СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФТОРЗАМЕЩЕННЫХ АРОМАТИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения фторзамещенных ароматических соединений формулы ArF, где Ar является ароматическим углеводородом или его производным, содержащим в ароматическом кольце электронодонорные либо электроноакцепторные группы, например, алкильную, алкоксильную, карбонильную, карбоксильную, нитрогруппу.

Фторпроизводные ароматических соединений привлекают внимание химиков, во-первых, как промежуточные продукты органического синтеза, поскольку атом фтора в ароматическом кольце легко подвергается нуклеофильному замещению на остатки самых различных нуклеофилов (подвижность галогенов в ароматическом кольце убывает в ряду F>>Cl>Br>J), во-вторых, из-за того, что замещение водорода фтором может значительно повысить физиологический эффект биологически активной молекулы. Наиболее распространенным методом введения атома фтора в ароматическое кольцо является реакция Бальца-Шимана, иногда называемая реакцией Шимана, в основе которой лежит термическое разложение тетрафторборатов арендиазония [1-5]. Последние обычно получают путем диазотирования первичных ароматических аминов нитритом натрия в серной или соляной кислоте с последующей обработкой тетрафторборатом натрия или калия. Можно использовать также борфтористоводородную кислоту. Тетрафторбораты арендиазония относительно стабильны, нечувствительны к удару и трению и мало растворимы в водных средах. Поэтому они легко могут быть выделены из реакционной смеси и высушены. Сухие тетрафторбораты далее термически разлагают либо в твердом виде, либо в подходящем растворителе (ксилоле, хлорбензоле, бромбензоле и др.):

Обстоятельный и достаточно полный обзор реакции Бальца-Шимана дан Н. Сушицким в книге «Успехи химии фтора» [1]. Автор отмечает, что выход тетрафторборатов арендиазония обычно высокий (70-90%), но иногда он оказывается увеличенным за счет соосаждения хлорида или тетрафторбората натрия. Реализуемая в продаже борфтористоводородная кислота и ее соли часто содержат силикаты, которые загрязняют тетрафторборат арендиазония. Соль диазония можно очистить перекристаллизацией из горячей воды или горячей уксусной кислоты или растворением в холодном ацетоне или спирте с последующим осаждением эфиром. Чистые тетрафторбораты арендиазония с выходом 80-100% можно получить путем обработки первичного ароматического амина в безводном растворителе (CCl₄, CS₂, жидком сернистом ангидриде) тетрафторборатом нитрозония NO⁺BF₄ ^-. Данный способ особенно пригоден для хорошо растворимых в воде тетрафторборатов диазония.

В упомянутом выше обзоре уделено большое внимание разложению тетрафторборатов арендиазония. Указывается, что при сухом разложении для предотвращения бурного протекания процесса и смолообразования следует соль диазония смешивать с инертным материалом, например, с промытым кислотой белым песком. Целесообразно также проводить процесс разложения в инертной атмосфере, используя продувку азотом или другим инертным газом. Тетрафторбораты арендиазония можно разлагать не только сухим методом, но и в виде суспензии в инертном растворителе. Отмечено применение для этой цели углеводородов (толуол, ксилол, декалин, петролейный эфир, дифенил), галогенозамещенных бензолов (хлор- и бромбензолов, о-дихлорбензола), хинолина и нитробензола. В некоторых случаях средой, в которой ведут разложение, могут служить полярные растворители (ацетон, диоксан, вода). В частности, предложен способ разложения тетрафторборатов арендиазония в растворе ацетона путем прибавления порошкообразной меди или полухлористой меди. На использование безводного фтористого водорода в качестве растворителя выдан патент [6], согласно которому разложение тетрафторбората нитробензолдиазония, отличавшееся заведомо низкой конверсией, удается провести с высоким выходом. Реакцию проводят в автоклаве при температуре около 100°C в присутствии большого избытка фтористого водорода. Выход п-фторнитробензола 81%, тогда как при сухом разложении он достигает лишь 40-58%.

Формально по реакции Бальца-Шимана возможно замещение любой диазотируемой аминогруппы. Однако данный метод имеет ряд недостатков, ограничивающих его широкое применение. К ним относятся:

1. Трудность или невозможность одновременной замены двух аминогрупп в одном ароматическом кольце. Из диаминобензолов получены м- и п-дифторбензолы с выходом лишь 30%, а о-дифторбензол вовсе не получен.

2. Наличие гидроксильной группы в бензольном кольце сильно затрудняет реакцию Бальца-Шимана. Поэтому фторфенолы получают, вводя в реакцию фенетидины или анизидины и подвергая затем образовавшиеся фторированные эфиры расщеплению действием хлористого алюминия.

3. Выход фторированных соединений на стадии разложения тетрафторборатов арендиазония сильно зависит от природы заместителей в ароматическом кольце. Наиболее неблагоприятно влияние нитрогруппы, особенно в орто-положении к диазогруппе, а также карбонильных групп. Так, о-фторнитробензол редко получается с выходом более 10%, выход 1 -фтор-3,4-динитро и 1-фтор-3,5-динитробензолов не превышает 10%, а 1-фтор-2,4-динитробензол получается лишь в следовых количествах. Подобно нитрогруппе карбонильная группа препятствует превращению тетрафторборатов диазония в арил фториды. Например, 2-фтор-9,10-фенантренхинон получается из соответствующего тетрафторбората диазония с выходом лишь 8%, а при нагревании тетрафторбората 1,2-бензантрахинон-4′-диазония образуется только 1,2-бензантрахинон.

4. Как на стадии диазотирования, так и на стадии разложения тетрафторборатов арендиазония происходят побочные реакции, снижающие выход целевых соединений (замещение фтора на хлор при наличии примеси хлорида натрия, замещение диазогруппы на водород при наличии примеси восстановителей, замещение на гидроксильную группу при наличии воды). Фенолы, образующиеся при замещении диазогруппы на гидроксил, являются побочными продуктами практически всех известных реакций Бальца-Шимана.

Задачей изобретения является упрощение способа получения фторзамещенных ароматических соединений при повышении выхода целевых соединений.

Задача решается получением фторзамещенных ароматических соединений путем превращения первичных ароматических аминов в тетрафторбораты арендиазония и термического разложения последних. При этом смесь первичного ароматического амина, нитрита натрия, тетрафторбората натрия или калия, п-толуолсульфокислоты и инертного органического растворителя нагревают сначала при температуре, обеспечивающей реакцию диазотирования и образование тетрафторбората арендиазония (25-95°C), затем при температуре, достаточной для разложения образовавшегося тетрафторбората арендиазония (110-150°C).

Процесс ведут при молярном соотношении реагентов первичный ароматический амин: нитрит натрия: тетрафторборат натрия или калия: п-толуолсульфокислота, равном 1:1-4:1-4:4-12.

В качестве растворителя применяют п-толуолсульфокислоту, взятую в избытке.

Процесс ведут в присутствии триэтилбензиламмоний бромида. С целью усовершенствования технологии получения фторзамещенных ароматических соединений нами выбран и исследован применительно к реакции Бальца-Шимана подход, известный в синтетической органической химии под названием «домино-реакции» [7]. Домино-процессы представляют собой разделенные во времени превращения, напоминающие поведение костяшек домино, когда одна из них опрокидывает следующую, которая, в свою очередь, опрокидывает следующую и так далее, так что все костяшки падают. Для протекания домино-реакций важно, чтобы в системе имелось соединение с реакционно-способной группой, которое служило бы «спусковым крючком», а все последующие стадии процесса инициировались первым актом химического взаимодействия. В системе «первичный ароматический амин-кислота-нитрит натрия-тетрафторборат натрия» таким «спусковым крючком» является первичная аминогруппа, так как среди всех известных функциональных групп только она способна подвергаться диазотированию. Наличие в ароматическом амине других функциональных групп может облегчать или затруднять, но не запрещать реакцию диазотирования. Образовавшаяся соль диазония может реагировать по различным направлениям, но в выбранной системе наиболее вероятен обмен аниона исходной кислоты на тетрафторборат-анион. Получивщийся в результате анионного обмена тетрафторборат арендиазония может быть подвергнут термическому разложению без выделения из реакционной смеси. Таким образом, превращение первичного ароматического амина в соответствующий арилфторид можно представить как домино-процесс: первичный ароматический амин → соль диазония → тетрафторборат диазония → арилфторид.

Существенно важным элементом для реализации технологии домино-реакций в синтезе фторзамещенных ароматических соединений является выбор подходящей кислоты. В результате проведенных нами исследований найдено, что в качестве такой кислоты пригодна аренсульфоновая кислота, в частности п-толуолсульфокислота. С использованием технологии домино-реакций нами синтезированы с хорошим выходом (60-90%) фторированные ароматические соединения из анилина, 2,4-динитроанилина, антраниловой кислоты, 1- и 2-аминоантрахинонов, 1,5-диаминоантрахинона. Реакцию можно проводить в инертном органическом растворителе - толуоле, ксилоле, хлорбензоле, диметилсульфоксиде и др. В качестве растворителя может быть использована также п-толуолсульфокислота, взятая в избытке. Найдено, что добавка катализатора межфазного переноса, например, триэтилбензиламмоний бромида (ТЭБА) способствует увеличению выхода целевых соединений.

Заявляемый способ получения фторзамещенных ароматических соединений осуществляется в следующем порядке.

Смешивают жидкий или тонкоизмельченный первичный ароматический амин (если он не жидкий - 1 моль), порошкообразный нитрит натрия (1-4 моль), порошкообразный тетрафторборат натрия или калия (1-4 моль), инертный органический растворитель и п-толуолсульфокислоту (4-12 моль). Для протекания реакции диазотирования смесь оставляют при комнатной температуре (25°C) до полного превращения ароматического амина в соль диазония - тетрафторбората диазония, либо, если для реакции диазотирования необходима повышенная температура, смесь нагревают при перемешивании до температуры ≥95°C, и выдерживают смесь при этой температуре до полного превращения ароматического амина в соль диазония. Превращение ароматического амина в соль диазония контролируется методом тонкослойной хроматографии (ТСХ).

После полного превращения ароматического амина повышают температуру смеси до значения, которое достаточно для разложения образовавшегося тетрафторбората диазония: в зависимости от структуры взятого ароматического амина необходимая для разложения температура реакции может изменяться от 110 до 150°C, и выдерживают при этой температуре до тех пор, пока в реакционной смеси не перестанет обнаруживаться соль диазония (контроль осуществляется пробой «на вытек» [4, с. 318], методом ТСХ).

Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Высушенное вещество очищают либо кристаллизацией, либо методом колоночной хроматографии на окиси алюминия или силикагеле. Если продукт реакции жидкое вещество, то после разбавления реакционной смеси водой его отделяют экстракцией и последующей перегонкой. Если реакцию проводят в несмешивающемся с водой органическом растворителе, то реакционную смесь фильтруют в горячем виде, осадок на фильтре промывают горячим растворителем, фильтрат хроматографируют на колонке, наполненной окисью алюминия или силикагелем.

В качестве инертного органического растворителя можно применять п-толуолсульфокислоту, взятую в избытке. Это упрощает технологию получения целевых соединений, так как позволяет исключить операции, связанные с улавливанием, отделением и очисткой (с целью повторного использования) иных растворителей. Избыточную п-толуолсульфокислоту после завершения реакции, разбавления реакционной смеси водой и отделения осадка целевого соединения выделяют из водного раствора путем его упаривания.

Процесс получения фторзамещенных ароматических соединений ведут в присутствии триэтилбензиламмоний бромида. Это соединение, являясь катализатором межфазного переноса, облегчает взаимодействие компонентов реакционной смеси и, как показывают специально проведенные эксперименты, повышает на 15-20% выход целевых продуктов реакции.

Примеры осуществления заявляемого способа приведены ниже.

Пример 1

Смесь 1,12 г (0,005 моль) 1-аминоантрахинона, 0,70 г (0,01 моль) нитрита натрия, 0,55 г (0,005 моль) тетрафторбората натрия и 10,00 г (0,06 моль) безводной п-толуолсульфокислоты (температура плавления Т_пл=35°C) нагревают при температуре 75-85°C до исчезновения исходного 1-аминоантрахинона (ТСХ-контроль). Затем повышают температуру до 130-140°C и нагревают до исчезновения диазосоединения (проба «на вытек»). Смесь охлаждают, разбавляют 40 мл воды, фильтруют, осадок промывают водой и сушат. Осадок кристаллизуют из уксусной кислоты. Получают 0,64 г (60%) 1-фторантрахонона: температура плавления Т_пл=233-234°C (по литературным данным Т_пл=234°C [5, с. 54]).

Пример 2

Аналогично вышеописанному примеру 1: из 2-аминоантрахинона получают технический 2-фторантрахинон: выход 1,10 г (96%), Т_пл=193-196°C. После перекристаллизации из уксусной кислоты получают 0,80 г (68%) 2-фторантрахинона с Т_пл=203-204°C, что совпадает с Т_пл=203-204°C [5, с. 54].

Пример 3

К расплаву 10,00 г (0,06 моль) безводной п-толуолсульфокислоты добавляют 1,20 г (0,005 моль) 1,5-диаминоантрахинона, 1,40 г (0,02 моль) нитрита натрия и 1,10 г (0,01 моль) тетрафторбората натрия. Смесь нагревают до 80°C и перемешивают при 80-95°C до полного исчезновения 1,5-диаминоантрахинона (ТСХ-контроль). Затем повышают температуру до 140-150°C и нагревают до исчезновения диазосоединения (проба «на вытек»). Смесь охлаждают, разбавляют 40 мл воды, фильтруют, промывают водой, сушат. Полученный осадок растворяют в бензоле и хроматографируют на колонке, наполненной силикагелем (элюент: смесь бензола с хлороформом). Из подвижной оранжевой зоны элюируют целевое соединение. После упаривания элюата получают 0,42 г (47%) технического 1,5-дифторантрахинона, который перекристаллизовывают из уксусной кислоты. Получают 0,28 г (31%) чистого 1,5-дифторантрахинона, Т_пл=229-230°C. По литературным данным Т_пл=230-231°C [5, с. 54].

Пример 4.

К смеси 1,12 г (0,005 моль) 1-аминоантрахинона, 3,80 г (0,02 моль) моногидрата п-толуолсульфокислоты (Т_пл=104°C) и 20 мл диметилсульфоксида добавляют при перемешивании 0,70 г (0,01 моль) порошкообразного нитрита натрия, перемешивают 1 час при температуре 25°C, добавляют 1,26 г (0,01 моль) порошкообразного тетафторбората калия, перемешивают смесь 1 час при комнатной температуре. Смесь нагревают до 130°C и выдерживают при перемешивании при 130-140°C в течение 1 часа, охлаждают, разбавляют 50 мл воды, образовавшийся желтый осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Высушенный осадок растворяют в бензоле и хроматографируют на колонке, наполненной окисью алюминия (элюент - бензол). Из первой подвижной желтой зоны вымывают 1-фторантрахинон. Выход 0,74 г (62%), Т_пл=232-234°C.

Пример 5

Аналогично примеру 4, но с добавлением 1,36 г (0,005 моль) ТЭБА из 1-аминоантрахинона получают 0,88 г (74%) 1-фторантрахинона, Т_пл=232-234°C.

Пример 6

Смесь 1,12 г (0,005 моль) 1-аминоантрахинона, 3,80 г (0,02 моль) моногидрата п-толуолсульфокислоты, 0,70 г (0,01 моль) порошкообразного нитрита натрия, 2,20 г (0,02 моль) тетрафторбората натрия, 1,36 г ТЭБА и 30 мл толуола перемешивают 1 час при температуре 25°C, затем нагревают до кипения и кипятят, не прекращая перемешивания, в течение двух часов. Смесь фильтруют в горячем виде, осадок на фильтре промывают горячим толуолом (15 мл). Толуольный раствор хроматографируют на колонке, наполненной окисью алюминия (элюент - толуол). Из первой желтой зоны вымывают целевой продукт реакции. Получают 0,72 г (61%) 1-фторантрахинона, Т_пл=233-234°C.

Пример 7

Смесь 1,12 г (0,005 моль) 1-аминоантрахинона, 0,70 г (0,01 моль) нитрита натрия, 0,55 г (0,005 моль) тетрафторбората натрия и 10,00 г (0,05 моль) моногидрата п-толуолсульфокислоты растирают в ступке до образования гомогенной массы при температуре 25°C. Полученную массу переносят в стакан, нагревают до расплавления и перемешивают 3 часа при температуре 130-135°C. Смесь охлаждают, разбавляют водой (50 мл), выдерживают до образования желтого осадка, фильтруют, осадок промывают водой, сушат. Получают 1,01 г (89%) технического 1-фторантрахинона, Т_пл=228-230°C. После перекристаллизации из уксусной кислоты получают 0,82 г (69%) чистого 1-фторантрахинона, Т_пл=233-234°C.

Пример 8

Аналогично примеру 7 из 2-аминоантрахинона получают 1,06 г (96%) технического 2-фторантрахинона, Т_пл=198-201°C, из которого после перекристаллизации из уксусной кислоты получают 0,87 г (73%) чистого 2-фторантрахинона, Т_пл=203-204°C, что находится в соответствии с литературными данными [5, с. 54].

Пример 9

В колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, загружают 0,93 г (0,01 моль) анилина, 0,70 г (0,01 моль) нитрита натрия, 1,10 г (0,01 моль) тетрафторбората натрия и 10,00 г (0,05 моль) моногидрата п-толуолсульфокислоты. Смесь нагревают до расплавления и выдерживают при перемешивании при температуре 110-115°C в течение 1 часа. Смесь охлаждают и перегоняют с водяным паром. К дистиллату приливают насыщенный раствор поваренной соли (30 мл), и экстрагируют эфиром. После перегонки высушенного эфирного экстракта получают 0,81 г (87%) фторбензола, Т_кип=84°C. По литературным данным [1, с. 370] Т_кип=84°C.

Пример 10

В колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, загружают 1,07 г (0,01 моль) п-толуидина, 0,70 г (0,01 моль) нитрита натрия, 1,10 г (0,01 моль) тетрафторбората натрия и 10,00 г (0,05 моль) моногидрата п-толуолсульфокислоты. Смесь нагревают до расплавления и выдерживают при перемешивании при температуре 110-115°C в течение 1 часа. Смесь фильтруют в горячем виде, осадок на фильтре промывают хлороформом (30 мл). Фильтрат переносят в делительную воронку, промывают 10%-ным раствором едкого натра (20 мл), затем водой, сушат прокаленным сульфатом магния и перегоняют, собирая фракцию с Т_кип=115-117°C. Получают 0,80 г (75%) п-фтортолуола. По литературным данным [1, с. 368] Т_кип=116-117°C.

Пример 11

Смесь 1,37 г (0,01 моль) антраниловой кислоты, 0,70 г (0,01 моль) нитрита натрия, 1,10 г (0,01 моль) тетрафторбората натрия и 10,00 г (0,05 моль) моногидрата п-толуолсульфокислоты нагревают до расплавления и перемешивают в течение 1 часа при температуре 125-130°C. Смесь охлаждают, разбавляют водой (50 мл), образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат, перекристаллизовывают из бензола. Получают 0,82 г (60%) о-фторбензойной кислоты, Т_пл=124-125°C. По литературным данным [1, с. 369] Т_пл=124-125°C.

Пример 12

Смесь 1,83 г (0,01 моль) 2,4-динитроанилина, 0,70 г (0,01 моль) нитрита натрия, 1,10 г (0,01 моль) тетрафторбората натрия, 10,00 г (0,05 моль) моногидрата п-толуолсульфокислоты и 40 мл о-ксилола помещают в колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, нагревают до кипения и кипятят в течение 3 часов. Смесь фильтруют в горячем виде, осадок на фильтре промывают горячим о-ксилолом. Ксилольный фильтрат хроматографируют на колонке, наполненной силикагелем (элюент - бензол). Из подвижной слабоокрашенной желтой зоны элюируют целевой продукт реакции. После упаривания элюата получают 1,35 г (73%) 1-фтор-2,4-динитробензола. После перекристаллизации из гептана - слегка желтоватые кристаллы, Т_пл=27°C. По литературным данным [8] Т_пл=27°C.

По сравнению с классическим методом Бальца-Шимана предлагаемый способ получения фторзамещенных ароматических соединений имеет следующие преимущества:

1. Реализуется как однореакторный процесс без выделения промежуточных продуктов реакций.

2. Не требует применения концентрированных неорганических кислот типа серной, соляной, фтористоводородной, что способствует повышению безопасности работы и улучшению экологии производства (не накапливаются кислые стоки).

3. Позволяет получать целевые соединения с хорошим выходом из первичных ароматических аминов, содержащих в ароматическом кольце помимо аминогруппы как электронодонорные, так и электроноакцепторные заместители различной природы, в том числе нитрогруппу, карбоксильную группу, карбонильную группу.

Литература

1. Сушицкий Ш. «Реакция Бальца-Шимана» в кн. «Успехи химии фтора», т. III-IV. - Л.: Изд-во «Химия», 1970. С. 335.

2. Именные реакции. Механизмы реакций / Пер. с англ. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. С. 405.

3. Горелик М.В., Эфрос Л.С. Основы химии и технологии ароматических соединений. - М.: Изд-во «Химия», 1992. С. 539-557.

4. Ворожцов Н.Н. Основы синтеза промежуточных продуктов и красителей. - М.: Гос. научно-технич. изд-во химич. лит-ры, 1955. С. 419-465.

5. Bayer О. 9,10-Anthrachinone, 10-Anthrone und 1,9-Cycloanthrone-(10). / Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl). Vierte vollig neu gestaltete Auflage. Band VII/3c. - Stuttgart: Thieme Verlag, 1979. S. 11-269.

6. Ludwig W. Пат. ФРГ 960456 (1957).

7. Титце Л., Герике К. Домино-реакции в органическом синтезе / Пер. с англ. - М.: БИНОМ. Лабораторияф знаний, 2010. - 671 с.

8. Синтезы фторорганических соединений / Под ред. акад. И.Л. Кнунянца и проф. Г.Г. Якобсонв. Изд-ние 1-е.- М.: Химия, 1973, с. 127-129.