Результат интеллектуальной деятельности: АБСОРБЕРЫ УФ/ВИДИМОГО СВЕТА ДЛЯ МАТЕРИАЛОВ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ ЛИНЗ

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к абсорберам ультрафиолетового/видимого света. В частности, данное изобретение относится к новым мономерам бензотриазола, в особенности применимым для использования в материалах для имплантируемых офтальмологических линз.

Предпосылки создания изобретения

В качестве ингредиентов для полимерных материалов, используемых для изготовления офтальмологических линз, известно много абсорберов ультрафиолетового и видимого света. Предпочтительно, подобные абсорберы не просто включены в данный материал, а ковалентно связаны с полимерной структурой материала линз для того, чтобы предотвратить их миграцию, разделение фаз или вытекание из материала линз. Подобная стабильность особенно важна в случае имплантируемых офтальмологических линз, в которых вытекание абсорбера может представлять собой как токсикологические проблемы, так и приводить к потере активности блокирования УФ/видимого света в имплантате.

Известны многочисленные абсорберы на основе сополимеризуемого бензотриазола, бензофенона и триазина. Большинство данных соединений известно в качестве УФ абсорберов, хотя о некоторых из них может быть известно, что они абсорбируют некоторую часть спектра видимого света. Многие абсорберы содержат обычные олефиновые полимеризуемые группы, такие как метакрилатные, акрилатные, метакриламидные, акриламидные или стирольные группы. В результате сополимеризации с другими ингредиентами в материалах для линз, обычно в присутствии радикального инициатора, происходит внедрение абсорберов в образующуюся полимерную цепь. Включение дополнительных функциональных групп в абсорбер может оказать влияние на одно или более свойств светопоглощения, растворимости или реакционноспособности абсорбера. Если абсорбер не обладает достаточной растворимостью в остатке ингредиентов материала для офтальмологических линз или в полимерном материале для линз, абсорбер может коалесцировать в домены, которые могли бы взаимодействовать со светом и приводить к пониженной оптической прозрачности линз.

Примеры полимерных материалов для офтальмологических линз, которые включают в себя УФ абсорберы, можно найти в патентах США № 5290892, 5331073 и 5693095.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение предоставляет абсорбирующие свет мономеры на основе бензотриазола, которые абсорбируют и часть ультрафиолетового света, и часть видимого света («абсорберы УФ/вид.»). Данные абсорберы подходят для применения в офтальмологических линзах, включая контактные линзы. Они особенно применимы в имплантируемых линзах, таких как внутриглазные линзы (IOL).

Соединения абсорбера настоящего изобретения абсорбируют свет с длиной волны в интервале 400-450 нм, в дополнение к УФА лучам более высокой энергии в интервале 400-320 нм, УФВ лучам в интервале 320-280 нм и УФС лучам с длиной волны менее 280 нм. Они содержат реакционноспособные группы, которые позволяют абсорберам ковалентно связываться с материалами глазных линз. Кроме того, абсорберы настоящего изобретения можно синтезировать приблизительно за 4-6 стадий из легко доступных исходных веществ.

Настоящее изобретение также относится к материалам для офтальмологических устройств, содержащим подобные абсорберы УФ/вид.

Краткое описание чертежей

На фигуре 1 представлены кривые коэффициента прозрачности для абсорбера УФ/вид. соединения 2 при различных концентрациях.

На фигуре 2 представлены кривые коэффициента прозрачности для соединения 2 в полимерном образце до и после экстракции ацетоном.

На фигуре 3 представлены кривые поглощения для соединения 2.

Подробное описание изобретения

Если не указано иначе, все количества ингредиентов, выраженные в процентных долях, представлены в виде % масс./масс.

Абсорберы УФ/вид. настоящего изобретения имеют структуру

в которой

Х представляет собой С₃-С₄ алкенил, С₃-С₄ алкил, CH₂CH₂CH₂SCH₂CH₂ или CH₂CH₂CH₂SCH₂CH₂CH₂;

Y отсутствует, если Х представляет собой С₃-С₄ алкенил или

Y представляет собой -O-C(=O)-C(R¹)=СН₂,

-O-C(=O)NHCH₂CH₂OC(=O)-C(R¹)=СН₂ или -O-C(=O)NHC(CH₃)₂(С₆Н₄)С(CH₃)=СН₂;

R¹ представляет собой H, CH₃, СН₂СН₃ или СН₂ОН;

R² представляет собой С₁-С₄ алкил и

R³ представляет собой H, CH₃, CH₃O, F, Cl, Br, I или CF₃.

Предпочтительно, абсорберы УФ/вид. настоящего изобретения являются абсорберами, в которых

Х представляет собой С₃-С₄ алкенил, С₃-С₄ алкил или CH₂CH₂CH₂SCH₂CH₂;

Y отсутствует, если Х=С₃-С₄ алкенил, или Y представляет собой -O-C(=O)-C(R¹)=СН₂;

R¹ представляет собой H или CH₃;

R² представляет собой С₁-С₂ алкил и

R³ представляет собой CH₃, CH₃O, F, Cl или CF₃.

Три предпочтительных абсорбера настоящего изобретения представляют собой

2-(3-(3-(5-хлор-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-4-гидрокси-5-метоксифенил)пропилтио)этилметакрилат («соединение 1»)

4-аллил-2-(5-хлор-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-6-метоксифенол («соединение 2»)

3-(3-(5-хлор-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-4-гидрокси-5-метоксифенил)пропилметакрилат («соединение 3»)

4-аллил-2-метокси-6-(5-(трифторметил)-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)фенол («соединение 4») и

3-(4-гидрокси-3-метокси-5-(5-(трифторметил)-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)фенил)пропилметакрилат («соединение 5»).

Синтез абсорберов УФ/вид. настоящего изобретения описан ниже.

1. Абсорберы УФ/вид. синтезируют за 4-6 стадий. На стадии 1 синтезируют производное фенола 1 путем гидроксиметилирования эвгенола, недорогого исходного вещества, получаемого из эфирных масел, таких как гвоздичное масло, мускат, корица и лавровый лист.

2. На стадиях 2 и 3 получают соль диазония производного 2-нитроанилина, а затем вводят ее во взаимодействие с 1, получая азокраситель.

3. На стадии 4 азокраситель обрабатывают восстановителем, таким как формамидинсульфиновая кислота, получая соответствующее соединение бензотриазола. На этой стадии данный бензотриазол можно включить в составы IOL, благодаря наличию пропенильной двойной связи, которая способна полимеризоваться в свободнорадикальных условиях. Альтернативным образом, эту двойную связь можно превратить в другие, более предпочтительные функциональные группы, как показано на стадиях 5 и 6.

4. Бензотриазол со стадии 4 можно далее ввести во взаимодействие, как показано на стадиях 5 и 6, получая промежуточное соединение, содержащее гидроксильные группы, которые затем можно этерифицировать, чтобы получить содержание (мет)акрилатных групп. Внедрение гидроксильных групп можно осуществить при использовании широкого ряда синтетических методов, включая присоединение по Михаэлю с использованием меркаптанов, или гидроборирование/окисление с использованием борсодержащих соединений, таких как комплексы боран-метилсульфид. Затем полученные гидроксильные группы можно превратить в полимеризуемые (мет)акрилатные группы. После этого данные (мет)акрилатные группы могут образовывать ковалентные связи при взаимодействии с винильными мономерами, сомономерами, макромерами, сшивающими агентами и другими компонентами, которые обычно используются при получении материалов для глазных устройств на полимерной основе, в частности акриловой.

Абсорберы УФ/вид. настоящего изобретения особенно подходят для использования в IOL. Как правило, материалы для IOL будут содержать от 0,1 до 5% (масс./масс.) абсорбера УФ/вид. настоящего изобретения. Предпочтительно, материалы для IOL будут содержать от 0,5 до 4% (масс./масс.) абсорбера настоящего изобретения. Наиболее предпочтительно, материалы для IOL будут содержать от 1 до 3% (масс./масс.) абсорбера настоящего изобретения. Материалы для подобных устройств получают сополимеризацией абсорберов настоящего изобретения с другими ингредиентами, такими как вещества, образующие устройства, сшивающими агентами и, необязательно, хромофорами, блокирующими синий свет.

В данной области известно много веществ, образующих устройства, и они включают, помимо прочего, как акриловые, так и кремнийсодержащие мономеры. См., например, патенты США № 7101949, 7067602, 7037954, 6872793, 6852793, 6846897, 6806337, 6528602 и 5693095. В случае IOL для использования в композициях настоящего изобретения подходит любое известное вещество, образующее устройство, для IOL. Предпочтительно, материалы для офтальмологических устройств содержат акриловый или метакриловый мономер, образующий устройство. Более предпочтительно, образующие устройства мономеры содержат мономер формулы IV:

где в формуле IV:

А представляет собой Н, СН₃, СН₂СН₃ или СН₂ОН;

В представляет собой (СН₂)_m или [O(СН₂)₂]_z;

C представляет собой (СН₂)_w,

m равно 2-6;

z равно 1-10;

Y отсутствует или представляет собой O, S или NR', при условии, что если Y является O, S или NR', то В представляет собой (СН₂)_m;

R' представляет собой Н, СН₃, C_n'H_2n'+1 (n'=1-10), изо-ОС₃Н₇, С₆Н₅ или СН₂С₆Н₅;

w равно 0-6, при условии, что m+w≤8; и

D представляет собой Н, С₁-С₄ алкил, С₁-С₄ алкокси, С₆Н₅, СН₂С₆Н₅ или галоген.

Предпочтительными мономерами формулы IV являются мономеры, в которых А представляет собой Н или СН₃, В представляет собой (СН₂)_m, m равно 2-5, Y отсутствует или представляет собой O, w равно 0-1, а D представляет собой Н. Наиболее предпочтительными являются 2-фенилэтилметакрилат, 4-фенилбутилметакрилат, 5-фенилпентилметакрилат, 2-бензилоксиэтилметакрилат и 3-бензилоксипропилметакрилат и их соответствующие акрилаты.

Мономеры формулы IV известны и могут быть получены известными способами. Например, сопряженный спирт требуемого мономера можно соединить в реакционном сосуде с метилметакрилатом, тетрабутилтитанатом (катализатор) и ингибитором полимеризации, таким как 4-бензилоксифенол. Затем данный сосуд можно нагреть для содействия реакции и отогнать побочные продукты реакции, чтобы довести реакцию до завершения. Альтернативные схемы синтеза включают прибавление метакриловой кислоты к сопряженному спирту и катализ карбодиимидом или смешивание сопряженного спирта с метакрилоилхлоридом и основанием, таким как пиридин или триэтиламин.

Материалы для устройств обычно содержат в целом по меньшей мере около 75%, предпочтительно по меньшей мере около 80%, мономеров, образующих устройство.

Помимо абсорбера настоящего изобретения и образующего устройство мономера, материалы для устройства настоящего изобретения обычно включают сшивающий агент. Сшивающий агент, используемый в материалах для устройств настоящего изобретения, может представлять собой любое терминально ненасыщенное по этиленовому типу соединение, содержащее более одной ненасыщенной группы. Подходящие сшивающие агенты включают, например: этиленгликольдиметакрилат, диэтиленгликольдиметакрилат, аллилметакрилат, 1,3-пропандиолдиметакрилат, 2,3-пропандиолдиметакрилат, 1,6-гександиолдиметакрилат, 1,4-бутандиолдиметакрилат, СН₂=С(СН₃)С(=О)О-(СН₂СН₂О)_p-C(=O)C(CH₃)=CH₂, где р=1-50 и СН₂=С(СН₃)С(=О)О(СН₂)_tO-C(=O)C(CH₃)=CH₂, где t=3-20 и их соответствующие акрилаты. Предпочтительным сшивающим мономером является СН₂=С(СН₃)С(=О)О-(СН₂СН₂О)_p-C(=O)C(CH₃)=CH₂, где р такой, что среднечисленная молекулярная масса составляет около 400, около 600 или около 1000.

В целом, общее количество сшивающего компонента составляет по меньшей мере 0,1% масс. и в зависимости от идентичности и концентрации остальных компонентов и требуемых физических свойств может изменяться до примерно 20% масс. Предпочтительный интервал концентрации сшивающего компонента составляет 1-5% для малых гидрофобных соединений с молекулярными массами, обычно составляющими менее 500 дальтон, и 5-17% (масс./масс.) для больших гидрофильных соединений с молекулярными массами обычно в интервале 500-5000 дальтон.

Подходящие инициаторы полимеризации для материалов устройств, содержащих абсорбер УФ/вид. настоящего изобретения, включают термические инициаторы и фотоинициаторы. Предпочтительные термические инициаторы включают пероксидные свободнорадикальные инициаторы, такие как трет-бутил(перокси-2-этил)гексаноат и ди(трет-бутилциклогексил)пероксидикарбонат (коммерчески доступный в виде Perkadox® 16 от Akzo Chemicals Inc. Chicago, Illinois). Обычно инициаторы присутствуют в количестве от около 5% (масс./масс.) или менее. Поскольку свободнорадикальные инициаторы химически не становятся частью образующегося полимера, общее количество инициатора обычно не включают в определение количества прочих ингредиентов.

Материалы для устройств, содержащие абсорбер УФ/вид. настоящего изобретения, также включают реакционноспособный краситель. Подходящие реакционноспособные соединения, поглощающие синий свет, включают соединения, описанные в патенте США № 5470932. Абсорберы синего света обычно присутствуют в количестве от около 0,01-0,5% (по массе).

Помимо абсорбера УФ/вид. формулы I, образующего приспособление мономера, сшивающего агента и, необязательно, абсорбера УФ или другого абсорбера видимого света, материалы настоящего изобретения могут также содержать другие ингредиенты, включая, но не ограничиваясь агентами для уменьшения клейкости или отблесков. Примерами агентов для уменьшения клейкости являются агенты, описанные в публикации США № 2009/0132039 А1 и 2009/0137745 А1. Примерами агентов для уменьшения отблесков являются агенты, описанные в публикации США № 2009/0093604 А1 и 2009/0088544 А1.

IOL, созданные из материалов настоящего изобретения, могут иметь любую конструкцию, которую можно свернуть или сложить до небольшого поперечного сечения, которое пройдет в сравнительно меньший разрез. Например, IOL могут представлять собой то, что известно как моноблочный или полиблочный дизайн, и включать оптические и тактильные компоненты. Оптика представляет собой ту часть, которая служит в качестве линзы. Тактильные компоненты связаны с оптикой и удерживают оптику в глазу на надлежащем месте. Оптический и тактильный(е) компоненты могут быть из одного и того же или из разного материала. Полиблочные линзы называются так потому, что оптический и тактильный(е) компоненты изготовлены отдельно, а затем тактильные компоненты связаны с оптическими. В моноблочных линзах оптический и тактильный компоненты получены из одной части материала. В зависимости от материала тактильные компоненты затем отсекают или стачивают с материала, получая IOL.

Помимо IOL, материалы настоящего изобретения также подходят для использования в других офтальмологических устройствах, таких как контактные линзы, кератопротезы и корнеальные имплантаты или кольца.

Далее изобретение будет иллюстрировано следующими примерами, которые предназначены для иллюстрации, но не ограничения.

Пример 1.

Синтез 4-аллил-2-(гидроксиметил)-6-метоксифенола. В 2-литровой круглодонной колбе, снабженной вводом азота и магнитной мешалкой, в растворе, содержащем 286 г NaOH в 1,2 л воды, растворяли эвгенол, 99% (Alfa Aesar), при 0°С. К перемешиваемому раствору прибавляли по каплям раствор формальдегида (828 г, 10,2 моль), 37% масс. раствор в воде, реагент A.C.S. (Sigma-Aldrich). Смесь перемешивали в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение 4 часов, а затем при 55°С в течение 20 ч. Реакционную смесь выливали в 1 л этилацетата и промывали 1 N HCl и деионизированной водой. Сырой продукт, содержащий ~30% мол. непрореагировавшего эвгенола, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 2.

Синтез 4-аллил-2-((5-хлор-2-нитрофенил)диазенил)-6-метоксифенола. В 3-горлую круглодонную колбу на 1000 мл, снабженную магнитной мешалкой, помещали 5-хлор-2-нитроанилин (Acros Organics, 29,9 г, 173 ммоль), концентрированную водную HCl (36,5-38,0%, 75 мл), 150 мл деионизированной воды и 150 мл абсолютного этанола. Суспензию охлаждали до -10°С и прибавляли по каплям раствор нитрита натрия (Sigma-Aldrich, 12,7 г, 184 ммоль) в 50 мл воды в течение 30 минут при -10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и прибавляли 324 мг сульфаминовой кислоты (Aldrich). После 10 минут перемешивания твердые вещества отфильтровывали, а холодный раствор оставляли. Раствор NaOH готовили, растворяя NaOH (Aldrich, 37,7 г, 944 ммоль) в 120 мл деионизированной воды. Приблизительно одну четвертую часть раствора гидроксида натрия прибавляли по каплям к раствору 4-аллил-2-(гидроксиметил)-6-метоксифенола из примера 1 в 100 мл воды и 300 мл абсолютного этанола. Смесь диазония и оставшегося раствора NaOH одновременно прибавляли по каплям в течение 1 ч к раствору 4-аллил-2-(гидроксиметил)-6-метоксифенола при -10°С. Полученную темную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Содержимое выливали в 3 литра деионизированной воды и доводили рН до 5 при помощи 1 N HCl. Твердое вещество отфильтровывали и сушили при 50°С в течение 64 часов при использовании осушителя Р₂О₅, получая 28 г (46%), которые использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 3.

Синтез 4-аллил-2-(5-хлор-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-6-метоксифенола. В круглодонную колбу на 1 л, снабженную магнитной мешалкой, капельной воронкой, воронкой для порошков и вводом азота, помещали 4-аллил-2-((5-хлор-2-нитрофенил)диазенил)-6-метоксифенол (27,9, 80,2 ммоль) из примера 2 и 300 мл абсолютного этанола. NaOH (19,3 г, 483 ммоль) растворяли в 140 мл деионизированной воды и прибавляли по каплям к реакционной смеси приблизительно одну четвертую часть объема. Реакционную смесь нагревали до 80°С и медленно прибавляли формамидинсульфиновую кислоту (Aldrich, 26,0 г, 241 ммоль) одновременно с оставшимся раствором гидроксида натрия в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в 3 л деионизированной воды и подкисляли до рН 4 1N HCl. Твердое вещество желтого цвета сушили в течение 20 часов при 42°С, а затем очищали, растворяя в горячем толуоле, а затем отфильтровывая примеси темного цвета. Фильтрат концентрировали и очищали путем перекристаллизаций из этанола и диэтилового эфира, получая чистый продукт (5 г, 20%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) дельта: 11,03 (с, 1Н, фенол ОН), 7,94 (с, 1Н, Ar-H бензотриазольный цикл, 4-положение), 7,89 (м, 1Н, Ar-H бензотриазольный цикл, 7-положение), 7,80 (с, 1Н, Ar-H, фенол, 5-положение), 7,44 (м, 1Н, Ar-H бензотриазольный цикл, 6-положение), 6,81 (с, 1Н, Ar-H фенол, 3-положение), 6,00 (м, 1Н, НС=СН₂), 5,16 (м, 2Н, НС=СН ₂), 3,97 (с, 3Н, СН₃О), 3,43 (д, 2Н, Ar-СН ₂).

Простой график поглощения соединения 2 (0,002% масс./об. в CHCl₃) получали при помощи УФ/вид. спектроскопии с использованием 10 мм кварцевой кюветы. Результаты приведены на фигуре 3.

Пример 4.

Кривые прозрачности для соединения 2 при различных концентрациях были получены при помощи УФ/вид. спектроскопии. Соединение 1 растворяли в хлороформе и проводили его оценку при помощи спектрометра PerkinElmer Lambda 35 UV/Vis. Результаты приведены на фигуре 1.

Пример 5.

Опытные образцы полимеров, содержащие соединение 2.

Из соединения 1 примера 3 составляли препарат, как показано в таблице 1. Все компоненты перемешивали при вращении в стеклянном сосуде на 40 мл, дегазировали азотом, а затем фильтровали при помощи шприца с использованием 0,2-микронного тефлонового фильтра в прямоугольные полипропиленовые матрицы ~1 мм глубины. Образцы подвергали термической обработке при 90°С в течение 1 часа и при 110°С в течение 2,5 часов, а затем экстрагировали кипящим ацетоном в течение 6 часов при замене растворителя на свежий каждый 90 минут.

Опытные образцы полимеров тестировали на предмет % экстрагируемых веществ, показателя преломления и равновесного содержания воды (35°С), как показано в таблице 2. Опытные образцы также исследовали на предмет отблесков после уравновешивания опытных образцов при 45°С в течение 20 часов с последующим охлаждением до 22°С. Определяли механические свойства при растяжении и представляли значения в таблице 3.

Спектры УФ/вид. регистрировали для срезов образцов толщиной ~1 мм с использованием спектрометра PerkinElmer Lambda 35 UV/Vis. Как показано на фигуре 2, спектр УФ/вид. экстрагированных и не экстрагированных опытных образцов полимерного вещества примера 5 подтверждает, что не весь абсорбер УФ ковалентно включен в структуру полимера. Сравнительно высокий % экстрагируемых веществ в таблице 2 подтверждает данные результаты. Это объясняют за счет сравнительно медленной кинетики реакции пропенильной двойной связи соединения 1 в данных условиях реакции. Сравнительно небольшое включение абсорберов УФ/вид. можно легко обойти, превращая пропенильную двойную связь в (мет)акрилатную группу, как описано выше (например, соединения 2 и 3).

Пример 6.

Акриловые препараты для IOL

Из соединений 2 получали препараты материалов для IOL, как показано в таблице 4. Все компоненты перемешивали при вращении в стеклянном сосуде на 30 мл, дегазировали азотом, а затем фильтровали при помощи шприца с использованием 0,2-микронного тефлонового фильтра в прямоугольные полипропиленовые матрицы ~1 мм глубины. Образцы подвергали термической обработке при 70°С в течение 1 часа и при 110°С в течение 2 часов, а затем экстрагировали ацетоном при 50°С в течение 6 часов при замене растворителя на свежий каждые 90 минут.

Данное изобретение было описано со ссылкой на некоторые предпочтительные варианты осуществления, однако следует понимать, что оно может быть воплощено в других конкретных формах или их модификациях, не выходя за рамки его конкретных или существенных характеристик. Поэтому описанные выше варианты осуществления во всех отношениях считаются иллюстративными и не ограничивающими, при этом рамки данного изобретения указаны приведенной формулой изобретения, а не предшествующим описанием.