10.03.2013
216.012.2de4

ЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗОИЛАМИНОИНДАН-2-КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Настоящее изобретение относится к соединениям формулы Ia где А означает СН=СН или S; R означает водород, галоген, (С-С)-алкил, (С-С)-алкилокси или (С-С)-алкил-S-; R означает водород или галоген, когда А означает СН=СН, или водород, галоген, (С-С)-алкил, когда А означает S; Х означает N(H)C=O, N(H)S(O), C=ON(H) или S(O)N(H); Y означает C(R)=C(R), N=C(R) или C(R)=N, или конденсированный необязательно замещенный 5-7-членный карбоциклил; R означает водород, галоген, (С-С)-алкил, (С-С)-алкенил, (С-С)-циклоалкилокси, (С-С)-циклоалкенилокси, (С-С)-циклоалкил, (С-С)-циклоалкенил, (С-С)-циклоалкил[(С-С)-алкил или (С-С)-алкенил], (С-С)-циклоалкил(С-С)-алкилокси, (С-С)-алкилокси, (С-С)-алкенилокси, (С-С)-алкил-S-, циано, (С-С)-алкилкарбонил- или фенил; R означает водород, галоген или (С)-алкил; R означает водород или (С-С)-алкил-S(O)-; R означает водород, галоген, (С-С)-алкил, амино, [(С-С)-алкил или (С-С)-алкенил] амино, [(С-С)-алкил или (С-С)-алкенил]((С-С)-алкил)амино или нитро; R означает водород; R означает водород, галоген, (С)-алкил, когда Y означает C(R)=C(R), N=C(R) или C(R)=N; R означает COOH или CONH(R); R означает R-SO- или тетразолил; R означает (С-С)-алкил; и m равно 0; где все перечисленные фенильные группы могут быть независимо друг от друга замещены одним или более атомами галогенов; где все перечисленные алкильные группы могут быть независимо друг от друга замещены одним или более атомами фтора; или его стереоизомерной форме, смеси стереоизомерных форм в любом соотношении или его физиологически приемлемой соли при условии, что исключены следующие соединения: 2-бензоиламино-2,3-дигидро-2-инденкарбоновая кислота; 2-(нафталин-2-илсульфониламино)индан-2-карбоновая кислота. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении рецептора CXCR5, на основе описанных выше соединений, а также к способу лечения пациента, включающему введение указанному пациенту данных соединений. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые обладают CXCR5 ингибирующим действием и могут быть применимы для лечения или профилактики различных воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, волчанка, болезнь Крона. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 397 пр., 1 табл.
Реферат Свернуть Развернуть

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к замещенным бензоиламиноиндан-2-карбоновым кислотам и родственным им соединениям, а также к их промежуточным соединениям, их получению, в том числе стереоселективным способам синтеза промежуточных соединений, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к применению соединений или композиций на их основе, которые обладают способностью блокировать рецептор CXCR5 и подавлять функцию В-клеток, связанную с активацией рецептора. Соединения, обладающие способностью ингибировать CXCR5, особенно эффективны при лечении или профилактике различных воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, волчанка, болезнь Крона, связанных с модулированием рецептора CXCR5 человека.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

CXCR5 является непромискуитентным рецептором хемокинов, относящимся к семейству рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). В частности, рецептор CXCR5 взаимодействует со своим лигандом CXCL13, который конститутивно экспрессируется в стромальных клетках, таких как фолликулярные дендритные клетки, и в лимфоидных тканях. Лиганд CXCL13 специфично притягивает В-клетку и малую субпопуляцию Т-клеток, называемую фолликулярными В-хелперами Т-клеток (TFH). Если взаимодействие CXCR5/CXCL13 блокируется антагонистом, то может быть проведено лечение пациентов, страдающих ревматоидным артритом (РА) и другими аутоиммунными или воспалительными заболеваниями, при которых повышающая регуляция CXCR5 и/или его лиганда CXCL13 ответственны за патогенез или обострение заболевания. Несмотря на то что анти-В-клеточная терапия с использованием анти-CD20 моноклональных антител (ритуксимаб) продемонстрировала эффективность при лечении РА, известно, что блокирование В-клеток, например клеток, экспрессирующих CXCR5, приводит к положительным результатам лечения на экспериментальных моделях артрита у мышей.

Кроме того, известно, что CXCR5 и/или CXCL13 активированы у пациентов, страдающих ревматоидным артритом [Arthritis Res Ther. 2005; 7(2): R217-29. Epub 2004 Dec 16], синдромом Шегрена [Arthritis Rheum. 2001 Nov; 44(11):2633-41], злокачественной миастенией [J Neuroimmunol. 2005 Dec 30; 170 (1-2):172-8. Epub 2005 Oct 7] и рассеянным склерозом [Brain. 2006 Jan; 129(Pt 1):200-11. Epub 2005 Nov 9]. Также известна связь между CXCR5 и карциномой поджелудочной железы [Cancer Res. 2006 Oct 1; 66(19):9576-82]. За счет блокирования лиганд-рецепторного взаимодействия с помощью антагониста CXCR5 можно добиться благоприятных результатов лечения перечисленных выше заболеваний, а также других заболеваний, при которых инфильтрация В-клеток (или других субпопуляций лимфоцитов, экспрессирующих рецептор CXCR5) ответственна за патогенез заболевания [ Front Biosci. 2007 Jan 1; 12:2194-2006, J Rheumatol Suppl. 2006 May; 77:3-11].

Известно, что инфильтрация лимфоцитов в третичные эктопические зародышевые центры (GC) хорошо коррелирует с возрастающей тяжестью заболевания и утратой толерантности. При использовании мышиных моделей in vivo, таких как, например, мыши CXCR5-/- и CXCL13-/-, отсутствие рецептора или лиганда приводит к измененной тонкой архитектуре GC, вызванной изменением локализации Т- и В-клеток. Известно, что такие мыши защищены от развития острого коллаген-индуцированного артрита (CIA, КИА). Поэтому, поскольку CXCR5 селективно экспрессируется в зрелых В-клетках, которые связаны с патогенезом РА, антагонист, который способен блокировать данный рецептор, может модулировать артритогенный ответ у пациентов, страдающих заболеванием. В настоящее время продемонстрирована клиническая эффективность лечения ревматоидного артрита анти-CD20 антителами, например, у пациентов, проходящих анти-В-клеточную терапию, у которых зарегистрированы продолжительные улучшения клинических признаков и симптомов. Поэтому не ожидается, что селективный выбор CXCR5 в качестве мишени, которая экспрессируется только на зрелых В-клетках и Т-хелперах, повлияет на развитие В-клеток или ухудшит иммунный статус пациента.

Таким образом, существует потребность в антагонистах CXCR5 для лечения ревматоидного артрита и других воспалительных, аутоиммунных заболеваний и различных форм рака, вызванных взаимодействием B-клеток, экспрессирующих CXCR5 в ответ на экспрессию CXCL13.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям-антагонистам формулы I, которые, как найдено, блокируют миграцию В-клеток в ответ на градиент лиганда, без истощения периферических В-клеток. Поэтому такие соединения обеспечивают фармакологическую безопасность при длительном лечении воспалительных заболеваний.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I

где

кольцо A является бензольным кольцом или моноциклическим 5-членным или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1 или 2 одинаковых или различных членов гетерокольца, выбираемых из группы, содержащей N, N(R1), O и S, причем все указанные кольца могут быть замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбираемыми из группы, содержащей галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкилокси, (C1-C4)-алкил-S(O)m-, циано и нитро;

W выбирают из группы, содержащей связь или CH2;

X выбирают из группы, содержащей N(R7)C=O, N(R7)S(O)m, N(R7)CR8(R9), C=ON(R7), S(O)mN(R7), CR8(R9)N(R7), CR8(R9)N(R7)C=O, CR8(R9)N(R7)S(O)m;

Y выбирают из группы, содержащей N(R11), S, O, C(R12)=C(R13), N=C(R14) и C(R15)=N;

C(R12)=C(R13) может быть 5-7-членным карбоциклом или гетероциклом с любым заместителем;

Z выбирают из группы, содержащей N и C (R16);

R1 выбирают из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил;

R3 и R4 выбирают независимо друг от друга из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил;

R5 и R6 выбирают независимо друг от друга из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил;

R7 выбирают из группы, содержащей водород, (C1-C4)-алкил и (C1-C6)-циклоалкил;

R8 и R9 выбирают независимо друг от друга из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил, или вместе как (C1-C6)-циклоалкил;

R11 выбирают из группы, содержащей водород, (C1-C10)-алкил, гидрокси-(C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкилокси, (C1-C10)-алкил-S(O)m-, (C1-C10)-алкилкарбонил-, амино, (C1-C10)-алкиламино, ди((C1-C10)-алкил)амино;

R12, R15 и R16 выбирают независимо друг от друга из группы, содержащей водород, галоген, (C1-C10)-алкил, гидрокси-(C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкилокси, (C1-C10)-алкил-S(O)m-, циано, (C1-C10)-алкилкарбонил-, амино, (C1-C10)-алкиламино, ди((C1-C10)-алкил)амино и нитро;

R13, R14, R21 и R22 выбирают независимо друг от друга из группы, содержащей водород, галоген, (C1-C4)-алкил, гидрокси-(C1-C3)-алкил-, (C1-C3)-алкилокси, (C1-C3)-алкил-S(O)m-, циано, (C1-C2)-алкилкарбонил-, амино, (C1-C3)-алкиламино, ди((C1-C3)-алкил)амино и нитро;

при условии, что общее число атомов C, N, O и S, присутствующих в любой из групп R13, R14, R21 и R22, не превышает 4;

R51 выбирают из группы, содержащей COOR52, CONR53(R54) и 5-6-членные гетероциклы, насчитывающие 3 или более гетероатомов;

R52 выбирают из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил;

R53 выбирают из группы, содержащей водород, гидроксил, (C1-C4)-алкилокси, (C1-C4)-алкил, циано и R55-SO2-;

R54 выбирают из группы, содержащей водород, (C1-C4)-алкил, (C1-C2)-алкилкарбонил-, (C1-C3)-алкил-S(O)m-;

R55 выбирают из группы, содержащей (C1-C4)-алкил и фенил;

R61 выбирают из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил;

R62 выбирают из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил;

гетероарил является моноциклическим 5-членным или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1, 2 или 3 одинаковых или различных членов гетерокольца, выбираемых из группы, содержащей N, N(R61), O и S;

гетероциклил является моноциклическим 4-7-членным гетероциклическим кольцом, которое содержит 1 или 2 одинаковых или различных члена гетерокольца, выбираемых из группы, содержащей N, N(R62), O, S, SO и SO2, но два члена гетерокольца из ряда, состоящего из N(R62), O и S, не могут находиться в смежных положениях в кольце, которое является насыщенным или частично ненасыщенным и которое может быть замещено одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбираемыми из группы, содержащей (C1-C4)-алкил;

m является целым числом, выбираемым из группы, содержащей 0, 1 и 2, где все числа m независимы друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

все фенильные и гетероарильные группы в соединении формулы Ia могут быть независимо друг от друга замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбираемыми из группы, содержащей галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкилокси, (C1-C4)-алкилсульфонил и циано;

все алкильные группы в соединении формулы Ia могут быть независимо друг от друга замещены одним или более атомами фтора;

в любых его стереоизомерных формах или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемой соли.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Содержание каждого из патентных документов и прочие ссылки, приводимые в настоящем описании, включены в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.

В конкретном осуществлении настоящее изобретение включает соединение формулы Ia,

где

A означает CH=CH или S;

R23 означает водород, галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкилокси, (C1-C4)-алкил-S- или нитро;

R24 означает водород или галоген, когда A означает CH=CH, или означает водород, галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкилокси, (C1-C4)-алкил-S- или нитро, когда A означает S;

X означает N(H)C=O, N(H)S(O)2, C=ON(H) или S(O)2N(H);

Y означает N(R11), S, O, C(R12)=C(R13), N=C(R14) или C(R15)=N, или конденсированный необязательно замещенный 5-7-членный карбоциклил;

R11 означает водород, (C1-C10)-алкил, гидрокси-(C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкилокси, (C1-C10)-алкил-S(O)m-, (C1-C10)-алкилкарбонил-, фенил, амино, (C1-C10)-алкиламино или ди((C1-C10)-алкил)амино;

R12 означает водород, галоген, (C1-C10)-алкил, (C2-C10)-алкенил, (C3-C6)-циклоалкилокси, (C3-C10)-циклоалкенилокси, (C3-C6)-циклоалкил, (C3-C10)-циклоалкенил, (C3-C6)-циклоалкил[(C1-C4)-алкил или (C2-C4)-алкенил], (C3-C6)-циклоалкил(C1-C4)-алкилокси, гидрокси-(C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкилокси, (C2-C10)-алкенилокси, (C1-C10)-алкил-S-, циано, (C1-C10)-алкилкарбонил-, фенил или нитро;

R13 означает водород, галоген или (C1)-алкил;

R14 означает водород, галоген, (C1-C4)-алкил, гидрокси-(C1-C3)-алкил-, (C1-C3)-алкилокси, (C1-C3)-алкил-S(O)m-, циано, (C1-C2)-алкилкарбонил-, амино, (C1-C3)-алкиламино, ди((C1-C3)-алкил)амино или нитро, при условии, что общее число атомов C, N, O и S, присутствующих в R14, не превышает 4;

R15 означает водород, галоген, (C1-C10)-алкил, (C2-C10)-алкенил, (C3-C6)-циклоалкил, (C3-C6)-циклоалкенил, (C3-C6)-циклоалкил[(C1-C4)-алкил или (C2-C4)-алкенил], гидрокси-(C1-C10)-алкил-, циано, (C1-C10)-алкилкарбонил-, фенил, амино, [(C1-C10)-алкил или (C2-C10)-алкенил]амино, [(C1-C10)-алкил или (C2-C10)-алкенил]((C1-C10)-алкил)амино или нитро;

R21 означает водород, когда Y означает C(R12)=C(R13), N=C(R14) или C(R15)=N, и означает водород, галоген, (C1-C4)-алкил, гидрокси-(C1-C3)-алкил-, (C1-C3)-алкилокси, (C1-C3)-алкил-S(O)m-, циано, (C1-C2)-алкилкарбонил-, амино, (C1-C3)-алкиламино, ди((C1-C3)-алкил)амино или нитро, когда Y означает N(R11), S или O, при условии, что общее число атомов C, N, O и S, присутствующих в R21, не превышает 4;

R22 означает водород, галоген, (C1)-алкил, когда Y означает C(R12)=C(R13), N=C(R14) или C(R15)=N, или означает водород, гидрокси-(C1-C3)-алкил-, (C1-C3)-алкилокси, (C1-C3)-алкил-S(O)m-, циано, (C1-C2)-алкилкарбонил-, амино, (C1-C3)-алкиламино, ди((C1-C3)-алкил)амино или нитро, когда Y означает N(R11), S или O, при условии, что общее число атомов C, N, O и S, присутствующих в R22, не превышает 4;

R51 означает COOH или CONH(R53);

R53 означает R55-SO2- или тетразолил;

R55 означает (C1-C4)-алкил или фенил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбираемыми из группы, содержащей галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкилокси, (C1-C4)-алкилсульфонил и циано; и

m равно 0, 1 или 2;

где все перечисленные фенильные группы могут быть независимо друг от друга необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбираемыми из группы, содержащей галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкилокси, (C1-C4)-алкилсульфонил и циано;

где все перечисленные алкильные группы могут быть независимо друг от друга необязательно замещены одним или более атомами фтора; или

его стереоизомерную форму, смесь стереоизомерных форм в любом соотношении или его физиологически приемлемую соль.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R23 означает водород, галоген, (C1-C4)-алкил или (C1-C4)-алкилокси;

R24 означает водород или галоген, когда A означает CH=CH, или означает водород, галоген или (C1-C4)-алкил, когда A означает S;

X означает N(H)C=O, N(H)S(O)2 или C=ON(H);

Y означает C(R12)=C(R13) или C(R15)=N, или конденсированный необязательно замещенный 5-6-членный карбоциклил;

R12 означает (C1-C6)-алкил, (C3-C6)-алкенил, (C4-C6)-циклоалкилокси, (C5-C6)-циклоалкил, (C5-C6)-циклоалкенил, (C3)-циклоалкил[(C2)-алкил или (C2)-алкенил], (C3)-циклоалкил(C1)-алкилокси, (C3-C4)-алкилокси, (C3)-алкенилокси, (C1-C3)-алкил-S- или (C3)-алкилкарбонил-, фенил;

R13 означает водород, галоген или (C1)-алкил;

R15 означает (C1-C6)-алкил, (C2-C6)-алкенил или [(C2-C3)-алкил или (C3)-алкенил]((C1)-алкил)амино;

R21 означает водород, когда Y означает C(R12)=C(R13) или C(R15)=N;

R22 означает водород или галоген, (C1)-алкил, когда Y означает C(R12)=C(R13) или C(R15)=N;

R51 означает COOH;

где все перечисленные фенильные группы могут быть независимо друг от друга необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбираемыми из группы, содержащей галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкилокси, (C1-C4)-алкилсульфонил и циано;

где все перечисленные алкильные группы могут быть независимо друг от друга необязательно замещены одним или более атомами фтора; или

его стереоизомерная форма, смесь стереоизомерных форм в любом соотношении или его физиологически приемлемая соль.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

A означает CH=CH.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R23 означает водород или галоген.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R24 означает водород или галоген, когда A означает CH=CH;

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

X означает N(H)C=O.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

Y означает C(R12)=C(R13).

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

Y означает C(R15)=N.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

Y означает конденсированный необязательно замещенный 5-6-членный карбоциклил.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R12 означает (C4-C6)-алкил или, в частности, изобутил или пропил.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R12 означает (C3-5)-алкенил или, в частности, пентен-1-ил, изобутен-1-ил или пропен-1-ил.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R12 означает (C4)-циклоалкилокси (циклобутилокси).

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R12 означает (C5-C6)-циклоалкил.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R12 означает (C5-C6)-циклоалкенил или, в частности, циклопентен-1-ил.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R12 означает (C3)-циклоалкил[(C2)-алкил или (C2)-алкенил] или, в частности, циклопропилэтил.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R12 означает (C3)-циклоалкил(C1)-алкилокси (циклопропилметил).

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R12 означает (C3-C4)-алкилокси.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R12 означает (C3)-алкенилокси.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R12 означает фенил.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R13 означает галоген или (C1)-алкил.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R13 означает (C1)-алкил, где алкил необязательно замещен 1-3 атомами фтора, или, в частности, трифторметилилом.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R13 означает (C1)-алкил (метил).

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R13 означает (C1)-алкил, который замещен 2-3 атомами фтора.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R13 означает галоген.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R15 означает [(C2-C3)-алкил или (C3)-алкенил]((C1-C10)-алкил)амино.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R15 означает (C2-C3)-алкил(C1)-алкил)амино или, в частности, изопропилметиламино.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R21 означает водород.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R22 означает водород или галоген, (C1)-алкил, когда Y означает C(R12)=C(R13).

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R51 означает COOH.

Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения выбраны из группы, которую составляют:

2-(2-аллилокси-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-изопропокси-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-циклобутокси-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-циклопропилметокси-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-втор-бутокси-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(3-хлор-2-изопропоксибензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-аллилокси-3-хлорбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(3,5-дихлор-2-циклобутоксибензоиламино)-5-фториндан-2-карбоновая кислота,

2-(3,5-дихлор-2-изопропоксибензолсульфониламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-аллилокси-3,5-дихлорбензолсульфониламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-[(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбонил)амино]индан-2-карбоновая кислота,

1,3-диметил-5-[(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбонил)амино]-5,6-дигидро-4H-циклопента[c]тиофен-5-карбоновая кислота,

5-метокси-2-[(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбонил)амино]индан-2-карбоновая кислота,

2-[(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбонил)амино]-5-трифторметилиндан-2-карбоновая кислота,

5-фтор-2-[(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбонил)амино]индан-2-карбоновая кислота,

5-(2-изопропокси-3-метилбензоиламино)-1,3-диметил-5,6-дигидро-4H-циклопента[c]тиофен-5-карбоновая кислота,

2-(2-изопропокси-3-метилбензоиламино)-5-метоксииндан-2-карбоновая кислота,

2-(2-изопропокси-3-метилбензоиламино)-5-трифторметилиндан-2-карбоновая кислота,

5-фтор-2-(2-изопропокси-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-циклобутокси-3-метилбензоиламино)-5-трифториндан-2-карбоновая кислота,

5-бром-2-(2-циклобутокси-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-циклобутокси-3-метилбензоиламино)-5-фториндан-2-карбоновая кислота,

2-(2-циклобутокси-3-метилбензоиламино)-5,6-дифториндан-2-карбоновая кислота,

2-[3-метил-2-((Z)-пент-1-енил)бензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

2-(3-метил-2-пентилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-[2-(1-этилбут-1-енил)-3-метилбензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

2-[2-(1-этилбутил)-3-метилбензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-циклопент-1-енил-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-циклопентил-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-[3-метил-2-(2-метилпропенил)бензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-изобутил-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-[2-(2-циклопропилвинил)-3-метилбензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

2-[2-(2-циклопропилэтил)-3-метилбензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-циклогекс-1-енил-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-[3-метил-2-(1-пропенил)бензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

2-(3-метил-2-пропилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-[3-метил-2-((E)-пент-1-енил)бензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

5-фтор-2-[3-метил-2-(2-метилпропенил)бензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

5-фтор-2-(2-изобутил-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-циклопент-1-енил-3-метилбензоиламино)-5-фториндан-2-карбоновая кислота,

5-фтор-2-[3-метил-2-((E)-пропенил)бензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

5-фтор-2-(2-изобутил-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

5,6-дифтор-2-[3-метил-2-(2-метилпропенил)бензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

5,6-дифтор-2-(2-изобутил-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

5,6-дифтор-2-(3-метил-2-пропенилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

5,6-дифтор-2-(3-метил-2-пропилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

5-бром-2-[3-метил-2-((E)-пропенил)бензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

2-[(2-хлор-6-метилбензоил)амино]индан-2-карбоновая кислота,

2-[(2-метилтиобензол-1-карбонил)амино]индан-2-карбоновая кислота,

2-(5-хлор-2-циклобутокси-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-изобутирил-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(2,3-диметилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(3-циано-2-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-[(бифенил-2-карбонил)амино]индан-2-карбоновая кислота,

2-[2-(1,1-диметилпропил)бензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-циклобутокси-3-метилбензоиламино)-4,5-дихлориндан-2-карбоновая кислота,

2-(2-циклобутокси-3-метилбензоиламино)-5-хлориндан-2-карбоновая кислота,

2-(2-циклобутокси-3-метилбензоиламино)-4-фториндан-2-карбоновая кислота,

2-(2-циклобутилокси-3-метилбензоиламино)индан-2-уксусная кислота,

2-(3-бром-2-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(5-бром-2-циклобутокси-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-изопропилсульфанилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(5-хлор-2-циклобутокси-3-метилбензоиламино)-5-фториндан-2-карбоновая кислота,

2-{[2-(этилметиламино)пиридин-3-карбонил]амино}индан-2-карбоновая кислота,

2-{[2-(аллилметиламино)пиридин-3-карбонил]амино}индан-2-карбоновая кислота,

2-{[2-(изопропилметиламино)пиридин-3-карбонил]амино}индан-2-карбоновая кислота,

2-{[5-хлор-2-(изопропилметиламино)пиридин-3-карбонил)амино]индан-2-карбоновая кислота,

4,5-дифтор-2-[3-метил-2-(2-метилпропенил)бензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

4,5-дифтор-2-(2-изобутил-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

4,7-дифтор-2-[3-метил-2-(2-метилпропенил)бензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

4,7-дифтор-2-(2-изобутил-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

5-хлор-2-(2-изобутил-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

5-хлор-2-[3-метил-2-(2-метилпропенил)бензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илкарбамоил)индан-2-карбоновая кислота,

2-циклобутокси-N-(2-метансульфониламинокарбонилиндан-2-ил)-3-метилбензамид,

2-циклобутокси-3-метил-N-(2-трифторметансульфониламинокарбонилиндан-2-ил)бензамид,

2-циклопент-1-енил-3-метил-N-(2-трифторметансульфониламинокарбонилиндан-2-ил)бензамид,

2-циклобутокси-3-метил-N-[2-(1H-тетразол-5-ил)индан-2-ил]бензамид и

2-[2-(2-метилпропенил)-3-трифторметилбензоиламино]индан-2-карбоновая кислота, или

их стереоизомерная форма, смесь стереоизомерных форм в любом соотношении или их физиологически приемлемая соль.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение следующей структуры

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение следующей структуры

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение, выбираемое из примеров 232, 150, 231, 149, 136, 158, 152, 159, 144, 397, 135, 161, 155, 132, 139, 125, 329, 262, 154, 143, 160, 163, 21, 87, 212, 103, 352, 395, 392 или 388.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемое количество соединения формулы Ia и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент и фармацевтически приемлемый носитель.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является способ лечения пациента, страдающего от такого физиологического состояния или подверженного такому физиологическому состоянию, которое может быть улучшено введением пациенту фармацевтически эффективного количества ингибитора рецептора CXCR5, включающий введение указанному пациенту соединения формулы Ia.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является способ лечения физиологического состояния, представляющего собой воспалительное заболевание.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является способ лечения физиологического состояния, представляющего собой ревматоидный артрит.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является способ лечения физиологического состояния, представляющего собой астму.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является способ лечения, заключающийся во введении соединения по п.1 и введении одновременно или последовательно дополнительного лекарственного средства.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является способ получения соединения формулы Ia, описанный в настоящем документе.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, и способу применения соединения формулы I или формулы Ia для профилактики и (или) лечения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, волчанка, болезнь Крона, связанных с модулированием у пациента рецептора CXCR5 человека.

Изобретение также относится к способу получения промежуточного соединения, полезного при получении соединения формулы I или формулы Ia.

Еще одним аспектом изобретения являются способы лечения или профилактики физиологического или патологического состояния у нуждающегося в таком лечении пациента, которые заключаются во введении указанному пациенту фармацевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формулы I или формулы Ia.

Количество соединений формулы I или формулы Ia или других соединений, способных воздействовать на физиологическое или патологическое состояние в связи с любым из вышеперечисленных применений, может представлять собой фармацевтически эффективное количество, субклиническое эффективное количество или их комбинации, при условии, что окончательная комбинация представляет собой фармацевтически эффективное количество соединений, действенное для профилактики и (или) лечения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, волчанка, болезнь Крона, связанных с модулированием у пациента рецептора CXCR5 человека.

Список сокращений

Используемые по тексту описания изобретения следующие сокращения имеют следующие значения, если не указано иное:

ACN ацетонитрил
AIBN 2,2'-азобисизобутиронитрил
BOC или Boc трет-бутилкарбамат
BOP бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний
н-Bu3SnH гидрид три-н-бутилолова
t-Bu трет-бутил
Cbz бензилкарбамат
Cs2CO3 карбонат цезия
DAST (диэтиламино)серы трифторид (Et2NSF3)
DCC дициклогексилкарбодиимид
DCM дихлорметан (CH2Cl2) или метиленхлорид
DIC 1,3-диизопропилкарбодиимид
DIPEA диизопропилэтиламин
ДМАП 4-(N,N-диметиламино)пиридин
реагент ДМП периодинан Десс-Мартина
ДМФА, ДМФ диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
EDCI гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида
экв. эквивалент
Et этил
Et2O диэтиловый эфир
EtOH этанол
EtOAc этилацетат
FMOC 9-флуоренилметоксикарбонил
HATU гексафторфосфат (PF6) O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония
HOAt 1-гидрокси-7-азабензотриазол
HOBT 1-гидроксибензотриазол
HOSu N-гидроксисукцинамид
HBTU гексафторфосфат O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
LAH алюмоангидрид лития
MgSO4 сульфат магния
Me метил
MeI йодистый метил
MeOH метанол
MeOC(O) метилхлорформиат
MOMCl метоксиметилхлорид
MOM метоксиметил
МС масс-спектроскопия
NaBH4 боргидрид натрия
NaHCO3 бикарбонат натрия
Na2C4H4O6 тартрат натрия
ЯМР ядерный магнитный резонанс
КФП катализатор фазового перехода
iPrOH изопропанол
P полимерная связь
KMnO4 перманганат калия
K2SO4 сульфат калия
PyBOP гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситриспирролидинофосфония
Na2SO4 сульфат натрия
TBD 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]-дец-5-ен
ВЭЖХ-ОФ высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой
кт комнатная температура
TBSCl трет-бутилдиметилсилилхлорид
ТХУ трихлоруксусная кислота
ТФУК трифторуксусная кислота
Tf2O трифлатангидрид (ангидрид трифторметансульфоновой кислоты)
ТГФ тетрагидрофуран
ТГП тетрагидропиран
ТСХ тонкослойная хроматография

Определения

Используемые выше и по тексту описания изобретения следующие термины имеют следующие значения, если не указано иное:

«Кислый биоизостер» означает группу, которая обладает химическим и физическим сходством, обеспечивающим в целом аналогичные карбоксигруппе биологические свойства (см. Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, "Bioisosterism In Drug Design" 21, 283 (1986); Yun, Hwahak Sekye, "Application of Bioisosterism To New Drug Design" 33, 576-579, (1933); Zhao, Huaxue Tongbao, "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design" 34-38, (1995); Graham, Theochem, "Theoretical Studies Applied To Drug Design ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres" 343, 105-109, (1995)). Примеры кислых биоизостеров включают -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, сульфо, фосфоно, алкилсульфонилкарбамоил, тетразолил, арилсульфонилкарбамоил, N-метоксикарбамоил, гетероарилсульфонилкарбамоил, 3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион, 3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидинил или гидроксигетероарил, такой как 3-гидроксиизоксазолил, 3-гидрокси-1-метилпиразолил, и им подобные.

«Кислотная функциональная группа» означает группу, содержащую кислый водород. Примеры кислотных функциональных групп включают карбоксил (-C(O)OH), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, сульфо, фосфоно, алкилсульфонилкарбамоил, тетразолил, арилсульфонилкарбамоил, N-метоксикарбамоил, гетероарилсульфонилкарбамоил или 3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион, имидазолил меркапто и им подобные, а также соответствующую гидроксигруппу, такую как ароматическая гидроксигруппа, например, гидроксифенил, гидроксигетероарил, такой как 3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидинил, 3-гидроксиизоксазолил или 3-гидрокси-1-метилпиразолил.

«Кислотная защитная группа» означает легко удаляемую группу, которая известна специалистам в данной области как обеспечивающая защиту кислого водорода карбоксильной группы от нежелательного взаимодействия в процессе синтеза, например, для блокирования или защиты кислотной функции при проведении реакции с другими функциональными сайтами соединения, и которая поддается селективному удалению. Такие кислотные защитные группы хорошо известны специалистам в данной области и активно используются для защиты карбоксильных групп, как описано в патентах США №№ 3840556 и 371966, раскрытие информации по каждому из которых полностью включено в настоящий документ посредством ссылки. Подходящие кислотные защитные группы см. в публикации T.W. Green and P.G.M. Wuts в "Protective Groups in Organic Chemistry," John Wiley and Sons, 1991. Кислотные защитные группы также включают нестабильные при гидрировании кислотные защитные группы, определенные в настоящем описании. Примеры кислотных защитных групп включают сложные эфиры, такие как замещенный и незамещенный C1-8 низший алкил, например, метил, этил, трет-бутил, метоксиметил, метилтиометил, 2,2,2-трихлорэтил и им подобные, тетрагидропиранил, замещенный и незамещенный фенилалкил, такой как бензил и его замещенные производные, например, алкоксибензильная или нитробензильная группы и им подобные, циннамил, диалкиламиноалкил, например, диметиламиноэтил и тому подобное, триметилсилил, замещенные и незамещенные амиды и гидразиды, например, амиды и гидразиды N,N-диметиламина, 7-нитроиндола, гидразина, N-фенилгидразина и им подобные, ацилоксиалкильные группы, такие как пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил и им подобные, ароилоксиалкил, такой как бензоилоксиэтил и тому подобное, алкоксикарбонилалкил, такой как метоксикарбонилметил, циклогексилоксикарбонилметил и им подобные, алкоксикарбонилоксиалкил, такой как трет-бутилоксикарбонилоксиметил и тому подобное, алкоксикарбониламиноалкил, такой как трет-бутилоксикарбониламинометил и тому подобное, алкиламинокарбониламиноалкил, такой как метиламинокарбониламинометил и тому подобное, ациламиноалкил, такой как ацетиламинометил и тому подобное, гетероциклилкарбонилоксиалкил, такой как 4-метилпиперазинилкарбонилоксиметил и тому подобное, диалкиламинокарбонилалкил, такой как диметиламинокарбонилметил и тому подобное, (5-(низший алкил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)алкил, такой как (5-трет-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и тому подобное, и (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)алкил, такой как (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и тому подобное.

«Кислотонеустойчивая защитная для аминной функции группа» («кислотонейустойчивая аминозащитная группа») означает аминозащитную группу, определенную в настоящем документе, которая легко удаляется обработкой кислотой, оставаясь при этом сравнительно стабильной по отношению к другим реагентам. Предпочтительной кислотонеустойчивой аминозащитной группой является ВОС.

«Алифатический» означает алкильный, алкенильный или алкинильный, как определено в настоящем документе.

«Заместители алифатической группы» означают заместители, присоединенные к алифатической группе, как определено в настоящем документе, в том числе арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, циклилокси, арилокси, гетероарилокси, ацил или его тиоксоаналог, циклилкарбонил или его тиоксоаналог, ароил или его тиоксоаналог, гетероароил или его тиоксоаналог, ацилокси, циклилкарбонилокси, ароилокси, гетероароилокси, галоген, нитро, циано, карбокси (кислота), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN-сульфо, фосфоно, алкилсульфонилкарбамоил, тетразолил, арилсульфонилкарбамоил, N-метоксикарбамоил, гетероарилсульфонилкарбамоил, 3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион, гидроксигетероарил, такой как 3-гидроксиизоксазолил, 3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидинил или 3-гидрокси-1-метилпиразолил, алкоксикарбонил, циклилоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, алкилсульфонил, циклилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфинил, циклилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, алкилтио, циклилтио, арилтио, гетероарилтио, циклил, арилдиазо, гетероарилдиазо, тиол, метилен (H2C=), оксо (O=), тиоксо (S=), Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3-, Y1Y2NSO2- или Y3SO2NY1-, где R2 определен в настоящем документе, Y1 и Y2 представляют собой независимо водород, алкил, арил или гетероарил, и Y3 представляет собой алкил, циклоалкиларил или гетероарил, или когда заместителем является Y1Y2N-, тогда один из Y1 и Y2 может представлять собой ацил, циклилкарбонил, ароил, гетероароил, алкоксикарбонил, циклилоксикарбонил, арилоксикарбонил или гетероарилоксикарбонил, как определено в настоящем документе, а другой член пары Y1 и Y2 является таким, как определено ранее, или там, где заместителем является Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- или Y1Y2NSO2-, Y1 и Y2 могут также быть взяты вместе с атомом азота, посредством которого Y1 и Y2 связаны, образуя 4-7-членный азагетероциклил или азагетероцикленил. Заместителями кислотных/амидных алифатических групп являются карбокси (кислота), -C(O)-NHOH, -C(O)CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, сульфо?), фосфоно?), алкилсульфонилкарбамоил, тетразолил, арилсульфонилкарбамоил, N-метоксикарбамоил, гетероарилсульфонилкарбамоил, 3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион, гидроксигетероарил, такой как 3-гидроксиизоксазолил, 3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидинил или 3-гидрокси-1-метилпиразолил и Y1Y2NCO-. Заместителями некислотных полярных алифатических групп являются гидрокси, оксо (O=), тиоксо (S=), ацил или его тиоксоаналог, циклилкарбонил или его тиоксоаналог, ароил или его тиоксоаналог, гетероароил или его тиоксоаналог, алкоксикарбонил, циклилоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, ацилокси, циклилкарбонилокси, ароилокси, гетероароилокси, алкилсульфонил, циклилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфинил, циклилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, тиол, Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- или Y1Y2NSO2-. Примеры алифатических групп, содержащих заместитель алифатической группы, включают метоксиметокси, метоксиэтокси, этоксиэтокси, (метокси-, бензилокси-, фенокси- или этокси-)карбонил(метил или этил), бензилоксикарбонил, пиридилметилоксикарбонилметил, метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, циклопентилметилоксиэтил, феноксипропил, феноксиаллил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, карбокси(метил или этил), 2-фенетенил, бензилокси, 1- или 2-нафтилметокси, 4-пиридилметилокси, бензилоксиэтил, 3-бензилоксиаллил, 4-пиридилметилоксиэтил, 4-пиридилметилоксиаллил, бензил, 2-фенетил, нафтилметил, стирил, 4-фенил-1,3-пентадиенил, фенилпропинил, 3-фенилбут-2-инил, пирид-3-илацетиленил и хинолин-3-илацетиленил, 4-пиридилэтинил, 4-пиридилвинил, тиенилэтенил, пиридилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил, пиридилпентенил, пиридилгексенил и пиридилгептенил, тиенилметил, пиридилметил, имидазолилметил, пиразинилметил, тетрагидропиранилметил, тетрагидропиранилметоксиметил и им подобные.

«Ацил» означает H-CO- или (алифатическую или циклическую)-CO-группу, где алифатическая группа описана в настоящем документе. Предпочтительные ацилы содержат низший алкил. Примеры ацильных групп включают формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил, пальмитоил, акрилоил, пропиноил, циклогексилкарбонил и им подобные.

«Алкеноил» означает группу алкенил-CO-, где алкенил определен в настоящем документе.

«Алкенил» означает алифатическую углеводородную группу с двойной углерод-углеродной связью, которая может быть неразветвленной или разветвленной и которая содержит от примерно 2 до примерно 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкенильные группы содержат от 2 до примерно 12 атомов углерода в цепи; и более предпочтительно от примерно 2 до примерно 4 атомов углерода в цепи. Разветвленный означает, что к линейной алкенильной цепи присоединена одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. «Низший алкенил» означает от примерно 2 до примерно 4 атомов углерода в цепи, которая может быть неразветвленной или разветвленной. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, изобутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, гептенил, октенил, циклогексилбутенил, деценил и им подобные. «Замещенный алкенил» означает алкенильную группу, определенную выше, которая замещена одним или несколькими «заместителями алифатических групп» (предпочтительно от 1 до 3), которые могут быть одинаковыми или различными и которые определены в настоящем документе. Примеры заместителей алкенильных алифатических групп включают галогены или циклоалкильные группы.

«Алкенилокси» означает группу алкенил-O-, где алкенильная группа описана в настоящем документе. Примеры алкенилоксигрупп включают аллилокси, 3-бутенилокси и им подобные.

«Алкокси» означает группу алкил-O-, где алкильная группа описана в настоящем документе. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, гептокси и им подобные.

«Алкоксикарбонил» означает группу алкил-O-CO-, где алкильная группа определена в настоящем документе. Примеры алкоксикарбонильных групп включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил и им подобные.

«Алкил» означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть неразветвленной или разветвленной и которая содержит от примерно 1 до примерно 20 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкильные группы содержат от 1 до примерно 12 атомов углерода в цепи, причем более предпочтительным является низший алкил, определенный в настоящем документе. Разветвленный означает, что к линейной алкильной цепи присоединена одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. «Низший алкил» означает от примерно 1 до примерно 4 атомов углерода в цепи, которая может быть неразветвленной или разветвленной. «Замещенный алкил» означает алкильную группу определенную выше, которая замещена одним или несколькими «заместителями алифатических групп» (предпочтительно от 1 до 3), которые могут быть одинаковыми или различными и которые определены в настоящем документе.

«Алкилсульфинил» означает группу алкил-SO-, где алкильная группа определена выше. Предпочтительными являются группы, в которых алкильной группой является низший алкил.

«Алкилсульфонил» означает группу алкил-SO2-, где алкильная группа определена выше. Предпочтительными являются группы, в которых алкильной группой является низший алкил.

«Алкилсульфонилкарбамоил» означает группу алкил-SO2-NH-C(=O)-, где алкильная группа описана в настоящем документе. Предпочтительными являются алкилсульфонилкарбамоильные группы, в которых алкильной группой является низший алкил.

«Алкилтио» означает группу алкил-S-, где алкильная группа описана в настоящем документе. Примеры алкилтиогрупп включают метилтио, этилтио, изопропилтио и гептилтио.

«Алкинил» означает алифатическую углеводородную группу с тройной углерод-углеродной связью, которая может быть неразветвленной или разветвленной и которая содержит от примерно 2 до примерно 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкинильные группы содержат от 2 до примерно 12 атомов углерода в цепи; и более предпочтительно от примерно 2 до примерно r атомов углерода в цепи. Разветвленный означает, что к линейной алкинильной цепи присоединена одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. «Низший алкинил» означает от примерно 2 до примерно 4 атомов углерода в цепи, которая может быть неразветвленной или разветвленной. Алкинильная группа может быть замещена одним или несколькими галогенами. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, н-бутинил, 2-бутинил, 3-метилбутинил, н-пентинил, гептинил, октинил, децинил и им подобные. «Замещенный алкинил» означает алкинил, определенный выше, который замещен одним или несколькими «заместителями алифатических групп» (предпочтительно от 1 до 3), которые могут быть одинаковыми или различными и которые определены в настоящем документе.

«Защитная для аминной функции группа» («аминозащитная группа») означает легко удаляемую группу, которая, как известно специалистам в данной области, защищает азотную функцию аминогруппы от нежелательной реакции в процессе синтеза и которая может быть селективно удалена. Использование аминозащитных групп хорошо известно специалистам в данной области защитных групп, предотвращающих нежелательные реакции в процессе синтеза, и существует множество подобных групп, см., например, публикацию T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective groups in Organic synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991), включенную в настоящее описание посредством ссылки. Аминозащитные группы также включают «кислотонеустойчивые аминозащитные группы» и «нестабильные при гидрировании аминозащитные группы». Примерами аминозащитных групп являются ацил, включая формил, ацетил, хлорацетил, трихлорацетил, о-нитрофенилацетил, о-нитрофеноксиацетил, трифторацетил, ацетоацетил, 4-хлорбутирил, изобутирил, о-нитроциннамоил, пиколиноил, ацилизотиоцианат, аминокапроил, бензоил и им подобные, и ацилокси, включая метоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, 2,2,2-трифторэтоксикарбонил, 2-триметилсилилэтоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил (BOC), 1,1-диметилпропинилоксикарбонил, бензилоксикарбонил (CBZ), п-нитробензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил и им подобные.

«Защитная для амидной функции группа» («амидозащитная группа») означает легко удаляемую группу, которая, как известно специалистам в данной области, защищает азотную функцию амидной группы от нежелательной реакции в процессе синтеза и которая может быть селективно удалена после ее преобразования в амид. Использование амидозащитных групп хорошо известно специалистам в данной области защитных групп, предотвращающих нежелательные реакции в процессе синтеза, и существует множество подобных групп, см., например, публикацию T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991), включенную в настоящее описание посредством ссылки. Амидозащитные группы также включают «кислотонеустойчивые амидозащитные группы» и «нестабильные при гидрировании амидозащитные группы». Примерами амидозащитных групп являются о-нитроциннамоил, пиколиноил, аминокапроил, бензоил и им подобные, и ацилокси, включая метоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, 2,2,2-трифторэтоксикарбонил, 2-триметилсилилэтоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил (BOC), 1,1-диметилпропинилоксикарбонил, бензилоксикарбонил (CBZ), п-нитробензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил и им подобные.

«Аминокислота», как определено в настоящем документе, выбирается из группы, состоящей из природных и неприродных аминокислот. К аминокислотам также относятся аминокислоты с L- или D-стереохимией при α-углероде. Предпочтительными являются аминокислоты, содержащие α-аминогруппу. Аминокислоты могут быть нейтральными, положительными или отрицательными, в зависимости от заместителей в боковой цепи. «Нейтральная аминокислота» означает аминокислоту, содержащую незаряженные заместители в боковой цепи. Примеры нейтральных аминокислот включают аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серин, треонин и цистеин. «Положительная аминокислота» означает аминокислоту, в которой заместители в боковой цепи положительно заряжены при физиологических значениях рН. Примеры положительных аминокислот включают лизин, аргинин и гистидин. «Отрицательная аминокислота» означает аминокислоту, в которой заместители в боковой цепи несут полный отрицательный заряд при физиологических значениях рН. Примеры отрицательных аминокислот включают аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту. Примерами природных аминокислот являются изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серин, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин, глутамин, лизин, аргинин, гистидин, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота. «Неприродная аминокислота» означает аминокислоту, для которой отсутствует соответствующий кодон нуклеиновой кислоты. Примерами неприродных аминокислот являются D-изомеры природных α-аминокислот, как указано выше; Aib (аминомасляная кислота), βAib (3-аминоизомасляная кислота), Nva (норвалин), β-Ala, Aad (2-аминоадипиновая кислота), βAad (3-аминоадипиновая кислота), Abu (2-аминомасляная кислота), Gaba (γ-аминомасляная кислота), Acp (6-аминокапроновая кислота), Dbu (2,4-диаминопропионовая кислота), α-аминопимелиновая кислота, TMSA (триметилсилил-Ala), alle (аллоизолейцин), Nle (норлейцин), тери-Leu, Cit (цитруллин), Orn, Dpm (2,2'-диаминопимелиновая кислота), α- или β-Nal, Cha (циклогексил-Ala), гидроксипролин, Sar (саркозин) и им подобные; циклические аминокислоты; Na-алкилированные аминокислоты, такие как MeGly, (Na-метилглицин), EtGly (Na-этилглицин) и EtAsn (Na-этиласпарагин); и аминокислоты, в которых α-углерод несет два заместителя в боковой цепи. Наименования природных и неприродных аминокислот и их остатков, используемые в настоящем документе, следуют правилам наименования, предложенным комиссией ИЮПАК по номенклатуре органической химии и комиссией ИЮПАК-ИЮБ по биохимической номенклатуре и описанным в "Nomenclature of a-Amino Acids (Recommendations, 1974)" Biochemistry, 14(2), (1975). Если названия и сокращения аминокислот и аминокислотных остатков, используемых в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, отличаются от упомянутых, отличающиеся наименования будут разъяснены.

«Защитная группа аминокислоты» означает группу, которая защищает кислотную или аминную функцию аминокислоты или другой реактивной функции боковой цепи аминокислоты, например, гидрокси или тиола. Примеры «соответствующих защищенных производных» боковых цепей аминокислот см. в публикации T.W. Green and P.G.M. Wuts в "Protective Groups in Organic Chemistry," John Wiley and Sons, 1991. Защитные группы для кислотной группы в аминокислоте описаны в настоящем документе, например, в разделах «кислотная функциональная группа» и «нестабильная при гидрировании кислотная защитная группа». Защитные группы для аминогруппы в аминокислоте описаны в настоящем документе, например, в разделах «аминозащитная группа», «кислотонеустойчивая аминозащитная группа» и «нестабильная при гидрировании аминозащитная группа».

«Аминокислотный остаток» означает отдельные аминокислотные звенья, включенные в соединение по настоящему изобретению.

«Аминокислотная боковая цепь» означает заместитель при углероде между аминогруппой и карбоксигруппой в α-аминокислотах. Примерами боковых цепей аминокислот являются изопропил, метил и карбоксиметил для валина, аланина и аспарагиновой кислоты, соответственно.

«Эквивалентная аминокислота» означает аминокислоту, которая может быть замещена другой аминокислотой в пептидах в соответствии с настоящим изобретением без какой-либо значительной утраты функций. При проведении подобных изменений замены подобных аминокислот производят на основе относительного сходства заместителей в боковой цепи, например, по размеру, заряду, гидрофильности, индексу гидрофильности и гидрофобности, как описано в настоящем документе.

«Ароматическая группа означает арил или гетероарил, как определено в настоящем документе. Примеры ароматических групп включают фенил, галоген-замещенный фенил, азагетероарил и им подобные.

«Ароил» означает группу арил-CO-, где арильная группа описана в настоящем документе. Примеры ароильных групп включают бензоил, 1- и 2-нафтоил и им подобные.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, имеющую от примерно 6 до примерно 14 атомов углерода, предпочтительно от примерно 6 до 10 атомов углерода. Арил включает конденсированный циклоалкениларил, конденсированный циклоалкиларил, конденсированный гетероциклениларил и конденсированный гетероциклиларил, определенные в настоящем документе, когда они связаны посредством своей арильной группы. Арил является необязательно замещенным одним или несколькими «заместителями кольцевой группы» (предпочтительно от 1 до 3 заместителей), которые могут быть одинаковыми или различными и которые определены в настоящем документе. «Замещенный арил» означает арильную группу, которая замещена, как определено выше. Примеры арильных групп включают фенил или нафтил, или замещенный фенил, или замещенный нафтил.

«Арилдиазо» означает группу арил-диазо-, где арильная группа и диазогруппа определены в настоящем документе.

«Арилен» означает необязательно замещенную 1,2-, 1,3-, 1,4-, бивалентную арильную группу, где арильная группа определена в настоящем документе. «Замещенный алилен» означает ариленовую группу, определенную выше, которая замещена одним или несколькими «заместителями кольцевой группы» (предпочтительно от 1 до 3), которые могут быть одинаковыми или различными и которые определены в настоящем документе. Примеры ариленовых групп включают необязательно замещенный фенилен, нафтилен и инданилен. Конкретным примером арилена является необязательно замещенный фенилен.

«Арилокси» означает группу арил-O-, где арильная группа определена в настоящем документе. Примеры арилоксигрупп включают фенокси и 2-нафтилокси.

«Арилоксикарбонил» означает группу арил-O-CO-, где арильная группа определена в настоящем документе. Примеры арилоксикарбонильных групп включают феноксикарбонил и нафтоксикарбонил.

«Арилсульфонил» означает группу арил-SO2-, где арильная группа определена в настоящем документе.

«Арилсульфонилкарбамоил» означает группу арил-SO2-NH-C(=O)-, где арильная группа описана в настоящем документе. Примером арилсульфонилкарбамоильной группы является фенилсульфонилкарбамоил.

«Арилсульфинил» означает группу арил-SO-, где арильная группа определена в настоящем документе.

«Арилтио» означает группу арил-S-, где арильная группа описана в настоящем документе. Примеры арилтиогрупп включают фенилтио и нафтилтио.

«Основной атом азота» означает sp2 или sp3 гибридизованный атом азота, имеющий несвязанную пару электронов, который способен протонироваться. Примеры основных атомов азота включают необязательно замещенные имино-, необязательно замещенные амино- и необязательно замещенные амидиногруппы.

«Карбокси» означает группу HO(O)C-, группу (карбоновая кислота).

«Агент реакции сочетания» означает соединение, которое взаимодействует с гидроксильной частью карбоксигруппы, тем самым, делая ее восприимчивой к нуклеофильной атаке. Примеры агентов реакции сочетания включают DIC, EDCI, DCC и им подобные.

«Циклоалкенил» означает необязательно замещенную неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, имеющую от примерно 3 до примерно 10 атомов углерода, предпочтительно от примерно 5 до примерно 10 атомов углерода, которая содержит по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, и которая может быть необязательно конденсирована с ароматической группой, как определено в настоящем документе. «Конденсированный (ароматический) циклоалкенил», означает конденсированный арилциклоалкенил и конденсированный гетероарилциклоалкенил, определенные в настоящем документе, связанные через их циклоалкенильную группу. Предпочтительные размеры колец кольцевой системы составляют от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце; такие кольца предпочтительного размера также называют «низшими». «Замещенный циклоалкенил», означает циклоалкенильную группу, определенную выше, которая замещена одним или несколькими «заместителями кольцевой группы» (предпочтительно от 1 до 3), которые могут быть одинаковыми или различными и которые определены в настоящем документе. Примеры моноциклических циклоалкенилов включают циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и им подобные. Примером полициклического циклоалкенила является норборниленил.

«Циклоалкил» означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, имеющую от примерно 3 до примерно 10 атомов углерода, предпочтительно от примерно 5 до примерно 10 атомов углерода, которая может быть необязательно конденсирована с ароматической группой, как определено в настоящем документе. Предпочтительные размеры колец кольцевой системы составляют от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце; такие кольца предпочтительного размера также обозначаются как «низшие». «Конденсированный (ароматический) циклоалкил» означает конденсированный арилциклоалкил и конденсированный гетероарилциклоалкил, определенные в настоящем документе, связанные через их циклоалкильную группу. «Замещенный циклоалкил» означает циклоалкильную группу, определенную выше, которая замещена одним или несколькими «заместителями кольцевой группы» (предпочтительно от 1 до 3), которые могут быть одинаковыми или различными и которые определены в настоящем документе. Примеры моноциклического циклоалкила включают циклопентил, циклогексил, циклогептил и им подобные. Примеры полициклического циклоалкила включают 1-декалин, норборнил, адамант-(1- или 2-)ил и им подобные.

«Циклоалкилен» означает бивалентную циклоалкильную группу, определенную в настоящем документе, имеющую от примерно 4 до примерно 8 атомов углерода. Предпочтительные размеры колец циклоалкилена составляют от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце; такие кольца предпочтительного размера также обозначаются как «низшие». Точки связывания циклоалкиленовой группы включают положения 1,1-, 1,2-, 1,3- или 1,4, причем, когда это применимо, стереохимическая конфигурация точек образования связей может быть цис или транс. Примеры моноциклических циклоалкиленовых групп включают (1,1-, 1,2- или 1,3-)циклогексилен и (1,1- или 1,2-)циклопентилен. «Замещенный циклоалкилен», означает циклоалкиленовую группу, определенную выше, которая замещена одним или несколькими «заместителями кольцевой группы» (предпочтительно от 1 до 3), которые могут быть одинаковыми или различными и которые определены в настоящем документе.

«Циклический» или «циклил» означает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил или гетероцикленил, как определено в настоящем документе. Термин «низший», используемый в связи с термином «циклический», имеет то же значение, которое отмечено в настоящем документе в отношении циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклила или гетероцикленила.

«Циклилокси» означает группу циклил-O-, где циклильная группа описана в настоящем документе. Примеры циклоалкоксигрупп включают циклопентилокси, циклогексилокси, хинуклидилокси, пентаметиленсульфидокси, тетрагидропиранилокси, тетрагидротиофенилокси, пирролидинилокси, тетрагидрофуранилокси или 7-оксабицикло[2.2.1]гептанилокси, гидрокситетрагидропиранилокси, гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гептанилокси и им подобные.

«Циклилсульфинил» означает группу циклил-S(O)-, где циклильная группа описана в настоящем документе.

«Циклилсульфонил» означает группу циклил-S(O)2-, где циклильная группа описана в настоящем документе.

«Циклилтио» означает группу циклил-S-, где циклильная группа описана в настоящем документе.

«Диазо» означает бивалентный радикал -N=N-.

«Замещаемая группа» означает группу, которая, являясь связанной с L, как определено в настоящем документе, может быть замещена при нуклеофильной атаке моно- или дизамещенной аминной группой в присутствии или в отсутствие агента, который способствует такой атаке, например, агента реакции сочетания. Примеры замещаемых групп включают гидроксигруппу, алифатическую оксигруппу, галоген, N-оксисукцинимид, ацилоксигруппу и им подобные.

«Эффективное количество» означает количество соединения/композиции в соответствии с настоящим изобретением, эффективное для получения желаемого терапевтического эффекта.

«Конденсированный арилциклоалкенил» означает конденсированные арил и циклоалкенил, определенные в настоящем документе. Предпочтительными являются конденсированные арилциклоалкенилы, в которых арилом является фенил, а циклоалкенил состоит из примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце. Конденсированный арилциклоалкенил в качестве переменной может связываться посредством любого атома его кольцевой системы, обладающей такой способностью. «Замещенный конденсированный арилциклоалкенил» означает группу конденсированного арилциклоалкенила, определенного выше, которая замещена одним или несколькими «заместителями кольцевой группы» (предпочтительно от 1 до 3), которые могут быть одинаковыми или различными и которые определены в настоящем документе. Примеры конденсированного арилциклоалкенила включают 1,2-дигидронафтилен, инден и им подобные.

«Конденсированный арилциклоалкил» означает конденсированные арил и циклоалкил, определенные в настоящем документе. Предпочтительными являются конденсированные арилциклоалкилы, в которых арилом является фенил, а циклоалкил состоит из примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце. Конденсированный арилциклоалкил в качестве переменной может связываться посредством любого атома его кольцевой системы, обладающей такой способностью. «Замещенный конденсированный арилциклоалкил» означает группу конденсированного арилциклоалкила, определенного выше, которая замещена одним или несколькими «заместителями кольцевой группы» (предпочтительно от 1 до 3), которые могут быть одинаковыми или различными и которые определены в настоящем документе. Примеры конденсированного арилциклоалкила включают 1,2,3,4-тетрагидронафтилен и тому подобное.

«Конденсированный арилгетероцикленил» означает конденсированные арил и гетероцикленил, определенные в настоящем документе. Предпочтительными являются конденсированные арилгетероцикленилы, в которых арилом является фенил, а гетероцикленил состоит из примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце. Конденсированный арилгетероцикленил в качестве переменной может связываться посредством любого атома его кольцевой системы, обладающей такой способностью. Обозначения «аза», «окса» или «тиа» в качестве приставки перед гетероцикленильной частью конденсированного арилгетероцикленила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы, соответственно. «Замещенный конденсированный арилгетероцикленил» означает группу конденсированного арилгетероцикленила, определенного выше, которая замещена одним или несколькими «заместителями кольцевой группы» (предпочтительно от 1 до 3), которые могут быть одинаковыми или различными и которые определены в настоящем документе. Атом азота конденсированного арилгетероцикленила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероцикленильной части конденсированного арилгетероцикленила также может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примеры конденсированного арилгетероцикленила включают 3H-индолинил, 1H-2-оксохинолил, 2H-1-оксоизохинолил, 1,2-дигидрохинолинил, 3,4-дигидрохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил, 3,4-дигидроизохинолинил и им подобные.

«Конденсированный арилгетероциклил» означает конденсированные арил и гетероциклил, определенные в настоящем документе. Предпочтительными являются конденсированные арилгетероциклилы, в которых арилом является фенил, а гетероциклил состоит из примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце. Конденсированный арилгетероциклил в качестве переменной может связываться посредством любого атома его кольцевой системы, обладающей такой способностью. Обозначения «аза», «окса» или «тиа» в качестве приставки перед гетероциклильной частью конденсированного арилгетероциклила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы, соответственно. «Замещенный конденсированный арилгетероциклил» означает группу конденсированного арилгетероциклила, определенного выше, которая замещена одним или несколькими «заместителями кольцевой группы» (предпочтительно от 1 до 3), которые могут быть одинаковыми или различными и которые определены в настоящем документе. Атом азота конденсированного арилгетероциклила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероциклильной части конденсированного арилгетероциклила также может быть также необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примеры кольцевых систем конденсированных арилгетероциклилов включают индолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1H-2,3-дигидроизоиндол-2-ил, 2,3-дигидробенз[f]изоиндол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидробенз[g]-изохинолин-2-ил и им подобные.

«Конденсированный гетероарилциклоалкенил» означает конденсированные гетероарил и циклоалкенил, определенные в настоящем документе. Предпочтительными являются конденсированные гетероарилциклоалкенилы, в которых гетероарилом является фенил, а циклоалкенил состоит из примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце. Конденсированный гетероарилциклоалкенил в качестве переменной может связываться посредством любого атома его кольцевой системы, обладающей такой способностью. Обозначения «аза», «окса» или «тиа» в качестве приставки перед гетероарильной частью конденсированного гетероарилциклоалкенила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы, соответственно. «Замещенный конденсированный гетероарилциклоалкенил» означает группу конденсированного гетероарилциклоалкенила, определенного выше, которая замещена одним или несколькими «заместителями кольцевой группы» (предпочтительно от 1 до 3), которые могут быть одинаковыми или различными и которые определены в настоящем документе. Атом азота конденсированного гетероарилциклоалкенила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части конденсированного гетероарилциклоалкенила также может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида. Примеры конденсированных гетероарилциклоалкенилов включают 5,6-дигидрохинолил, 5,6-дигидроизохинолил, 5,6-дигидрохиноксалинил, 5,6-дигидрохиназолинил, 4,5-дигидро-1H-бензимидазолил, 4,5-дигидробензоксазолил и им подобные.

«Конденсированный гетероарилциклоалкил» означает конденсированные гетероарил и циклоалкил, определенные в настоящем документе. Предпочтительными являются конденсированные гетероарилциклоалкилы, в которых гетероарил состоит из примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце, и циклоалкил состоит из примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце. Конденсированный гетероарилциклоалкил в качестве переменной может связываться посредством любого атома его кольцевой системы, обладающей такой способностью. Обозначения «аза», «окса» или «тиа» в качестве приставки перед гетероарильной частью конденсированного гетероарилциклоалкила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы, соответственно. «Замещенный конденсированный гетероарилциклоалкил» означает группу конденсированного гетероарилциклоалкила, определенного выше, которая замещена одним или несколькими «заместителями кольцевой группы» (предпочтительно от 1 до 3), которые могут быть одинаковыми или различными и которые определены в настоящем документе. Атом азота конденсированного гетероарилциклоалкила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части конденсированного гетероарилциклоалкила также может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида. Примеры конденсированного гетероарилциклоалкила включают 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолил, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензимидазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензоксазолил, 1H-4-окса-1,5-диазанафтален-2-онил, 1,3-дигидроимидазол-[4,5]-пиридин-2-онил и им подобные.

«Конденсированный гетероарилгетероцикленил» означает конденсированные гетероарил и гетероцикленил, определенные в настоящем документе. Предпочтительными являются конденсированные гетероарилгетероцикленилы, в которых гетероарил состоит из примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце, и гетероцикленил состоит из примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце. Конденсированный гетероарилгетероцикленил в качестве переменной может связываться посредством любого атома его кольцевой системы, обладающей такой способностью. Обозначения «аза», «окса» или «тиа» в качестве приставки перед гетероарильной или гетероцикленильной частью конденсированного гетероарилгетероцикленила означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы, соответственно. «Замещенный конденсированный гетероарилгетероцикленил» означает группу конденсированного гетероарилгетероцикленила, определенного выше, которая замещена одним или несколькими «заместителями кольцевой группы» (предпочтительно от 1 до 3), которые могут быть одинаковыми или различными и которые определены в настоящем документе. Атом азота конденсированного гетероарилгетероцикленила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероарильной части конденсированного гетероарилгетероциклила также может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида. Атом азота или серы гетероарильной или гетероциклильной части конденсированного гетероарилгетероциклила также может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примеры конденсированного гетероарилгетероцикленила включают 7,8-дигидро[1,7]нафтиридинил, 1,2-дигидро[2,7]-нафтиридинил, 6,7-дигидро-3H-имидазо[4,5-c]пиридил, 1,2-дигидро-1,5-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,6-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,7-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,8-нафтиридинил, 1,2-дигидро-2,6-нафтиридинил и им подобные.

«Гало» или «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными являются фтор, хлор или бром, и более предпочтительными являются фтор или хлор.

«Гетероароил» означает группу гетероарил-CO-, где гетероарильная группа описана в настоящем документе. Примеры гетероароильных групп включают тиофеноил, никотиноил, пиррол-2-илкарбонил, 1- и 2-нафтоил, пиридиноил и им подобные.

«Гетероарил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, имеющую от примерно 5 до примерно 14 атомов углерода, предпочтительно от примерно 5 до примерно 10 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода в кольцевой системе являются гетероэлементами, отличными от углерода, например, азотом, кислородом или серой. Предпочтительно кольцевая система включает от 1 до 3 гетероатомов. Предпочтительны кольцевые системы размером от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце. Гетероарил включает конденсированный гетероарилциклоалкенил, конденсированный гетероарилциклоалкил, конденсированный гетероарилгетероцикленил и конденсированный гетероарилгетероциклил, определенные в настоящем документе, когда они связаны посредством их гетероарильной группы. «Замещенный гетероарил» означает гетероарильную группу, определенную выше, которая замещена одним или несколькими «заместителями кольцевой группы» (предпочтительно от 1 до 3), которые могут быть одинаковыми или различными и которые определены в настоящем документе. Обозначения «аза», «окса» или «тиа» в качестве приставки перед гетероарилом означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы, соответственно. Атом азота гетероарила может быть основным атомом азота и также может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида. Примеры гетероарильной и замещенной гетероарильной групп включают пиразинил, тиенил, изотиазолил, оксазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-a]пиридин, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, тиенопиридил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, бензтиазолил, фуранил, имидазолил, индолил, индолизинил, изоксазолил, изохинолинил, изотиазолил, оксадиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 1,3,4-тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и им подобные. Предпочтительной гетероарильной группой является пиразинил.

«Гетероарилдиил» означает бивалентный радикал, полученный от гетероарила, где гетероарил описан в настоящем документе. Примером гетероарилдиильного радикала является необязательно замещенный пиридиндиил.

«Гетероарилсульфонилкарбамоил» означает группу гетероарил-SO2-NH-C(=O)-, где гетероарильная группа описана в настоящем документе.

«Гетероцикленил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую углеводородную кольцевую систему, имеющую от примерно 3 до примерно 10 атомов углерода, предпочтительно от примерно 5 до примерно 10 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода в кольцевой системе являются гетероэлементами, отличными от углерода, например, азотом, кислородом или серой, и которая содержит по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь или двойную углерод-азотную связь. Предпочтительно кольцевая система включает от 1 до 3 гетероатомов. Предпочтительны кольцевые системы размером от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце, причем такие предпочтительные кольцевые системы также обозначаются как «низшие». Гетероцикленил включает конденсированный арилгетероцикленил и конденсированный гетероарилгетероцикленил, определенные в настоящем документе, когда они связаны посредством их гетероцикленильной группы. Обозначения «аза», «окса» или «тиа» в качестве приставки перед гетероцикленилом означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы, соответственно. «Замещенный гетероцикленил» означает гетероцикленильную группу, определенную выше, которая замещена одним или несколькими «заместителями кольцевой группы» (предпочтительно от 1 до 3), которые могут быть одинаковыми или различными и которые определены в настоящем документе. Атом азота гетероцикленила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероцикленила также может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-оксида. Примеры моноциклических азагетероцикленильных групп включают 1,2,3,4-тетрагидропиридин, 1,2-дигидропиридил, 1,4-дигидропиридил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 1,4,5,6-тетрагидропиримидин, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолинил, 2-пиразолинил и им подобные. Примеры оксагетероцикленильных групп включают 3,4-дигидро-2H-пиран, дигидрофуранил и фтордигидрофуранил. Примером полициклической оксагетероцикленильной группы является 7-оксабицикло[2,2,1]гептенил. Примеры моноциклических тиагетероцикленильных колец включают дигидротиофенил и дигидротиопиранил.

«Гетероциклил» означает неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, имеющую примерно от 3 до примерно 10 атомов углерода, предпочтительно примерно от 5 до примерно 10 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода в кольцевой системе являются гетероэлементами, отличными от углерода, например азотом, кислородом или серой. Предпочтительно кольцевая система содержит от 1 до 3 гетероатомов. Предпочтительны кольцевые системы размером от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце, причем такие предпочтительные кольцевые системы также обозначаются как «низшие». Гетероциклил включает конденсированный арилгетероциклил и конденсированный гетероарилгетероциклил, определенные в настоящем документе, когда они связаны посредством их гетероциклильной группы. Обозначения «аза», «окса» или «тиа» в качестве приставки перед гетероциклилом означают, что по меньшей мере в качестве одного из атомов кольца присутствует атом азота, кислорода или серы, соответственно. «Замещенный гетероциклил» означает гетероциклильную группу, определенную выше, которая замещена одним или несколькими «заместителями кольцевой группы» (предпочтительно от 1 до 3), которые могут быть одинаковыми или различными и которые определены в настоящем документе. Атом азота гетероциклила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероциклила также может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Примеры моноциклических гетероциклильных колец включают пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и им подобные.

«Гетероциклилен» означает бивалентную гетероциклильную группу, определенную в настоящем документе, имеющую от примерно 4 до примерно 8 атомов углерода. Предпочтительны кольцевые системы гетероциклилена размером от примерно 5 до примерно 6 атомов в кольце, причем такие предпочтительные кольцевые системы также обозначаются как «низшие». Точки связывания циклоалкиленовой группы включают положения 1,1-, 1,2-, 1,3- или 1,4, причем, когда это применимо, стереохимическая конфигурация точек образования связей может быть цис или транс. Примеры гетероциклиленовых групп включают (1,1-, 1,2- или 1,3-)пиперидинилен и (1,1- или 1,2-)тетрагидрофуранилен. «Замещенный гетероциклилен» означает гетероциклиленовую группу, определенную выше, которая замещена одним или несколькими «заместителями кольцевой группы» (предпочтительно от 1 до 3), которые могут быть одинаковыми или различными и которые определены в настоящем документе.

«Гидрат» означает сольват, в котором молекулы растворителя являются водой.

«N-оксид» означает группу, имеющую следующую структуру.

«Пациент» означает человека и других млекопитающих.

«Фармацевтически приемлемый сложный эфир» означает сложные эфиры, которые гидролизуются in vivo и включают такие эфиры, которые легко расщепляются в организме человека на исходное соединение или его соль. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, группы, полученные из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в частности, алкановой, алкеновой, циклоалкановой и алкандионовой кислот, в которых алкильная или алкенильная группа предпочтительно имеет не более 6 атомов углерода. Примеры сложных эфиров включают формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты, этилсукцинаты и им подобные.

Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемые пролекарства» означает пролекарства соединений по настоящему изобретению, которые в соответствии с компетентным медицинским заключением считаются подходящими для использования в контакте с тканями пациента, при этом нежелательная токсичность, раздражение или аллергическая реакция и тому подобное находятся в пределах разумного соотношения пользы и риска, а также являются эффективными для их использования при назначении соединений по настоящему изобретению. Термин «пролекарства» означает соединения, которые быстро преобразуются in vivo в исходное соединение приведенной выше формулы, например, в результате гидролиза в крови. Функциональные группы, которые могут подвергаться быстрым преобразованиям путем метаболического распада in vivo, образуют класс групп, способных вступать в реакцию с карбоксильной группой соединений по настоящему изобретению. Они включают, но не ограничиваются ими, такие группы, как алканоил (например, ацетил, пропаноил, бутаноил и им подобные), незамещенный и замещенный ароил (например, бензоил и замещенный бензоил), алкоксикарбонил (например, этоксикарбонил), триалкилсилил (например, триметил- и триэтилсилил), моноэфиры, образуемые дикарбоновыми кислотами (например, сукцинил), и им подобные. Вследствие легкости, с которой подверженные метаболическому распаду группы соединений по настоящему изобретению расщепляются in vivo, соединения с такими группами действуют в качестве пролекарств. Соединения с подверженными метаболическому распаду группами обладают тем преимуществом, что они могут проявлять повышенную биодоступность в результате более высокой растворимости и/или скорости всасывания исходного соединения благодаря наличию подверженной метаболическому распаду группы. Подробный анализ представлен в публикациях Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods in Enzymology; K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, 309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bandaged, ed., Chapter 5; "Design and Applications of Prodrugs" 113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, 1-38, (1992); J. Pharm. Sci., 77, 285 (1988); Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, 692 (1984); Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, 14 A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.

«Фармацевтически приемлемые соли» означают относительно нетоксичные, неорганические и органические соли присоединения кислоты (кислотно-аддитивные соли) и соли присоединения основания (основно-аддитивные соли) соединений по настоящему изобретению,. Эти соли могут быть получены in situ на конечной стадии выделения и очистки соединений. В частности, кислотно-аддитивные соли могут быть получены отдельно путем взаимодействия очищенного соединения в форме свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения полученной таким образом соли. Примеры кислотно-аддитивных солей включают гидробромиды, гидрохлориды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валераты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, фосфаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, нафтилаты, мезилаты, глюкогептонаты, лактиобионаты, сульфаматы, малонаты, салицилаты, пропионаты, метилен-бис-β-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, ди-п-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы, лаурилсульфонаты и им подобные. См., например, публикацию S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977), которая включена в настоящее описание посредством ссылки. Основно-аддитивные соли можно также получить независимым образом путем взаимодействия очищенного соединения в его кислой форме с подходящим органическим или неорганическим основанием и выделения полученной таким образом соли. Основно-аддитивные соли включают фармацевтически приемлемые соли металлов и аминов. Подходящие соли металлов включают соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния и алюминия. Предпочтительными являются соли натрия и калия. Подходящие неорганические основно-аддитивные соли получают из оснований металлов, которые включают гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия, гидроксид лития, гидроксид магния, гидроксид цинка и им подобные. Подходящие аминные соли присоединения основания получают из аминов, основность которых достаточна для образования стабильной соли, и предпочтительно из аминов, часто используемых в медицинской химии по причине их низкой токсичности и пригодности для использования в медицинских целях, таких как аммиак, этилендиамин, N-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенетиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан, гидроксид тетраметиламмония, триэтиламин, дибензиламин, эфенамин, дегидроабиетиламин, N-этилпиперидин, бензиламин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, основные аминокислоты, например, лизин и аргинин, дициклогексиламин и им подо