СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,3-ДИАЛКИЛ-1,4-ДИЦИКЛОПРОПИЛ-1,4-БУТАНДИОНОВ

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности, к новому способу получения 2,3-диалкил-1,4-дициклопропил-1,4-бутандионов общей формулы (1):

где R=Et, Pr, Bu.

Замещенные 1,4-бутандионы могут найти применение в тонком органическом синтезе в качестве исходных синтонов для получения фуранов ([1], Hans Wynberga and Ulfert E. Wiersum. Preparation of sterically crowded t-butylfurans by direct t-butylation and cyclisation of t-butyl substituted 1,4-diketones. Selective dehydrodimerisation of neopentyl ketones by lead dioxide. // J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1990, 460-461), пирролов ([2], Venkataraman Amarnath, Kapil Amarnath, Kalyani Amarnath, Sean Davies, and L. Jackson Roberts II. Pyridoxamine: An extremely potent scavenger of 1,4-dicarbonyls. // Chem. Res. Toxicol., 2004, 17, 410-415; [3], Gyongyi Szakd-Quin and Doyle G. Graham, David S. Millington and David A. Maltby, Andrew T. McPhail. Stereoisomer Effects on the Paal-Knorr Synthesis of Pyrroles. // J. Org. Chem., 1986, 51, 621-624); [4], Giacomo Minetto, Luca F. Raveglia, Alessandro Sega, and Maurizio Taddei. Microwave-assisted Paal-Knorr reaction - three-step regiocontrolled synthesis of polysubstituted furans, pyrroles and thiophenes. // Eur. J. Org. Chem., 2005, 5277-5288) и создания на их основе биологически активных соединений медицинского и сельскохозяйственного назначения ([5], J.A. Marshall and X.J. Wang, J. Org. Chem., 1992, 57, 3387; J.A. Marshall and E.M. Wallace, J. Org. Chem., 1995, 60, 796; J. Mendez-Andino and L.A. Paquette, Org. Lett., 2000, 2, 4095; X.L. Hou, Z. Yang, H.N.C. Wong, Progress in Heterocyclic Chemistry, G.W. Gribble, T.L. Gilchrist, Eds,; Pergamon, Oxford, 2003, Vol. 115, 167-205).

Известен способ получения 1,4-бутандионов [3] путем окислительного сочетания кетонов при кипячении с оксидом свинца (IV) в аппарате Сакслета с выходом 60-70% по схеме:

Известным способом не могут быть получены 2,3-диалкил-1,4-дициклопропил-1,4-бутандионы общей формулы (1).

Известен способ ([4], Guodong Yin, Zihua Wang, Aihua Chen, Meng Gao, Anhin Wu, and Yuanjiang Pan. A new facile approach to the synthesis of 3-methylthio-substituted furans, pyrroles, thiophenes and related derivatives. // J. Org. Chem., 2008, 73, 3377-3383) получения 2-(метилтио)-1,4-диарилбутан-1,4-дионов общей формулы (4) из арилметилкетонов в присутствии оксида меди(II), йода и диметилсульфоксида (ДМСО) с последующим восстановлением (3) с помощью KI и HCl по схеме:

Известным способом не могут быть получены 2,3-диалкил-1,4-дициклопропил-1,4-бутандионы общей формулы (1).

Известен способ ([5], Li Cui, Guozhu Zhang, Liming Zhang, Homogeneous gold-catalyzed efficient oxidative dimerization of propargylic acetates. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19, 3884-3887) получения 2,3-дизамещенных 1,4-дициклопропил-1,4-дионов формулы (5) путем окислительной димеризации пропаргилацетатов, катализируемой комплексами золота.

Известным способом не могут быть получены 1,4-дициклопропил-2,3-диалкил-1,4-бутандионы общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии диалкилзамещенных ацетиленов общей формулы RC≡CR, где R=C₂H₅, C₃H₇, C₄H₉ с двукратным избытком метилового эфира циклопропанкарбоновой кислоты в присутствии магния (порошок), EtAlCl₂ (этилалюминийдихлорида) и катализатора Cp₂TiCl₂, взятых в мольном соотношении RC≡CR:C₃H₅CO₂CH₃:EtAlCl₂:Mg:Cp₂TiCl₂=10:20:(20-30):(10-14):(0,8-1,2), предпочтительно 10:20:25:12:1 ммоль. Реакцию проводят в тетрагидрофуране, в атмосфере аргона при температуре 60°C и атмосферном давлении. Время реакции 4-8 ч. Выход целевого продукта 58-72%. Реакция протекает по схеме:

Целевой продукт (1) образуется только лишь с участием дизамещенных ацетиленов RC≡CR, этилалюминийдихлорида (EtAlCl₂), метилового эфира циклопропанкарбоновой кислоты и магния (акцептор ионов хлора). В присутствии других соединений алюминия (например, Et₂AlCl, Et₃Al, , i-Bu₂AlH), других эфиров (например простые эфиры), других непредельных соединений (например терминальные ацетилены, дизамещенные олефины) или других металлов (например Al, Cu, Fe), целевые продукты (1) не образуются.

Изменение соотношения исходных реагентов в сторону увеличения их содержания по отношению к диалкилзамещенному ацетилену не приводит к существенному повышению выхода целевого продукта (1). Снижение количества EtAlCl₂, метилового эфира циклопропанкарбоновой кислоты или Mg по отношению к диалкилзамещенному ацетилену уменьшает выход 2,3-диалкил-1,4-дициклопропил-1,4-бутандионов (1).

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Cp₂TiCl₂ больше 1.2 ммолей приводит к образованию побочных продуктов (гексазамещенных бензолов) и существенному уменьшению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Cp₂TiCl₂ менее 0.8 ммолей снижает выход 2,3-диалкил-1,4-дициклопропил-1,4-бутандионов (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 60°C. При более высокой температуре (например, 80°C) увеличиваются энергозатраты на проведение процесса, а при меньшей температуре (например, 40°C) снижается скорость реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе в качестве исходных реагентов используются труднодоступные пропаргилацетаты и дорогостоящие катализаторы на основе золота.

Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов доступных диалкилацетиленов (RC≡CR), этилалюминийдихлорида (EtAlCl₂), метилового эфира циклопропанкарбоновой кислоты, магния (Mg порошок) и катализатора Cp₂TiCl₂.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

В отличие от известного способа в предлагаемом способе используется относительно дешевый коммерчески доступный титановый катализатор, а также коммерчески доступные ацетилены и метиловый эфир циклопропанкарбоновой кислоты, что позволяет получать с высокими выходами 2,3-диалкил-1,4-дициклопропил-1,4-бутандионы общей формулы (1).

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, при охлаждении до 0°C, в атмосфере аргона помещают 20 мл тетрагидрофурана, 3,5 мл (25 ммолей) EtAlCl₂, 0,28 г (12 ммоль) магния, 0,248 г (1 ммоль) катализатора Cp₂TiCl₂. Перемешивают при 0°C в течение 1 ч, после чего добавляют 1,1 г (10 ммоль) окт-4-ина и 2 г (20 ммоль) метилового эфира циклопропанкарбоновой кислоты. Реакционную массу нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов. Получают 2,3-дипропил-1,4-дициклопропил-1,4-бутандион (1a) с выходом до 65%.

Спектральные характеристики 2,3-дипропил-1,4-дициклопропил-1,4-бутандиона (1a).

Трео-изомер. Спектр ЯМР ¹H, CDCl₃, δ, м.д.: 0.80-0.92 м (10H, CH₃, ), 0.93-0.97 м (4H, ), 1.17 м (2H, ), 1.32 м (2H, ), 1.55-1.66 м (4H, 11,14-CH₂), 2.00 м (2H, 5,8-CH). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 11.80 (11.94) (C^6,7,9,10), 15.09 (C^13,16), 20.71 (C^12,15), 21.75 (C^5,8), 31.48 (C^11,14), 53.34 (C^2,3), 213.63 (C^1,4).

Эритро-изомер. Спектр ЯМР ¹H CDCl₃, δ, м.д.: 0.80-0.92 м (10H, CH₃, ), 1.22-1.29 м (4H, 12,15-CH₂), 1.37 м (2H, ), 1.55-1.66 м (2H, ), 1.70 м (4H, ), 2.00 м (2H, 5,8-CH). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 12.14 (12.21) (C^6,7,9,10), 14.84 (C^13,16), 21.38 (C^12,15), 21.82 (C^5,8), 33.93 (C^11,14), 55.12 (C^2,3), 213.63 (C^1,4).

Спектральные характеристики 1,4-дициклопропил-2,3-диэтил-1,4-бутандиона (16).

Трео-изомер. Спектр ЯМР ¹H CDCl₃, δ, м.д.: 0.85-0.90 м (6H, CH₃), 0.91-0.95 м (4H, ), 1.07 м (4H, ), 1.63 м (2H, ), 1.79 м (2H, ), 2.02 м (2H, 5,8-CH). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 10.69 (C^12,14), 10.97 (11.09) (C^6,7,9,10), 20.98 (C^5,8), 21.16 (C^11,13), 53.40 (C^2,3), 213.47 (C^1,4).

Эритро-изомер. Спектр ЯМР ¹H, CDCl₃, δ, м.д.: 0.85-0.90 м (6H, CH₃), 0.91-0.95 м (4H, ), 1.07 м (4H, ), 1.50 м (2H, ), 1.60 м (2H, ), 2.02 м (2H, 5,8-CH). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 11.41 (11.43) (C^6,7,9,10), 11.78 (C^12,14), 21.24 (C^5,8), 24.04 (C^11,13), 56.33 (C^2,3), 213.47 (C^1,4).

Спектральные характеристики 2,3-дибутил-1,4-дициклопропил-1,4-бутандиона (1в).

Трео-изомер. Спектр ЯМР ¹H, CDCl₃, δ, м.д.: 0.80-0.92 м (10H, CH₃, ), 0.96-0.99 м (4H, ), 1.22-1.33 м (8H, 11, 13, 16, 17-CH₂), 1.56-1.70 м (4H, 11,15-CH₂), 2.00 м (2H, 5,8-CH). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 11.08 (11.23) (C^6,7,9,10), 13.89 (C^14,18), 21.00 (C^5,8), 22.95 (C^13,17), 28.11 (C^11,15), 28.77 (C^12,16), 53.22 (C^2,3), 213.61 (C^1,4).

Эритро-изомер. Спектр ЯМР ¹H, CDCl₃, δ, м.д.: 0.80-0.92 м (10H, CH₃, ), 1.09 м (4H, ), 1.12-1.33 м (8H, 12, 13, 16, 17-CH₂), 1.35-1.45 м (2H, ), 1.56-1.70 м (2H, ), 2.00 м (2H, 5,8-CH). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 11.46 (11.50) (C^6,7,9,10), 13.80 (C^14,18), 21.00 (C^5,8), 22.26 (C^13,17), 29.52 (C^12,16), 30.87 (C^11,15), 55.25 (C^2,3), 213.53 (C^1,4).

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Реакции проводили при температуре 60°C в тетрагидрофуране.