более точным.

Таким образом, заявленный способ позволяет объективно и точно оценить риск повторного инсульта у больных, перенесших ишемический мозговой инсульт, количественно оценить используемую медикаментозную терапию. Заявляемый способ также способствует профилактике ОНМК, позволяет выявить необходимость пересмотра проводимой у пациента плановой терапии и снизить риск повторного инсульта.

Список литературы

1. O′Donnell MJ, Xavier D, Liu L, Zhang H, Chin SL, Rao-Melacini P, et al. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study. Lancet. 2010; 376(9735):112-23.2.

2. Norrving B, Wester P, Sunnerhagen KS, et al. Beyond conventional stroke guidelines: setting priorities. Stroke; a journal of cerebral circulation. Jul 2007; 38(7):2185-2190.

3. Kapral MK, Laupacis A, Phillips SJ, et al. Stroke care delivery in institutions participating in the Registry of the Canadian Stroke Network. Stroke; a journal of cerebral circulation. Jul 2004; 35(7):1756-1762.

4. Fonarow GC, Reeves MJ, Smith EE, Saver JL, Zhao X, Olson DW, et al. Characteristics, performance measures, and in-hospital outcomes of the first one million stroke and transient ischemic attack admissions in get with the guidelines-stroke. Circulation Cardiovascular quality and outcomes. 2010; 3(3):291-302.

5. Пат. 2332170, Российская Федерация, МПК А61 В8/06 (2006.01). Способ прогнозирования развития повторного ишемического инсульта / Шпрах В.В., Тушемилов В.В., Михалевич И.М., заявитель и патентообладатель ГБОУ ДПО Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. - №2007109592/14, заявл. 15.03.2007, опубл. 27.08.2008. - 3 с.