Результат интеллектуальной деятельности: Прогнозирование плацентарной преэклампсии по данным плацентометрии в сроки гестации 19-21 неделя у пациентов группы низкого риска

Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству, и может быть использовано для прогнозирования плацентарной преэклампсии по данным плацентометрии в сроки гестации 19-21 неделя у пациенток группы низкого риска.

Преэклампсия (ПЭ) - мультисистемное патологическое состояние, возникающее после 20-ти недель беременности и характеризующееся артериальной гипертензией в сочетании с протеинурией (более 0,3 г/л в суточной моче), нередко, отеками, и проявлениями полиорганной (полисистемной дисфункции) недостаточности. ПЭ регистрируется у 2-8% беременных и, не имея тенденции к снижению, занимает 2-3-е место в структуре материнской смертности в мире (Than NG, Romero R, Tarca AL, et al. Integrated Systems Biology Approach Identifies Novel Maternal and Placental Pathways of Preeclampsia. Front Immunol. 2018; 9).

Согласно современным гипотезам, выделяют два фенотипа заболевания: плацентарная ПЭ, с ранней (до 34 недели гестации) и материнская ПЭ, с поздней (после 34 недели) манифестацией. Доказано, что механизмы формирования этих подтипов акушерской патологии различны, что безусловно, определяет различные перинатальные и акушерские исходы (Poon LC, Shennan A, Hyett JA et al The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) initiative on pre-eclampsia: A pragmatic guide for first-trimester screening and prevention. Int J Gynaecol Obstet. 2019 May; 145 Suppl l(Suppl 1):1-33. doi: 10.1002/ijgo. 12802. Erratum in: Int J Gynaecol Obstet. 2019 Sep; 146(3):390-391. PMID: 31111484; PMCID: PMC6944283.).

Как известно, ПЭ характеризуется сложным этиопатогенезом со специфическими клинико-лабораторными изменениями, а также морфологической картиной поражения кровеносных сосудов маточно-плацентарной площадки. Пусковым фактором формирования плацентарной ПЭ является недостаточная инвазия трофобласта и неадекватное ремоделирование спиральных артерий, реализующееся первичным снижением плацентарного кровотока. Вследствие ишемии формируется дисбаланс между ангиогенными и антиангиогенными факторами роста, запускается синтез провоспалительных цитокинов, что в конечном итоге приводит к эндотелиальной дисфункции и клиническим симптомам заболевания.

Накоплена значительная библиотека специфических лабораторных биомаркеров, дисбаланс которых рассматривается как предикция развития ПЭ. В исследовании ученых из Китая проанализированы 20 потенциальных биомаркеров риска развития ПЭ (Liu N, Guo YN, Gong LK, Wang BS. Advances in biomarker development and potential application for preeclampsia based on pathogenesis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol X. 2020 Oct 9; 9:100119. doi: 10.1016/j.eurox.2020.100119. PMID: 33103113; PMCID: PMC7575783.). Наиболее информативным определен дисбаланс биологически активных веществ, таких как антиангиогенный протеин - плацентарная растворимая fins-подобная тирозинкиназа (sFlt-1), фактор роста сосудистого эндотелия VEGF (vascular endothelial growth factor) и плацентарный фактор роста PIGF (placental growth factor), изменения уровня которых более специфичны для срока гестации 16-18 недель.

Однако необходимо отметить, что на сегодняшний день науке так и не известно ни одного лабораторного теста с достаточной эффективностью, обеспечивающего выявление раннего риска развития ПЭ.

Наряду с изучением биомаркеров, значительное число работ посвящено исследованию кровотока в маточных артериях для стратификации пациенток в группу риска развития ПЭ. Отмечена достаточная информативность исследования пульсационного индекса в сроки гестации 19-23 недели (Garcia В, Llurba Е, Valle L et al Do knowledge of uterine artery resistance in the second trimester and targeted surveillance improve maternal and perinatal outcome? UTOPIA study: a randomized controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016 Jun; 47(6):680-9. doi: 10.1002/uog. 15873. PMID: 26823208.; Sharma N, Jayashree K, Nadhamuni K. Maternal history and uterine artery wave form in the prediction of early-onset and late-onset preeclampsia: A cohort study. Int J Reprod Biomed. 2018 Feb; 16(2): 109-114. PMID: 29675495; PMCID: PMC5899825).

Сочетание материнских клинических факторов риска, данных исследования биологических маркеров (PIGF и РАРР-А) и пульсационный индекс маточных артерий определено международной ассоциацией акушеров и гинекологов лучшим комбинированным прогностическим тестом для развития ПЭ в группе женщин высокого риска (Poon LC, Shennan A, Hyett JA, et al The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) initiative on pre-eclampsia: A pragmatic guide for first-trimester screening and prevention. Int J Gynaecol Obstet. 2019 May; 145 Suppl 1 (Suppl l):1-33. doi: 10.1002/ijgo. 12802. Erratum in: Int J Gynaecol Obstet. 2019 Sep;146(3):390-391. PMID: 31111484; PMCID: PMC6944283). С оговоркой на то, что отсутствие данных по одному из параметров в полном комбинированном тесте приведет к снижению эффективности скрининга. Кроме того, данный тест является неэффективным в группе пациенток низкого риска развития заболевания.

Наряду с выше представленными, ряд исследований направлен на определение генетических предикторов ПЭ.

Известен способ прогнозирования риска возникновения преэклампсии тяжелого течения (патент РФ: RU 2 568 892), включающий выделение ДНК из периферической венозной крови, анализ генетических полиморфизмов -308 G/A TNFα (rs1800629), +36 A/G TNFR1 (rs767455), -801 G/A SDF 1 (rs1801157), C/G MCP-1 (rs285765) и прогнозирование повышенного риска развития ПЭ тяжелого течения при наличии сочетания генетических вариантов - 801А SDF1, +36 GG TNFR1 и -308 A TNFα.

Недостатком данного метода является экономическая нерентабельность, необходимость наличия хорошо оснащенной лаборатории и обученного персонала, а также его недостаточная эффективность: заявленное сочетание полиморфизмов определено лишь в 5% случаев при реализовавшейся ПЭ.

Предложен способ прогнозирования преэклампсии на основе определения внеклеточной ДНК плода в материнской крови при проведении скрининга первого триместра беременности (патент РФ: RU 2 697 845) Результат достигается методом определения уровня содержания внеклеточной пДНК путем выявления гиперметилированной части гена RASSF1A в сочетании с допплерометрическим исследованием кровотока в маточных артериях и определением среднего пульсационного индекса. Риск развития ПЭ рассчитывается по математической модели.

Недостатком заявленного метода является невозможность его применения рутинно, так как метод определения плодовой ДНК требует наличия высокотехнологичной лаборатории и значительных финансовых затрат.

Как известно, источником биомаркеров, специфичных для развития ПЭ, является плацента, морфометрия которой сопряжена с качеством имплантации, адекватным ремоделированием спиральных артерий и достаточным кровотоком в маточных артериях. Нарушение морфологии плаценты определено одним из основных патологических параметров в пренатальном программировании. Так, рядом исследователей сообщается, что изменение толщины плаценты является неспецифическим явлением, но оно связано со многими акушерскими осложнениями, включая ПЭ и задержку роста плода (Sun X, Shen J, Wang L. Insights into the role of placenta thickness as a predictive marker of perinatal outcome. J Int Med Res. 2021 Feb; 49(2):300060521990969. doi: 10.1177/0300060521990969. PMID: 33583234; PMCID: PMC7890726.).

Прототипом заявляемого способа выбрано исследование ученых из Нью-Дели «Предварительное прогнозирование гипертонии у женщин с высоким риском с использованием материнских факторов и последовательного измерения профиля плаценты во втором и третьем триместре» (Hasija A, Balyan K, Debnath Е, V R, Kumar M, Prediction of hypertension in pregnancy in high risk women using maternal factors and serial placental profile in second and third trimester, Placenta, https://doi.Org/10.1016/j.placenta.2021.01.005), в котором авторы в качестве прогностической модели реализации ПЭ женщинам с высоким риском ее развития использовали сочетание параметров: уровня β-ХГЧ в плазме крови, данные плацентометрии и результаты допплерографии маточной артерии на сроках 20-24 и 28-32 недель гестации. Наиболее информативным прогностическим параметром определен показатель «толщина плаценты», которая была значима в группе при реализации ПЭ.

Основным недостатком исследования является его информативность только у пациенток с высоким риском реализации ПЭ, определенным на основании имеющихся материнских факторов риска. А как известно, плацентарная ПЭ чаще реализуется в группе первородящих женщин, без тяжелой соматической патологии.

Авторы предлагают простой, доступный способ прогнозирования развития ПЭ у пациенток группы низкого риска, позволяющий своевременно стратифицировать беременных в группу для проведения дополнительных методов обследования и профилактических мероприятий.

Технический результат заявляемого способа достигается путем проведения плацентаметрии и расчета индекса плацентарного отношения (PRi) в сроки гестации 19-21 неделя во время проведения второго ультразвукового скрининга пациенткам низкого риска развития ПЭ.

Ультразвуковое исследование проводилось на сканере экспертного класса GE Voluson Е10 трансабдоминально с использованием конвексного объемного датчика RAB6-D с частотой 2-8 МГц, двумя специалистами, проводящих не менее 1000 исследований в год в учреждении 3 уровня оказания акушерско-гинекологической помощи, имеющими сертификаты FMF, позволяющие проводить расчеты риска акушерских осложнений в программе Astraia.

Двухмерное ультразвуковое изображение обеспечивает достоверную информацию о расположении и размерах плаценты. Размеры плаценты характеризуются толщиной, площадью и объемом. Толщина плаценты неодинакова в различных ее отделах и общепринятым участком для измерения является место впадения пуповины. При этом датчик располагается перпендикулярно плоскости плаценты в области прикрепления пуповины. Определение длины плаценты в декретируемые сроки второго ультразвукового скрининга не представляет технических трудностей и выполняется путем идентификации плаценты в ее продольной плоскости по максимально длинной оси с последующей установкой каллиперов на две наиболее удаленные точки по краям плаценты и измерением линейного размера. При расположении плаценты в дне матки с переходом на переднюю и/или заднюю стенки длина плаценты измерялась суммой двух линейных размеров, начинающихся от краев плаценты и встречающихся в центре.

Индекс плацентарного отношения (PRi) рассчитывался как отношение длинны (L_p) плаценты к ее толщине (Th_p), измеренных в миллиметрах.

PRi=L_p/Th_p

При определении значения PRi ≥7, риск развития ПЭ расценивается как высокий, при показателе PRi <7 - риск развития ПЭ низкий.

Способ осуществляют следующим образом.

Для подтверждения эффективности заявляемого способа проведено исследование случай-контроль по результатам ультразвукового обследования, проведенного в сроки гестации 19-21 неделя (второй ультразвуковой скрининг) у 80 пациенток с законченной беременностью. Критерием включения в исследование определено: первые предстоящие роды, возраст матери до 35 лет, отсутствие соматических заболеваний, таких как: артериальная гипертензия, сахарный диабет, повышение массы тела (индекс массы тела не более 25 до момента вступления в беременность), отсутствие семейной истории ПЭ.

Использовался парно-сопряженный метод отбора (метод «копи-пара»). Основную группы составили 40 пациенток с реализовавшейся плацентарной ПЭ, родоразрешенные по тяжести заболевания в сроки гестации 28-32 недели. В контрольную группу включены 40 женщин, беременность которых закончилась родами в срок через естественные родовые пути, доношенными плодами без признаков гипотрофии.

Медиана возраста пациенток контрольной группы составила 28 (95% CI 24,0-33,1) лет, основной - 27 (95% CI 22,0-34,3) лет. Группы были сопоставимы по клиническим характеристикам и социальному статусу.

Медиана (Me) длины плаценты в группе контроля составила 146,5 мм (95% CI: 144,0-149,3), в основной 149,5 мм (95% CI: 146,0-151,7), что не имело статистической разницы (р=0,2743). Медиана (Me) толщины плаценты в группе контроле составила 22,0 мм (95% CI: 21,0-22,7), в основной 19,0 мм (95% CI: 18,0-20,0), разницы показателей была статистически достоверна (р<0,0001).

Медиана индекса плацентарного отношения в группе контроле рассчитана как PRi (Ме)=6,5 (95% CI: 6,3-6,7), в основной группе PRi (Ме)=7,7 (95% CI: 7,4-7,8), что также имело статистическую разницу (Фиг. 1).

Принимая во внимание, что показатель Th_p (Me) и показатель PRi (Me) статистически значимо отличаются в группах сравнения проведен комбинированный ROC-анализ для определения более информативного теста (Фиг. 2). Согласно проведенным расчетам, прогностическая способность показателя PRi (Me) более значима. При значении PRi (Me) ≥7 чувствительность теста составляет 90%, специфичность - 87,5%, при прогностической способности 91,3% (Фиг. 3).

Валидация предсказательной способности аналитической модели проведена на 150 пациентках низкой группы риска развития ПЭ при проведение второго ультразвукового скрининга в сроки гестации 19-21 неделя.

При расчетах индекса плацентарного отношения (PRi), в 148 случаях медиана его значения определена как 6,4 (95% CI: 6,2-6,6). Из 148 беременностей 140 закончились родами в сроке гестации 38-41 неделя, в 8 случаях зарегистрированы преждевременные роды в сроках 35 и 36 недель, инициированные дородовым излитием околоплодных вод.

В 2 наблюдениях (1,3%) индекс плацентарного отношения (PRi) превышал пороговый показатель и определен как 8,75 и 7,68 соответственно. Оба случая предлагаются в качестве клинических наблюдений.

Клиническое наблюдение 1.

К.И.А. - первобеременная, первородящая 27 лет. Менструальная функция не нарушена, гинекологический анамнез не отягощен. Соматические заболевания отрицает. Беременность желанная, запланированная, наступила в третьем цикле при отсутствии использования методов контрацепции. При взятии на диспансерный учет рост пациентки 164, вес 62 кг, ИМТ=23,05. Консультацию посещала регулярно. При обследовании в первом триместре отклонений в лабораторных показателях не зарегистрировано.

Первый ультразвуковой скрининг в сроке гестации 11,4 недели: КТР 48,1 мм, соответствует сроку 11,4 недели. Ультразвуковых маркеров хромосомной патологии не обнаружено. Ультразвуковая анатомия плода без патологии. Допплерометрические характеристики маточно-плацентарного кровотока в норме, пульсационный индекс в маточных артериях - 2,0-2,1. Рассчитан риск развития акушерских осложнений в программе Astraia как низкий (риск ПЭ до 37 недель беременности - 1 из 279, риск по задержке роста плода до 37 недель беременности - 1 из 573).

Течение беременности благоприятное. При проведении второго ультразвукового скрининга в сроке гестации 19,5 недель:

Фетометрически плод соответствует сроку 19,5 недель. Ультразвуковых маркеров хромосомной патологии не обнаружено. Ультразвуковая анатомия без патологии.

Показатели плацентометрии: L_p=140 мм; Th_p=16 мм; PRi=8,75

По данным допплерометрии регистрируется одностороннее нарушение маточно-плацентарного кровотока 1А типа - пульсационный индекс в маточных артериях - 1,8-2,4. Плодово-плацентарный кровоток не нарушен.

В 30 недель на фоне полного благополучия появилась сильная головная боль, не купируемая приемом анальгетиков (принимала по совету родственников). При обращении в стационар АД 210/120; протеинурия в разовой порции мочи 6 граммов/литр. По данным ультразвукового исследования: фетометрически плод соответствует сроку 28,2 недель. Предполагаемая масса плода 1289 г, что соответствует 28 процентилю для 30 недель гестации по Hadlok (Hadlok F.R., Harrist R.E. et al. Sonographic estimation of fetal weight. Radiology, 1984, 150:537). По данным допплерометрии регистрируется одностороннее нарушение маточно-плацентарного кровотока 1А типа - пульсационный индекс в маточных артериях - 1,0-1,51. Плодово-плацентарный кровоток не нарушен.

Пациентка переведена в отделение реанимации и интенсивной терапии (диагноз: беременность 30,1 неделя; тяжелая преэклампсия), при стабилизации состояния (через 4 часа) экстренно родоразрешена абдоминальным путем. Родился недоношенный мальчик, весом 1350 г. Кровопотеря в родах составила 550 мл.

Стабилизация пациентки на 3 сутки после родоразрешения. Переведена с ребенком на второй этап выхаживания новорожденных.

Клиническое наблюдение 2.

З.Т.Г. - повторнобеременная, первородящая, 32 лет. Менструальная функция не нарушена, гинекологические заболевания отрицает. В анамнезе один артифициальный аборт 5 лет назад в сроке гестации 6-7 недель. Соматические заболевания отрицает. Беременность желанная, запланированная, наступила сразу после отмены контрацепции. После аборта в качестве контрацепции использовала комбинированные гормональные контрацептивы. При взятии на диспансерный учет рост пациентки 161, вес 64 кг, ИМТ=24,69. Консультацию посещала регулярно. При обследовании в первом триместре отклонений в лабораторных показателях не зарегистрировано.

Первый ультразвуковой скрининг в сроке гестации 11,5 недели: КТР 50,2 мм, соответствует сроку 11,5 недели. Ультразвуковых маркеров хромосомной патологии не обнаружено. Ультразвуковая анатомия плода без патологии. Допплерометрические характеристики маточно-плацентарного кровотока в норме, пульсационный индекс в маточных артериях - 2,08-1,56. Рассчитан риск развития акушерских осложнений в программе Astraia как низкий (риск ПЭ до 37 недель беременности - 1 из 532, риск по задержке роста плода до 37 недель беременности - 1 из 579).

Течение беременности благоприятное. При проведении второго ультразвукового скрининга в сроке гестации 20,1 недель: фетометрически плод соответствует сроку 20,1 недель. Ультразвуковых маркеров хромосомной патологии не обнаружено. Ультразвуковая анатомия плода без патологии.

Показатели плацентометрии: Lp=146 мм; Thp=19 мм; PRi=7,68

По данным допплерометрии регистрируется двустороннее нарушение маточно-плацентарного кровотока 1А типа - пульсационный индекс в маточных артериях - 2,2 -2,8. Плодово-плацентарный кровоток не изменен. При осмотре врачом гинекологом в сроке гестации 26 недель определено несоответствие высоты дна матки (В ДМ) сроку беременности - ВДМ=23 см, в связи с чем пациентка направлена на контрольное ультразвуковое исследование: фетометрически плод соответствует 23,2 неделям гестации. Предполагаемая масса плода 722 г, что соответствует 8 процентилю для 26 недель по Hadlok (Hadlok F.R., Harrist R.E. et al. Sonographic estimation of fetal weight. Radiology, 1984, 150:537). По данным допплерометрии регистрируется двустороннее нарушение маточно-плацентарного кровотока 1А типа -пульсационный индекс в маточных артериях - 1,3-1,85. Плодово-плацентарный кровоток не изменен. Полученные ультразвуковые данные позволили установить раннюю форму задержки роста плода согласно критериям «Консенсус Delphi» (Gordijn SJ, Beune IM, Thilaganathan B, Papageorghiou A, Baschat AA, Baker PN, Silver RM, Wynia K, Ganzevoort W. Consensus definition of fetal growth restriction: a Delphi procedure. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016 Sep;48(3):333-9. doi: 10.1002/uog. 15884. PMID: 26909664.)

Показатели плацентометрии: L_p=168 мм; Th_p=20 мм; PRi=8,4

В 29 недель после ночного сна появилась сильная головная боль и пациентка направлена в краевой перинатальный центр. При обращении в стационар АД 180/110; протеинурия в разовой порции мочи 7 граммов/литр. По данным ультразвукового исследования: фетометрически плод соответствует 27,2 неделям гестации. Предполагаемая масса плода 1002 г, что соответствует 5 процентилю для 29 недель по Hadlok (Hadlok F.R., Harrist R.E. et al. Sonographic estimation of fetal weight. Radiology, 1984, 150:537). По данным допплерометрии регистрируется двустороннее нарушение маточно-плацентарного кровотока 1А типа - пульсационный индекс в маточных артериях - 1,65-2,1. Плодово-плацентарный кровоток не нарушен.

Переведена в отделение реанимации и интенсивной терапии (диагноз: беременность 29,3 недели; тяжелая преэклампсия, задержка роста плода). При стабилизации состояния (через 3 часа) экстренно родоразрешена абдоминальным путем. Родился недоношенный мальчик, весом 1050 г. Кровопотеря в родах составила 600 мл.

Стабилизация пациентки на 2 сутки после родоразрешения. Переведена с ребенком на второй этап выхаживания новорожденных.