СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЛИМФОГЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ПРИ ДВУХСТОРОННЕЙ СИНХРОННОЙ ИНВАЗИВНОЙ КАРЦИНОМЕ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ТИПА МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и может быть использовано для прогнозирования риска возникновения лимфогенного метастазирования при двухсторонней синхронной инвазивной карциноме неспецифического типа молочных желез.

При раке молочной железы одним из факторов, который ассоциируется с риском лимфогенного метастазирования, является размер опухоли. Частота регионарного метастазирования при величине новообразования до 5 мм составляет 18%, при размере опухоли от 5 до 10 мм этот показатель увеличивается до 46%. Однако известно, что дальнейшее увеличение величины опухоли на частоте регионарного метастазирования не отражается [1].

Наряду с этим, к важнейшим факторам, определяющим риск развития регионарного метастазирования, относят гистологическую форму рака и выраженность инвазивного компонента опухолевой ткани. Наиболее часто лимфогенная диссеминация наблюдается при воспалительном раке (73%), при раке Педжета с образованием узла (64%), апокриновом (51,6%), инвазивном протоковом раке в комбинации с инфильтрирующим дольковым (57%) и с коллоидным раком (51%). Известно, что внутриэпителиальные раки не метастазируют. Инвазивный протоковый рак с преобладанием внутрипротокового компонента дает метастазы в регионарные лимфатические узлы довольно редко - в 4,2% наблюдений, в то время как при инвазивном протоковом раке данный показатель значительно выше - в 42% [1].

Наиболее близким к настоящему способу является способ определения риска лимфогенного метастазирования P. Scarff, Н. Bloom и W. Richardson (модифицированная схема) при раке молочной железы. Суть этого способа основывается на определении при инвазивной карциноме неспецифического типа такого показателя, как степени злокачественности опухоли. Проводят морфологическое исследование ткани новообразования на светооптическом уровне, при этом в инфильтративном компоненте опухоли проводят подсчет тубулярных структур, количества митозов в 10 полях зрения при увеличении ×400, а также определяют выраженность клеточного полиморфизма. Каждый из трех показателей оценивается в баллах - от 1 до 3. При наличии в инфильтративном компоненте более 75% тубулярных структур от общего объема опухоли данный показатель оценивается в 1 балл, от 10 до 75% - в 2 балла, при величине менее 10% данный показатель оценивается в 3 балла. Подсчет количества митозов проводится в 10 полях зрения, выбранных случайным способом, при увеличении ×400. Если число митозов в 10 полях зрения составляет менее 10, то данный показатель оценивается в 1 балл, от 10 до 20 митозов - 2 балла, и более 20 митозов в 10 полях зрения - 3 балла. Клеточный полиморфизм оценивается по размерам и форме опухолевых клеток и их ядер. Мелкие опухолевые клетки, характеризующиеся одинаковыми размерами и формой, с наличием равномерно распределенного хроматина в ядре, без ядрышек, оцениваются в 1 балл. Если опухолевая ткань представлена слегка увеличенными в размерах опухолевыми клетками, в части которых ядра имеют резко неправильную форму и отличаются большими размерами, то данный показатель оценивается в 2 балла. При наличии крупных опухолевых клеток с крупными, различной формы ядрами, с одним или несколькими ядрышками, с грубым хроматином показатель клеточного полиморфизма оценивается в 3 балла. После подсчета величины каждого из трех перечисленных параметра считают сумму баллов, которая соответствуют определенной степени злокачественности. Сумма баллов от 3 до 5 соответствует низкой степени злокачественности (I степень), 6-7 баллов - умеренной (II степень), 8-9 баллов - высокой степени злокачественности (III степень).

Степень злокачественности опухоли в настоящее время относится к прогностическим критериям лимфогенного метастазирования при инвазивной карциноме неспецифического типа молочной железы [2, 3]. Низкая степень злокачественности ассоциируется с низким риском лимфогенного метастазирования, умеренная степень злокачественности имеет промежуточный риск метастазирования, в свою очередь, опухоли с высокой степенью злокачественности обладают высоким риском лимфогенной диссеминации [2, 3].

Недостатком этого способа является то, что не учитывается гистологическая гетерогенность морфологического строения первичного опухолевого узла, что играет немаловажную роль в прогнозе лимфогенного метастазирования.

Новая техническая задача - повышение точности и информативности способа.

Для решения поставленной задачи в способе прогнозирования лимфогенного метастазирования при двухсторонней синхронной инвазивной карциноме неспецифического типа молочных желез, включающем гистологическое исследование препаратов ткани новообразований, определение количества клеточных тубулярных структур в опухолевой ткани молочной железы на светооптическом уровне, проводят гистологическое исследование обеих молочных желез, при гистологической оценке инфильтративного компонента ткани новообразования подсчитывают количество разных типов структур (от 1 до 5), среди которых дополнительно учитывают альвеолярные, трабекулярные, солидные структуры и дискретные группы опухолевых клеток и при наличии структур одного любого типа в инфильтративном компоненте опухоли данный показатель оценивают в 1 балл, при наличии двух разных типов структур - в 2 балла и так дальше, затем учитывают наличие, либо отсутствие в инфильтративном компоненте дискретных групп опухолевых клеток, при их отсутствии показатель оценивают в 1, а при наличии в 2 балла, также, оценивают выраженность воспалительной инфильтрации стромы опухоли, при отсутствии таковой или наличии слабо выраженной воспалительной инфильтрации стромы показатель оценивают в 1 балл, при умеренной в 2 балла, при наличии резко выраженной инфильтрации стромы показатель оценивают в 3 балла, также оценивают выраженность гиалиноза стромы опухоли, при отсутствии такового или наличии слабо выраженного гиалиноза стромы показатель оценивают в 1 балл, при умеренно выраженном гиалинозе в 2 балла, при наличии резко выраженного гиалиноза стромы в 3 балла, после этого рассчитывают значение уравнения регрессии Y по формуле

Y=(18-47,8X₁+7,5X₂-4,7X₃+44,4X₄),

где

(18) - значение коэффициента регрессии свободного члена;

X₁ - наличие дискретных групп опухолевых клеток в инфильтративном компоненте (1 - нет, 2 - есть),

(-47,8) - значение коэффициента регрессии этого признака;

X₂ - количество разных типов структур в инфильтративном компоненте опухоли (1 - один, 2 - два, 3 - три, 4 - четыре, 5 - пять),

(7,5) - значение коэффициента регрессии этого признака;

X₃ - выраженность воспалительной инфильтрации в строме опухолевого узла (1 - отсутствие либо слабо выраженная воспалительная инфильтрация, 2 - умеренная воспалительная инфильтрация, 3 - резко выраженная воспалительная инфильтрация в строме опухолевого узла),

(-4,7) - значение коэффициента регрессии этого признака;

X₄ - выраженность гиалиноза в строме опухолевого узла (1 - слабо выражен, 2 - умеренно выражен, 3 - резко выражен),

(44,4) - значение коэффициента регрессии этого признака.

Далее значение вероятности развития лимфогенных метастазов P определяют по формуле: P=e^Y/(1+e^Y), где e - математическая константа, равная 2,72,

и при P≥50% определяют высокий, а при P<50% - низкий риск развития лимфогенных метастазов.

Способ осуществляют следующим образом.

Макроскопической оценке подвергают ткань опухоли обеих молочных желез и все удаленные лимфатические узлы.

Материал фиксируют в 10-12% растворе нейтрального формалина. Проводку материала и изготовление гистологических препаратов осуществляют по стандартной методике. Препараты окрашивают гематоксилином и эозином. Гистологический тип рака устанавливают согласно рекомендациям ВОЗ, Женева, 2012.

Проводят гистологическое исследование препаратов ткани новообразований обеих молочных желез на светооптическом уровне с оценкой инфильтративного компонента ткани новообразования, где подсчитывают количество разных типов структур (от 1 до 5), среди которых выделяют альвеолярные, тубулярные, трабекулярные, солидные структуры и дискретные группы опухолевых клеток. При наличии любого одного типа структур в инфильтративном компоненте опухоли данный показатель оценивается в 1 балл, при наличии двух разных типов структур - в 2 балла и т.д. Далее выделяют наличие либо отсутствие в инфильтративном компоненте дискретных групп опухолевых клеток, при их отсутствии показатель оценивается как 1, при наличии - как 2, а также оценивают выраженность воспалительной инфильтрации стромы опухоли. При отсутствии таковой или наличии слабо выраженной воспалительной инфильтрации стромы показатель оценивается в 1 балл, при умеренной - в 2 балла, при наличии резко выраженной инфильтрации стромы показатель соответствует 3 баллам. Также оценивают выраженность гиалиноза стромы опухоли. При отсутствии такового или наличии слабо выраженного гиалиноза стромы показатель оценивается в 1 балл, при умеренно выраженном гиалинозе - в 2 балла, при наличии резко выраженного гиалиноза стромы показатель соответствует 3 баллам.

Рассчитывают значение уравнения регрессии Y по формуле

Y=(18-47,8X₁+7,5X₂-4,7X₃+44,4X₄),

где

(18) - значение коэффициента регрессии свободного члена;

X₁ - наличие дискретных групп опухолевых клеток в инфильтративном компоненте (1 - нет, 2 - есть),

(-47,8) - значение коэффициента регрессии этого признака;

X₂ - количество разных типов структур в инфильтративном компоненте опухоли (1 - один, 2 - два, 3 - три, 4 - четыре, 5 - пять),

(7,5) - значение коэффициента регрессии этого признака;

X₃ - выраженность воспалительной инфильтрации в строме опухолевого узла (1 - слабо выраженная воспалительная инфильтрация, 2 - умеренно, 3 - резко выраженная воспалительная инфильтрация в строме опухолевого узла),

(-4,7) - значение коэффициента регрессии этого признака;

X₄ - выраженность гиалиноза в строме опухолевого узла (1 - слабо выражен, 2 - умеренно выражен, 3 - резко выражен),

(44,4) - значение коэффициента регрессии этого признака,

далее, значение вероятности развития лимфогенных метастазов P определяют по формуле:

P=e^Y/(1+e^Y), где

е - математическая константа, равная 2,72,

и при P≥50% определяют высокий, а при P<50% низкий риск развития лимфогенных метастазов.

Сущность предлагаемого способа иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Больная О., 42 лет, с двухсторонней синхронной инвазивной карциномой неспецифического типа молочной железы. Пациентка в менопаузе, размер первичных опухолевых узлов справа - 2,5 см, слева - 3 см. Проведено исследование согласно предлагаемому способу. При гистологическом исследовании морфологического строения ткани опухоли дискретные группы опухолевых клеток не были обнаружены (1), установлено наличие в инфильтративном компоненте опухоли одного типа структур (1) с умеренно выраженной воспалительной инфильтрацией (2) и слабо выраженным гиалинозом стромы опухоли (1).

Рассчитывали значение уравнения регрессии по формуле: Y=(18-47,8X₁+7,5X₂-4,7X₃+44,4X₄)=18-47,8×1+7,5×1-4,7×2+44,4×1=18-47,8+7,5-9,4+44,4=12,7.

Значение вероятности развития лимфогенных метастазов определяли по формуле

P=e^Y/(1+e^Y)=2,72^12,7/(1+2,72^12,7)=0. Вероятность развития лимфогенных метастазов составила 0%. В операционном материале в 10 исследованных аксиллярных лимфоузлах метастазов не было обнаружено.

Пример 2. Больная Ж., 63 года, с двухсторонней синхронной инвазивной карциномой неспецифического типа молочной железы. Пациентка в менопаузе, размер первичных опухолевых узлов справа - 2,5 см, слева - 2 см. Проведено исследование согласно предлагаемому способу. При гистологическом исследовании морфологического строения ткани опухоли обнаружены дискретные группы опухолевых клеток (2), в инфильтративном компоненте опухоли установлено наличие двух разных типов структур (2) с выраженной воспалительной инфильтрацией (3) и слабо выраженным гиалинозом стромы опухоли (1).

Рассчитано значение уравнения регрессии по формуле: Y=(18-47,8X₁+7,5X₂-4,7X₃+44,4X₄)=18-47,8×2+7,5×2-4,7×3+44,4×1=18-95,6+15-14,1+44,4=-32,3. Значение вероятности развития лимфогенных метастазов определяли по формуле: P=e^Y/(1+e^Y)=2,72^-32,3/(1+2,72^-32,3)=0,99. Вероятность развития лимфогенных метастазов составила 99%. В операционном материале в 11 из 13 исследованных аксиллярных лимфоузлах были обнаружены метастазы.

Предлагаемый способ основан на анализе данных морфологического исследования операционного материала. Изучался операционный материал от 22 пациенток с двухсторонним синхронным раком молочных желез. Средний возраст больных в данной группе составил 51,5±9,7 лет. Операция выполнялась в объеме радикальной мастэктомии, радикальной или секторальной резекции молочных желез. Макроскопической оценке подвергалась ткань опухоли обеих молочных желез и все удаленные лимфатические узлы. Материал фиксировался в 10-12% растворе нейтрального формалина. Проводку материала и изготовление гистологических препаратов осуществляли по стандартной методике. Препараты окрашивали гематоксилином и эозином. Гистологический тип рака устанавливали согласно рекомендациям ВОЗ (Женева, 2012). Во всех случаях (22 пациентки) гистологический тип новообразований как в правой, так и в левой молочных железах соответствовал инвазивной карциноме неспецифического типа.

Проводили морфологическое исследование строения ткани опухоли обеих молочных желез. На светооптическом уровне в препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, оценивали инфильтративный компонент, в котором определяли наличие трабекулярных, тубулярных, альвеолярных, солидных структур и дискретных групп опухолевых клеток, также оценивали стромальный компонент. В каждом случае определяли наличие или отсутствие дискретных групп опухолевых клеток, в инфильтративном компоненте подсчитывали количество разных типов структур, оценивали выраженность воспалительной инфильтрации и гиалиноза в строме опухоли.

Статистическая обработка результатов выполнялась с помощью пакета программ «Statistica 6.0 for Windows».

Для предсказания риска развития лимфогенных метастазов использовался метод логистической регрессии. Была определена формула

Y=(18-47,8X₁+7,5X₂-4,7X₃+44,4X₄),

где

Y - значение уравнения регрессии;

(18) - значение коэффициента регрессии свободного члена;

X₁ - наличие дискретных групп опухолевых клеток в инфильтративном компоненте (1 - нет, 2 - есть),

(-47,8) - значение коэффициента регрессии этого признака;

X₂ - количество разных типов структур в инфильтративном компоненте опухоли (1 - один, 2 - два, 3 - три, 4 - четыре, 5 - пять),

(7,5) - значение коэффициента регрессии этого признака;

X₃ - выраженность воспалительной инфильтрации в строме опухолевого узла (1 - слабо выраженная воспалительная инфильтрация, 2 - умеренно выраженная, 3 - резко выраженная воспалительная инфильтрация в строме опухолевого узла),

(-4,7) - значение коэффициента регрессии этого признака;

X₄ - выраженность гиалиноза в строме опухолевого узла (1 - слабо выражен, 2 - умеренно выражен, 3 - резко выражен),

(44,4) - значение коэффициента регрессии этого признака.

Значение вероятности развития лимфогенных метастазов определяется по формуле P=e^Y/(1+e^Y), где P (значение вероятности развития признака),

е - математическая константа, равная 2,72.

При вероятности P≥50% определяли высокий риск развития лимфогенных метастазов, при вероятности P<50% - низкий риск развития лимфогенных метастазов.

Модель имеет высокую степень достоверности (χ²=16,3; p=0,002). Чувствительность составила 100%, специфичность 83%.

При анализе частоты возникновения лимфогенных метастазов от признаков, вошедших в прогностическую модель, оказалось, что лимфогенные метастазы чаще возникали у больных при наличии большего количества разных типов структур (табл. 1) и при наличии дискретных групп опухолевых клеток (табл. 2) в инфильтративном компоненте опухоли, а также в случаях с резко выраженной воспалительной инфильтрацией стромы опухоли (табл. 3). Изолированно, вне прогностической модели, связи лимфогенного метастазирования с выраженностью гиалиноза стромы опухоли обнаружено не было (F=2,7; p=0,11).

Таким образом, предлагаемый способ позволяет с большей точностью и информативностью прогнозировать риск развития лимфогенного метастазирования при двухсторонней синхронной инвазивной карциноме неспецифического типа молочных желез и оптимизировать тактику ведения таких больных.

Источники информации

1. Волченко Н.Н. Морфологические факторы прогноза при раке молочной железы [Текст] / Н.Н. Волченко // Российский онкологический журнал. - 2000. - №3. - С. 49-53.

2. Basal-like Grade III Invasive Ductal Carcinoma of the Breast: Patterns of Metastasis and Long-Term Survival [Text] / L.G. Fulford, J. S. Reis-Filho, K. Ryder et al. // Breast Cancer Res. - 2007. - Vol. 9. - Suppl. 1. - P. 1-5.

3. Чиссов В.И. Избранные лекции по клинической онкологии [Текст] / В.И. Чиссов, С.Л. Дарьялова. - М, 2000. - 736 с.

Таблица 1

Связь лимфогенного метастазирования с количеством разных типов структур в инфильтративном компоненте опухоли у больных с двухсторонней синхронной инвазивной карциномой неспецифического типа молочных желез.

Таблица 2

Связь лимфогенного метастазирования с наличием дискретных групп опухолевых клеток в инфильтративном компоненте опухоли у больных с двухсторонней синхронной инвазивной карциномой неспецифического типа молочных желез.

Таблица 3

Связь лимфогенного метастазирования с выраженностью воспалительной инфильтрации стромы опухоли у больных с двухсторонней синхронной инвазивной карциномой неспецифического типа молочных желез.