Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РЕЦИДИВА РАКА ВУЛЬВЫ

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологическим исследованиям в онкологии.

А.А. Богомольцем в 1924 году было высказано предположение о том, что рак может развиться только при условии понижения реактивности организма (Кавецкий Р.Е. Химиотерапия опухолей и реактивность организма. Проблема химиотерапии злокачественных опухолей. Москва-Киев, 1974, стр.5). В последующие годы был накоплен значительный материал, подтверждающий, что иммунодепрессия является не только фоном, но и неизменным условием возникновения опухолевого процесса.

В настоящее время известно, что при кажущихся одинаковых условиях опухолевая болезнь протекает по-разному. У одних больных - бурное, агрессивное течениие с быстро наступающей генерализацией и гибелью, у других - медленная форма течения с длительным периодом без рецидива и метастазирования и благоприятным исходом, иногда с полным излечением, что объясняется начальным состоянием иммунной системы онкологического больного (Городилова В.В. Вклад Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена в развитие онкоиммунологии в СССР. Вопросы онкологии, 1978, №11, стр.10-15). Выраженные нарушения иммунной системы имеют место уже при предраковых заболеваниях (Гриневич Ю.А. Нарушения системы иммунитета при злокачественных новообразованиях и проблема его регуляции тимозинами. Тезисы докладов VI съезда онкологов УССР. Киев, 1980, стр.432-433; Матэ Ж. Активная иммунотерапия рака, иммунопрофилактика и иммунореабилитация. М., 1980, №60, стр.90-92).

Установлены недостаточность Т-системы иммунитета при злокачественном росте, нарушения функции регуляторных клеток (клеток-супрессоров, вспомогательных клеток), нарушения функции эффекторных (киллерных) клеток. Показано, что степень нарушения иммунной системы тесно связана с прогнозом лечения заболевания и влияет на результат лечения (Городилова В.В., Соколова И.И., Мандрик Э.В. и др. Изучение некоторых иммунологических и гормональных показателей у больных раком молочной железы. Тезисы докладов VI съезда онкологов УССР, Киев, 1980, стр.438-440). Определяющая роль иммунологического статуса в течение злокачественных заболеваний является в настоящее время общепринятым представлением. Выявлено значительное ослабление клеток опосредованного и гуморального иммунитета у онкологических больных, что проявляется в уменьшении количества Т-лимфоцитов в периферической крови, снижении их функциональной активности, а также в появлении факторов, вызывающих блокирование эффекторных Т-клеток (Хаитов P.M., Пчелинцев С.Ю. Т- и В-супрессоры при экспериментальном опухолевом росте. Тезисы докладов II Всесоюзного съезда онкологов. Омск, 1980, стр.20-22).

Р.В. Петров (1987) приводит неопровержимые аргументы в пользу участия иммунной системы в противораковой защите организма (Петров Р.В. Иммунология. М., 1980). Использование показателей иммунологического статуса при обследовании большого контингента людей сделало возможным формирование групп повышенного риска, т.е. выявление предраковых состояний (Куницына Т.А., Малюков Е.И. Иммунологический статус как критерий формирования групп повышенного онкологического риска. Труды III Всесоюзного съезда онкологов. Ташкент, 1979, стр.35-36). Во временном аспекте состояние иммунного статуса в начальном периоде роста опухоли можно классифицировать как компенсацию иммунных реакций. По мере прогрессирования злокачественного процесса наступает субкомпенсация и, наконец, декомпенсация коррелятивных связей отдельных звеньев иммунной системы (Муцениеце А.Я. Иммунный статус онкологического больного. Его оценка и тактика иммунотерапии. Актуальные вопросы иммунотерапии опухолей. Тезисы докладов Всесоюзного симпозиума, 19-21 апреля 1988, Юрмала-Рига, стр.30-33). Причем каждая из этих фаз тоже претерпевает определенные динамические сдвиги в характере их проявления.

Известно, что у больных с опухолями выявляются нарушения в клеточном и гуморальном звеньях иммунной системы, обусловленные инверсией функциональных свойств Т- и В-лимфоцитов, аплазией вилочковой железы и дисгаммаглобулинемией. Наличие опухолевого процесса, вызывающего угнетение эндокринной функции центрального органа иммунной системы тимуса, определяет количественный и функциональный иммунодефицит. У больных злокачественными лимфомами, раком легких, головы, шеи, желудка и других органов имеет место дисбаланс популяций лимфоцитов и субпопуляций Т-клеток и макрофагов, снижение ответа на специфические и неспецифические митогены, падение уровня тимического сывороточного фактора, а также изменение реакции лимфоцитов на иммуномодуляторы и снижение естественной резистентности активности натуральных киллеров (NK-активности).

Изучение иммунного статуса, отражающего весьма сложные и многообразные взаимоотношения организма и опухоли у больных с гинекологической патологией, приобретает все большее значение. Значительные нарушения Т-системы иммунитета, выражающиеся в относительной и абсолютной Т-лимфопении, угнетении реакции бластной трансформации, снижении способности к активному розеткообразованию и положительных реакций гиперчувствительности замедленного типа, отмечены у большинства больных I, II, и III стадий заболевания и с рецидивами опухоли (Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. М., Медицина, 1989).

Учитывая преклонный возраст больных раком вульвы, выраженную запущенность при первичном обращении, агрессивное клиническое течение заболевания, наличие целого ряда некомпенсированных сопутствующих заболеваний, трудность в выборе адекватного лечения, недостаточность иммунитета при старении, все это вместе представляет определенный интерес для изучения иммунной системы у больных раком вульвы до начала лечения и на его этапах с целью выявления нарушений и возможности их коррекции. Кроме того, показатели иммунной системы до начала противоопухолевой терапии представляют интерес как прогностические критерии эффективности лечения и сроков жизни больных.

Из патентных источников известен способ определения эффективности лечения рака тела матки (RU 2424806 С1, МПК А61К 31/513, А61Р 35/00, А61В 17/00, A61N 5/10, опубл. 27.07.2011, Бюл. 21), сущностью которого является то, что через 1,5-2 недели после окончания лечения в суточной моче больных определяют уровень кортизола и тетрагидро-11-дезоксикортизола, определяют коэффициент соотношения тетрагидро-11-дезоксикортизола к кортизолу; при величине соотношения менее двух прогнозируют длительность безрецидивного периода пять и более лет, а при соотношении более двух - развитие рецидива в ближайшие два года.

Однако этот способ возможно применять только для больных раком тела матки, так как гормональный статус больных раком тела матки и раком вульвы резко отличается друг от друга.

Известен способ прогнозирования метастазов рака шейки матки (RU 2436102 С1, МПК G01N 33/74, G01N 33/50, опубл. 10.12.2011, Бюл. №34), в котором для определения критериев сроков появления метастазов, через 10-14 дней после оперативного удаления опухоли у больной в суточной моче определяют количество половых гормонов: эстрадиола и прегнандиола; затем вычисляют отношение первого ко второму и при значении более 0,8 прогнозируют появление метастазов или рецидива заболевания в ближайшие полтора-два года, а при величине отношения менее 0,8 прогнозируют безметастатический, безрецидивный период более 8-10 лет.

Однако данный способ прогнозирования метастазов злокачественной опухоли хоть и является выполнимым и несложным в плане воспроизведения, но мы не можем его использовать для прогнозирования рецидива рака вульвы, так как гормональный статус этих двух заболеваний отличается друг от друга.

Техническим результатом данного изобретения является прогнозирование сроков возникновения рецидива рака вульвы.

Технический результат достигается за счет того, что у больных раком вульвы перед началом лечения определяют содержание в крови больших гранулярных лимфоцитов (БГЛ) и уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), при содержания БГЛ выше 11,8% и уровня ЦИК ниже 33,3 у.е. прогнозируют безрецидивный период в течение 5 и более лет, а при содержании БГЛ ниже 9,8% и ЦИК выше 42,7 у.е. прогнозируют развитие рецидива в ближайшие 2 года.

Анализ известных способов прогнозирования рецидивов злокачественного новообразования и разработанного позволяет констатировать наличие новизны и отличия последнего. Новизна заявленного способа прогнозирования рецидива рака вульвы заключается в том, что в качестве критерия времени появления рецидива заболевания принято считать показатель уровня содержания больших гранулярных лимфоцитов и циркулирующих иммунных комплексов.

Авторами в доступных научно-медицинских и патентных источниках аналогичного способа определения сроков появления рецидивов рака вульвы обнаружено нет было.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.

Изучение состояния иммунной системы проводят у больных раком вульвы до начала лечения. Содержание больших гранулярных лимфоцитов (БГЛ) в крови, отражающее состояние NK-клеточного звена иммунитета, подсчитывают в мазках крови, окрашенных по Паппенгейму (Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. М., 1987, 292 с.). Результаты клеточного теста выражают в процентных значениях (%). Уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в крови определяют по измерению оптической плотности сыворотки после инкубации с 3,5% ПЭГом (Фримель X. Иммунологические методы. М., 1987, 456 с). Результаты выражают в условных единицах оптической плотности (у.е.).

Для выявления особенностей содержания БГЛ и уровня ЦИК в крови при развитии рецидива рака вульвы осуществляли сравнительный анализ этих показателей у больных, у которых после окончания лечения рецидив заболевания возник в ближайшие 2 года с показателями больных с отсутствием рецидива в течение 5 и более лет. Обнаружено, что при содержания БГЛ выше 11,8% и уровня ЦИК ниже 33,3 у.е. прогнозируют безрецидивный период в течение 5 и более лет, а при содержании БГЛ ниже 9,8% и ЦИК выше 42,7 у.е. прогнозируют развитие рецидива в ближайшие 2 года.

Таким образом, при понижении содержания БГЛ в крови и повышении уровня ЦИК прогнозируют развитие рецидива рака вульвы в ближайшие 2 года, что указывает на необходимость проведения наиболее эффективных лечебных воздействий и регулярного тщательного динамического наблюдения с проведением дополнительного клинико-лабораторного обследования.

Приводим клинические примеры применения предлагаемого способа.

1. Больная П., 35 лет, история болезни №1750/ч. Поступила в отделение гинекологии 31.01.2008 с диагнозом рак вульвы I стадии. Гистологический анализ №10987 - высокодифференцированный плоскоклеточный рак с ороговеванием, инвазия 6 мм.

При поступлении до лечения выполнено иммунологическое исследование: БГЛ равен 14%, ЦИК - 31 у.е. Больная была подвергнута комплексному лечению, наблюдается без рецидива более 5 лет.

2. Больная Б., 67 лет, история болезни №3297/у, под наблюдением врача-онколога с февраля 2007 по поводу рака вульвы II стадии. Гистологический анализ - умеренно-дифференцированный плоскоклеточный рак с ороговеванием, инвазия 5 мм. Больная была подвергнута комплексному лечению. Перед началом лечения проведено иммунологическое исследование: БГЛ в количестве 13%, ЦИК - 30 у.е. Больная наблюдается без рецидива 4 года 8 месяцев.

3. Больная Д., 51 год, история болезни №12622/г. Под наблюдением врача-онколога с марта 2004 года по поводу рака вульвы II стадии.

Гистологический анализ - плоскоклеточный рак умеренно-дифференцированный, инвазия 6 мм.

Больная была подвергнута комплексному лечению. До лечения было проведено иммунологическое исследование: БГЛ - 8%, ЦИК - 47 у.е. Менее чем через два года у больной возник рецидив рака вульвы, по поводу чего была повторно оперирована.

4. Больная Г., 73 лет. История болезни №9743/п, под наблюдением врача-онколога с июля 2004 года по поводу рака вульвы I стадии. До начала комплексного лечения было проведено иммунологическое исследование: БГЛ - 8,1%), ЦИК - 47,4 у.е. Рецидив возник через 15 месяцев, больная была повторно оперирована.

Предлагаемым способом был рассчитан прогноз 25 больным раком вульвы. Способ позволяет индивидуально для каждой больной определить сроки появления рецидивов рака вульвы.

Разработанный способ прогнозирования рецидива рака вульвы является промышленно применимым. Он может быть воспроизведен в клиниках общей лечебной сети и специализированных учреждениях. Не требует серьезных материальных затрат.