Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ У МУЖЧИН МОЛОДОГО И СРЕДНЕГО ВОЗРАСТА, АССОЦИИРОВАННОГО С ПОЛИМОРБИДНОЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИЕЙ

Изобретение относится к области медицины, а именно геронтологии и может использоваться для прогнозирования риска преждевременного старения (ПС), ассоциированного с полиморбидной сердечно-сосудистой патологией (ПССП) у мужчин молодого и среднего возраста.

В последние десятилетия мы столкнулись с новыми вызовами, которые в полной мере оказывают влияние на человека, будь то изменения климата, урбанизация, хронический стресс, инфекционные и неинфекционные заболевания, однако определяющим является глобальное постарение населения [8, 14].

Согласно современным представлениям большинства эволюционных биологов, старение - это возраст-зависимое снижение физиологических функций, приводящих к смерти организма [13, 24, 25, 45].

Старение может протекать по естественному (физиологическому) типу, когда у человека отмечается естественное развитие инволюционных изменений всех органов и систем, соответствующих биологическим, адаптационно-регуляторным возможностям данной человеческой популяции, ретардированному (замедленному), а также преждевременному (патологическому) типу [17, 21].

Ретардированное старение характеризуется более медленным, чем у всей популяции развитием возрастных изменений ведущих к увеличению продолжительности жизни и феномену долголетия [12, 18]. ПС, наоборот, сопровождается ускорением среднего темпа старения характерного для данной популяции, а также ранним развитием возраст-ассоциированных заболеваний [3, 16, 26, 47].

К диагностическим критериям ПС относят БВ организма, субъективные и объективные его проявления. Субъективные проявления неспецифичны и могут быть расценены в пользу ПС только при лабораторно-инструментальном исключении основного заболевания. К субъективным проявлениям ПС относится быстрая утомляемость, эмоциональная лабильность, нарушение сна, снижение работоспособности, памяти, репродуктивной способности [9, 23].

Динамическое исследование биологического возраста (БВ) позволяет объективно оценивать эффективность профилактических мероприятий, направленных на увеличение продолжительности жизни и предупреждение ПС [5, 6, 7 10]. Календарный (паспортный) возраст (КВ) человека по сравнению с его БВ не является однозначным критерием оценки его трудоспособности [19]. Морфофункциональные изменения в органах и тканях возникающие с возрастом у каждого человека, имеют свои индивидуальные различия. Данные особенности позволяют, сравнивая БВ оценить функциональное состояние людей одного КВ сопоставляя темпы их старения [6]. Если БВ опережает КВ, старение развивается преждевременно [4].

В геронтологии выделяют эндогенные и экзогенные факторы, влияющие на скорость старения. К эндогенным факторам относится наследственность, нарушения обмена веществ и иммунитета. Экзогенные факторы преимущественно обусловлены профессиональными вредностями (химические вещества, ионизирующее и неионизирующее излечение, канцерогены, электромагнитное излучение, перегревание), экологической обстановкой, вредными привычками (курение, злоупотребление алкоголем), малоподвижным образом жизни (гиподинамия), перееданием и хроническим воспалительным процессом [1, 16, 20, 46]. Причины ПС многообразны и многофакторны, однако немаловажное значение в его развитии играет финансовое благосостояние и социально-бытовые условия проживания каждого отдельно взятого человека [15].

Складывающиеся драматические обстоятельства, связанные с глобальным постарением населения, с одной стороны, и увеличение числа возраст-ассоциированных заболеваний, с другой стороны, определили необходимость раннего выявления ПС у лиц молодого и среднего возраста.

В ряде независимых исследованиях были получены данные, свидетельствующие о тесной взаимосвязи между показателями возраста - биологический возраст, результатами лабораторно-инструментальной оценки метаболического статуса, сердечно-сосудистой системы, психофизиологического состояния, а также факторами, влияющими на индукцию апоптоза и ПС, в первую очередь - 6-гидроксимелатонин-сульфат (6-СОМТ), белок р53, β-эндорфин, фактора роста фибробласта 21 (FGF 21) и С-реактивного белка (СРБ).

Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) является нейроэндокринным гормоном [30] синтез и секреция, которого регулируются циркадными ритмами и интенсивностью света [44]. Он обладает противоопухолевой, противовоспалительной, цитопротективноый функциями. В нескольких исследованиях была подтверждена протективная роль мелатонина (МТ) при атеросклерозе [49], инфаркте миокарда [38] и инсульте [41]. Антиатерогенное действие МТ обусловлено сокращением числа и площади атероматозных бляшек в сосудах в результате модуляции сигнальных путей митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК) [23]. Также на модели генно-модифицированных мышей ингибирование МТ метилирования эндотелиальной синтазы оксида азота позволяло снизить артериальное давление (АД) [33].

Ряд клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют об общем патогенезе нарушений циркадной регуляции МТ и гормонально-метаболическим гомеостазом липидного и углеводного обменов, ассоциированных с активацией провоспалительных сигнальных путей, ожирением, инсулинорезистентностью (ИР) и как следствие с ССЗ, сахарным диабетом (СД) 2 типа и ПС.

Фактор роста фибробластов 21 принадлежит к суперсемейству факторов роста фибробластов, который участвует в регуляции энергетического гомеостаза, метаболизма глюкозы и липидов, а также чувствительности тканей к инсулину. Описана положительная корреляция между уровнем FGF 21 и маркерами воспаления (ИЛ-6, СРБ, фибриногеном), инсулином и индексом ИР -HOMA-IR [27, 28, 39].

Механизм, лежащий в основе экспрессии FGF21 в белой жировой ткани до конца неизвестен, однако, у людей этот процесс сопровождается повышением уровня глюкозы и инсулина в плазме крови. Данные результаты демонстрируют плейотропную роль FGF21 в поддержании метаболического гомеостаза, а также его тканевой и пищевой специфической регуляции [26, 42].

Так, у пациентов с СД 2 типа наблюдаются повышенные уровни циркулирующих белков активации фибробластов по сравнению с пациентами, не страдающих диабетом, что позволяет предположить прямое ингибирующее влияние ИР на активность FGF21 [26, 34].

Таким образом, результаты исследований позволили установить индуцированное ожирением и СД 2 типа резистентность к плейотропным действиям FGF21, влияющих на системную чувствительность к инсулину, метаболический гомеостаз и его геропротективные свойства при данных заболеваниях.

Опиоидные пептиды β-эндорфин и β-липотропин отвечают за адаптацию, регуляцию потребления и использования поступающей энергии, снабжая человека положительными эмоциями в ответ на успешно выполненное действие, представляя таким образом систему опосредованного вознаграждения мозга. Эндорфины являются ключевыми медиаторами гедонического баланса и эмоционального ответа при выборе и приеме пищи [31]. Большинство людей страдающих ожирением не имеют расстройств пищевого поведения, однако риск его манифестации увеличивается по мере изменения массы тела [32].

Механизмы старения тесно связаны с повышенным уровнем окислительного повреждения ДНК, белков и липидов в результате несбалансированной прооксидантной и антиоксидантной активности. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что окислительный стресс (ОС) является основным физиологическим фактором старения, ключевым координатором которого выступает белок р53 [35]. Транскрипционный фактор 53, регулирующий клеточный цикл, при активации выполняет важную роль, связанную с остановкой клеточного цикла и репликации ДНК, инициирования апоптоза, старения и дифференцировки клеток в ответ на различные повреждения генетического аппарата, в том числе при OC [37, 43, 50].

Несмотря на многочисленные исследования, ни одна теория до сих пор не смогла до конца объяснить механизм старения. Теории старения, приведенные в настоящем обзоре, по-видимому, в настоящий отрезок времени наиболее актуальны, но с некоторыми возражениями, так как каждая из них частично вносит свой вклад в общее объяснение всего процесса старения. Основным направлением будущих исследований будет интегрирование различных теории для научно-обоснованного понимания механизма старения и изучения индивидуальных различий темпов старения у человека в зависимости от влияющих на него факторов риска.

Результаты, полученные в ряде исследований, позволили изучить патофизиологические механизмы ПС у пациентов молодого и среднего возраста с ПССП, а также построить вероятностную схему патогенеза ПС при данной патологии. Кроме того, нами был разработан способ прогнозирования риска развития ПС при ПССП.

Известен способ прогнозирования риска преждевременного старения (ПС) мужчин молодого и среднего возраста, заключающийся в определении фактического биологического возраста (ФБВ) с учетом измеренных показателей обследуемого - систолического артериального давления, времени задержки дыхания на вдохе, а также продолжительности статической балансировки на одной ноге, и должного биологического возраста (ДБВ), обследуемого по формуле: ДБВ=0,629⋅КВ+18,56, где ДБВ - должный биологический возраст, КВ - календарный возраст. Далее определяется разницы между полученными значениями ФБВ и ДБВ, которую используют для прогнозирования риска преждевременного старения (ПС) мужчин молодого и среднего возраста, в котором дополнительно определяют фактор роста фибробласта 21 с последующим расчетом ФБВ обследуемого по формуле:

ФБВ=15,948+0,746⋅1n (FGF 21)+0,301⋅САД-0,193⋅ЗДВ-0,152⋅СБ,

где ФБВ - фактический биологический возраст, лет; FGF 21 - значение фактора роста фибробластов 21, нг/л; САД - значение систолического артериального давления, мм рт.ст.; ЗДВ - значение времени задержки дыхания на вдохе, с; СБ - значение продолжительности статической балансировки на одной ноге, с, и при значении разницы между полученными значениями (ФБВ и ДБВ)<3 прогнозируют низкий риск преждевременного старения мужчин молодого и среднего возраста, что соответствует первой группе риска ПС организма, при значении (ФБВ-ДБВ) 3-9 прогнозируют средний риск ПС мужчин молодого и среднего возраста, что соответствует второй группе риска ПС организма; при значении (ФБВ-ДБВ)>9 прогнозируют высокий риск ПС мужчин молодого и среднего возраста, что соответствует третьей группе риска ПС организма (RU2722879, А61В 5/02, А61В 5/087, G01N 33/53, опубл. 04.06.2020).

Недостатком этого способа является неполный учет лабораторных маркеров, влияющих на биологический возраст, значительное количество факторов, влияющих и искажающих данные измерения САД методом Короткова.

В основу изобретения положена задача создания способа прогнозирования преждевременного старения у мужчин молодого и среднего возраста, ассоциированного с полиморбидной сердечно-сосудистой патологией, которое было бы более информативным и точным за счет учета таких дополнительных параметров, как концентрации белка р53, СРБ, β-эндорфина в сыворотке крови и концентрация дневной и ночной фракций 6-СОМТ.

Заявляемый способ осуществляется следующим образом:

Для определения фактического биологического возраста проводят исследование следующих показателей:

1. Определение концентрации фактора роста фибробластов 21 (FGF-21) в сыворотке крови проводят методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью наборов «ВСМ Diagnostics» SK00145-01 (ВСМ Diagnostics, США), в нг/л.

2. Определение концентрации белка р53 в сыворотке крови проводят методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью наборов BMS eBioscience BMS256 (BenderMedSystems, Австрия) в U/мл.

3. Определение концентрации СРБ в сыворотке крови проводят с помощью биохимического анализатора Bekman Coulter AU 680 (США) с применением оригинальных реактивов в мг/л.

4. Определение концентрации β-эндорфина в сыворотке крови проводят методом ИФА с помощью наборов ВСМ Diagnostics (Германия) в нг/мл.

5. Определение концентрации 6-СОМТ день и 6-СОМТ ночь в моче проводилось методом ИФА с использованием наборов BüHLMANNEK-M6S (BüHLMANN, Швейцария) в нг/мл. Суточная моча собирается не позднее третьего дня от момента госпитализации. Пробы, собранные с 23.00 до 7.00 принимаются за одну, ввиду опасности нарушения ритма сна пациентов, либо отсутствия позывов на мочеиспускание. Замеряется общий объем мочи в пробах. Мочу взбалтывают и из середины емкости отбирают по 5,0 мл в пробирку типа Эппендорф. Все ночные заборы проб проводить при освещении не более 30 люкс. Пациенты предварительно должны быть адаптированы к схеме сон/бодрствование - пробуждение 07:00, засыпание 23:00, перед госпитализацией пациенты должны исключить из рациона продукты богатые L-триптофаном: красная икра, черная икра, кальмары, ставрида, сыр, курага, арахис, миндаль, кешью, орехи кедровые, семечки подсолнечника, фисташки, соевые бобы, горох, фасоль, шоколад, пиво [29]. Средняя продолжительность сна пациентов в группах должна быть 7-8 ч. В преаналитический период пробирки с мочой центрифугировались при 1500 оборотах в мин в течение 15 мин. Пробы заморозить и хранить при температуре - 80°С до момента проведения анализа.

7. Производят кодирование каждого маркера по формуле z=ay+b, где у -значение конкретного маркера (ед. изм.), z - его потенциальный код (усл. ед.), а и b - коэфицеинты, значения которых необходимо взять из таблицы 4.

8. Производят расчет частной функции d_i для каждого из шести маркеров по формуле: d_i=exp(-exp(-z)), где d_i - частная функция для i - го маркера, z -потенциальный код (усл. ед.) i - го маркера.

9. Производят расчет вероятности ПС при помощи обобщенной функции желательности Харрингтона по всем шести маркерам по формуле: , где d_1-6 - функция каждого маркера, D -вероятность ПС.

10. При значении функции ≤0,2 прогнозируют маловероятный риск развития ПС организма у мужчин молодого и среднего возраста по линейке маркеров, при ≤0,37, но >0,2 прогнозируют низкий риск развития ПС организма у мужчин молодого и среднего возраста по линейке маркеров, при ≤0,63, но >0,37 прогнозируют средний риск развития ПС организма у мужчин молодого и среднего возраста по линейке маркеров и при ≤0,8, но >0,63 прогнозируют высокий риск развития ПС организма у мужчин молодого и среднего возраста по линейке маркеров.

Изобретение поясняется фиг. 1, на которой показана схема оценки вероятности ПС организма по линейке маркеров.

Оценка риска ПС организма по линейке маркеров предусматривает наличие некой метрики изучаемого явления (события) и ее измерителя. В контексте такого рассмотрения проблемы роль метрики отводится обобщенному показателю, а роль измерителя должна выполнить специальная шкала. Введение обобщенного показателя, в свою очередь, предусматривает масштабирование маркеров.

Качественная оценка «очень хорошо - хорошо - удовлетворительно - плохо - очень плохо» исчерпывающим образом отражает многообразие представлений исследователя об уровне признака, а шкала предпочтений Харрингтона наилучшим образом их адаптирует к числовой форме, однако качество «очень хорошо» не обязательно эквивалентно уровню «очень высокий» - все зависит от решаемой задачи (см. табл. 1).

В контексте каждой решаемой задачи необходимо установление адекватной связи между оцениваемым событием (явлением), фактическими значениями (уровнями) признака, качественными представлениями и отметками на шкале.

Шкале Харрингтона соответствует функция сигмоидного типа, так называемая функция желательности Харрингтона: d=exp(-exp(-z)), где d -отметка на шкале; z - кодированное значение признака, то есть значение в условном масштабе.

Интервалу возможных значений «у» маркера должен быть поставлен в соответствие интервал значений «z» таким образом, чтобы среди всех упорядоченных пар вида (у; z) две пары обеспечивали релевантную привязку к указанным выше порогам на шкале значений d. Вероятность ПС (d), равная 0,2 и 0,8, при необходимости также может рассматриваться в качестве опорных или контрольных (см. шкалу предпочтений) точек.

При этом соответствующие значения z рассчитываются через обратную функцию от d по следующей формуле: z=-ln(-ln(d))

По двум точкам с известными координатами пишется уравнение соответствующей прямой:

Данное уравнение всегда можно преобразовать к виду: z=ay+b, где .

Приведенное выше уравнение устанавливает функциональную связь между всевозможными значениями конкретного маркера (у, ед. изм.) и их потенциальными кодами (z, усл. ед.), применяемыми для оценочной задачи. Оно определяет индивидуальное правило масштабирования для каждого отдельного маркера.

Таким образом, фактическому значению «у» маркера, полученного лабораторным методом, присваивается код «z» по предварительно разработанному правилу, затем рассчитывается количественная отметка «d» на шкале предпочтений Харрингтона и дается соответствующая качественная оценка события по следующей схеме:

В целом вероятность ПС организма по линейке маркеров оценивается с помощью обобщенной функции желательности Харрингтона для данного метода: , где D - обобщенная функция; d_1-6 - частная функция для каждого маркера.

Такая метрика наиболее чувствительна к изменениям частных функций d_1-6, поэтому наиболее удобна для исследователя при решении оценочных задач. Обобщенная функция желательности D является абстрактным построением, поэтому такие ее характеристики как адекватность и эффективность требуют уточнения. В связи с тем, что между переменными, заложенными в модель, наличествует функциональная связь (то есть они эквивалентны), модель адекватна по определению. Ее эффективность не ниже эффективности любого используемого в ней показателя [2, 11]. Это обстоятельство освобождает от необходимости вырабатывать специальные критерии оценки качества данной модели.

Процесс старения организма является производной функцией очень многих переменных. Мы сталкиваемся с проблемой определения индивидуального каждому индивидууму БВ - параметра, который дает нам более точное представление о его истинной продолжительности жизни, на фоне различных факторов риска, в том числе имеющихся фоновых заболеваний. В связи с этим более рациональной выглядит вероятностная оценка старения и ПС организма по ряду объективных и достаточно изученных признаков (маркеров). Именно такой концептуальный подход к оценке старения организма положен в основу данного метода.

При подборе опорных точек исходили из следующих очевидных ограничений и допущений:

- к значению d=0,37 на шкале предпочтений Харрингтона должно быть привязано значение маркера, от которого может начинаться отсчет нежелательных (клинически тревожных) вариантов развития ПС организма;

- верхней границе эмпирической нормы маркера должна соответствовать несущественная (пренебрежимо малая) вероятность ПС организма, то есть значение d≤0,20 на шкале предпочтений Харрингтона;

- к значению d=0,63 на шкале предпочтений Харрингтона должно быть привязано значение маркера, от которого может начинаться отсчет критических вариантов развития ПС организма.

Соответствия между эмпирически выявленными минимальным и максимальным значениями маркеров и их отметками на шкале предпочтений Харрингтона и расчет коэффициентов а и b представлены в таблице 2.

Таким образом, нами были подобраны опорные точки для построения соответствующих правил масштабирования маркеров (см. табл. 3).

Затем были разработаны правила масштабирования для каждого маркера в виде линейной функции z=ау+b:

Разработанные формулы содержат по две константы (a и b), расчет которых приводит к неустранимым вычислительным погрешностям. Несмотря на то, что это условие нарушает теоретическую точность формульных представлений, это значительно упрощает их вид. Таким, образом, для удобства использования правил было произведено их преобразование посредством выполнения указанных математических действий. Конечный результат округлялся до третьего-пятого знака после запятой (см. табл. 4).

При оценке вероятности ПС организма пациента с ПССП, необходимо рассчитать все частные d_1-6, интегрировать полученные значения в обобщенный показатель D, после чего интерпретировать результат по следующей схеме оценки вероятности ПС организма по линейке маркеров (см. фиг. 1):

Приводим примеры конкретного выполнения заявляемого способа:

Пример 1. Обследуемый А., 42 года.

z(p53)=0,1255*5,6-0,601;

z(6-COMT день)=-0,00139*873+1,407;

z(6-COMT ночь)=-0,00089*1505+1,643;

z(FGF 21)=-0,0149*47+0,9438;

z(СБР)=0,2241*4,1-0,566;

z(β-эндорфин)=-0,000358*2548+1,2744

Таким образом, у обследуемого А., 42 года по заявляемому нами способу прогнозируют средний риск преждевременного старения. При повторном измерении данных показателей через 8,5 месяцев после проведенного комплексного лечения и коррекции образа жизни у данного пациента были получены следующие результаты:

z(p53)=0,1255*1,95-0,601;

z(6-COMT день)=-0,00139*1231+1,407;

z(6-COMT ночь)=-0,00089*1952+1,643;

z(FGF 21)=-0,0149*52+0,9438;

z(СБР)=0,2241*1,8-0,566;

z(β-эндорфин)=-0,000358*3774+1,2744

Таким образом, у обследуемого А., 42 года по заявляемому нами способу прогнозируют низкий риск преждевременного старения.

Пример 2. Обследуемый В., 44 года.

z(p53)=0,1255*2,2-0,601;

z(6-COMT день)=-0,00139*1107+1,407;

z(6-COMT ночь)=-0,00089*2194+1,643;

z(FGF 21)=-0,0149*42+0,9438;

z(СБР)=0,2241*2,1-0,566;

z(β-эндорфин)=-0,000358*4438+1,2744

Таким образом, у обследуемого В., 44 года по заявляемому нами способу прогнозируют низкий риск преждевременного старения. При повторном измерении данных показателей через 7 месяцев после коррекции образа жизни у данного пациента были получены следующие результаты:

z(p53)=0,1255*1,4-0,601;

z(6-COMT день)=-0,00139*1431+1,407;

z(6-COMT ночь)=-0,00089*2798+1,643;

z(FGF 21)=-0,0149*31+0,9438;

z(СБР)=0,2241*0,7-0,566;

z(β-эндорфин)=-0,000358*4371+1,2744

Таким образом, у обследуемого В., 44 года по заявляемому нами способу преждевременное старение мало вероятно.

Пример 3. Обследуемый С, 39 лет.

z(p53)=0,1255*12-0,601;

z(6-COMT день)=-0,00139*417+1,407;

z(6-COMT ночь)=-0,00089*1034+1,643;

z(FGF 21)=-0,0149*112+0,9438;

z(СБР)=0,2241*8,3-0,566;

z(β-эндорфин)=-0,000358*1401+1,2744

Таким образом, у обследуемого С, 39 лет по заявляемому нами способу прогнозируют высокий риск преждевременного старения. При повторном измерении данных показателей через 11 месяцев после проведенного комплексного лечения и коррекции образа жизни у данного пациента были получены следующие результаты:

z(p53)=0,1255*4,2-0,601;

z(6-COMT день)=-0,00139*890+1,407;

z(6-COMT ночь)=-0,00089*1722+1,643;

z(FGF 21)=-0,0149*75+0,9438;

z(СБР)=0,2241*3,7-0,566;

z(β-эндорфин)=-0,000358*3291+1,2744

Таким образом, у обследуемого С., 39 лет по заявляемому нами способу прогнозируют средниий риск преждевременного старения.

Пример 4. Обследуемый Д., 32 года.

z(p53)=0,1255*1,1-0,601;

z(6-COMT день)=-0,00139*1420+1,407;

z(6-COMT ночь)=-0,00089*2472+1,643;

z(FGF21)=-0,0149*19+0,9438;

z(СБР)=0,2241*0,4-0,566;

z(β-эндорфин)=-0,000358*4841+1,2744

Таким образом, у обследуемого Д., 32 года по заявляемому нами способу преждевременное старение маловероятно. При повторном измерении данных показателей через 9,5 месяцев и соблюдении прежнего образа жизни у данного пациента были получены следующие результаты:

z(p53)=0,1255*1,12-0,601;

z(6-COMT день)=-0,00139*1398+1,407;

z(6-COMT ночь)=-0,00089*2578+1,643;

z(FGF 21)=-0,0149*21+0,9438;

z(СБР)=0,2241*0,2-0,566;

z(β-эндорфин)=-0,000358*4702+1,2744

Таким образом, у обследуемого Д., 32 года по заявляемому нами способу преждевременное старение маловероятно.

Список литературы:

1. Абрашитова А.Т. Роль эндогенных и экзогенных факторов в развитии преждевременного старения работников газодобывающего предприятия / A.Т. Абрашитова, Т.Н. Панова, И.А. Белолапенко // Кубан. науч. мед. вестн. - 2011. - Т. 127, №4. - С. 10-12.

2. Адлер Ю.П. Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий / Ю.П. Адлер, Е.В. Маркова, Ю.В. Грановский. - Москва: Наука, 1976. - 279 с.

3. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения / B.Н. Анисимов. - Санкт-Петербург: Наука, 2003. - 468 с.

4. Белозерова Л. М. Физическая работоспособность и биологический возраст мужчин / Л. М. Белозерова // Клин, геронтология. - 2008. - Т. 14, №5. - С. 21-24.

5. Войтенко В.П. Здоровье здоровых (введение в санологию) / В.П. Войтенко. - Киев: Здоровья, 1991. - 246 с.

6. Войтенко В.П. Системные механизмы развития и старения / В.П. Войтенко, А.М. Полюхов. - Ленинград: Наука, 1986. - 184 с.

7. Войтенко, В.П. Факторы смертности и продолжительность жизни / В.П. Войтенко. - Киев: Здоровья. - 1987. - 144 с.

8. Денисевич М.Н. Продолжительность жизни в России: Мировые угрозы национальной безопасности. / М.Н. Денисевич // Креатив, менеджер. - 2016. - №3. - С. 47-57.

9. Дильман В.М. Большие биологические часы / В.М. Дильман // Москва: Знание, 1986. - 256 с

10. Измеров Н.Ф. Современная медико-демографическая ситуация в России / Н.Ф. Измеров, Г.И. Тихонова, Т.П. Яковлева // Медицина труда и пром. экология. - 2005. - №5. - С. 1-8.

11. Карташова Т.М. Вопросы оптимизации при разработке рецептуры и технологии получения новых полимерных материалов / Т.М. Карташова. - Москва: МХТИ им. Менделеева, 1969. - 198 с.

12. Кендаль М.В. Старение как социальная проблема общества / М.В. Кендаль, Л.А. Койсман, В.П. Назарова // Вестн. Приамур. гос. ун-та им. Шолом-Алейхема. - 2018. - Т. 3, №32. - С. 96-103.

13. Ляшок В.Ю. Повышение пенсионного возраста: Позитивные эффекты и вероятные риски / В.Ю. Ляшок, Т.М. Малева, Ю.М. Горлин // Эконом, политика. - 2018. - Т. 13, №1. - С. 148-179.

14. Новоселова Е.Н. Старение населения глобальных городов (На примере Москвы) / Е. Н. Новоселова // Вестн. Моск. ун-та. Сер. Социология и политология. - 2015. - №4. - С. 150-168.

15. Парцерняк С.А. Преждевременное старение, полиморбидность и интегративная медицина: направление решений и действий / С.А. Парцерняк; под ред. С.А. Сайганова; М-во здравоохранения Рос. Федерации, ФГБОУ ВО Сев.-Зап. гос. мед. ун-т им. И.И. Мечникова. - Санкт-Петербург: Изд-во СЗГМУ им. И.И. Мечникова, 2018. - 332 с.

16. Пристром М.С. Старение физиологическое и преждевременное. Современный взгляд на проблему. / М.С. Пристром, С.Л. Пристром, И.И. Семененков // Мед. новости. - 2015. - №2. - С. 36-45.

17. Усманова С.В. Понятие о геронтологии. Классификация возрастных групп: методическое пособие /С. В. Усманова. - Иркутск: ИрГУПС МК ЖТ, 2017. - 30 с.

18. Фролькис В.В. Старение и увеличение продолжительности жизни / В.В. Фролькис. - Ленинград: Наука, 1988. - 239 с. 19.Чеботарев, Д.Ф. Биологический (функциональный) возраст человека / Д.Ф. Чеботарев, А. Я. Минц. - Москва: Медицина, 1978. - 372 с.

20. Чернышева Е.Н. Влияние экзогенных и эндогенных факторов на развитие преждевременного старения у пациентов с метаболическим синдромом / Е.Н. Чернышева, Т.Н. Панова, Т.А. Эсаулова // Кубан. науч. мед. вестн. - 2013. - Т. 140, №5. - С. 193-196.

21. Anstey, K.J. Measuring human functional age: a review of empirical findings / K.J. Anstey, S.R. Lord, G.A. Smith // Exp. Aging Res. - 1996. - Vol. 22, №3.-P. 245-266.

22. Cheng X. Melatonin alleviates myosin light chain kinase expression and activity via the mitogen-activated protein kinase pathway during atherosclerosis in rabbits / X. Cheng, Y. Wan, Y. Xu [et al] // Mol. Med. Rep. - 2015. - Vol. 11, №1. - p. 99-104.

23. Converso D. Aging and work ability: The moderating role of job and personal resources / D. Converso, I. Sottimano, G. Guidetti [et al.] // Front. Psychol. - 2017. - Vol. 8, №2262.

24. Flatt T. Integrating evolutionary and molecular genetics of aging / T. Flatt, P.S. Schmidt // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - Vol. 1790, №10. - P. 951-962.

25. Flatt T.L. Still pondering an age-old question / T.L. Flatt, D. E. Promislow // Science. - 2007. - Vol. 318 (5854). - P. 1255-1256.

26. Fraga M.F. Genetic and epigenetic regulation of aging / M.F. Fraga // Curr. Opin. Immunol. - 2009. - Vol. 21, №4. - P. 446-453.

27. Gallego-Escuredo J.M. Opposite alterations in FGF21 and FGF 19 levels and disturbed expression of the receptor machinery for endocrine FGFs in obese patients / J.M. Gallego-Escuredo, J. Gómez-Ambrosi, V. Catalan [et al.] // Int. J. Obes. (Lond). - 2015. - Vol. 39, №1. - P. 121-129.

28. Gómez-Ambrosia, J. FGF19 and FGF21 serum concentrations in human obesity and type 2 diabetes behave differently after diet- or surgically-induced weight loss / J. Gómez-Ambrosia, J.M. Gallego-Escuredo, V. Catalána [et al] // Clin. Nutr. - 2017. - Vol. 36, №3. - P. 861-868.

29. Gonster J.M. Tryptophan metabolism and related pathways in psychoneuroimmunology: the impact of nutrition and lifestyle / J.M. Gostner, S.B. Geisler, M. Stonig [et al] // Neuropsychobiology. - 2020. - Vol. 79, №1. - P. 89-99.

30. Hardeland, R. Melatonin / R. Hardeland, S.R. Pandi-Perumal, D.P. Cardinali // Int. J. Biochem. Cell. Biol. - 2006. - Vol. 38, №3. - P. 313-316.

31. Hasan T.F. Anorexia nervosa: a unified neurological perspective / T.F. Hasan, H. Hasan // Int. J. Med. Sci. - 2011. - Vol. 8, №8. - P. 679-703.

32. Hill A.J. Obesity and eating disorders / A.J. Hill // Obes. Rev. - 2007. - Vol. 8, №1. - P. 151-155.

33. Hribal M.L. Regulation of insulin-like growth factor-dependent myoblast differentiation by FOXO forkhead transcription factors / M.L. Hribal, J. Nakae, T. Kitamura [et al.] // J. Cell Biol. - 2003. - Vol. 162, №4. - P. 535-541.

34. Lewis, J.E. Going back to the biology of FGF21: New Insights / J.E. Lewis, F. J. P. Ebling, R.J. Samms [et al.] // Trends Endocrinol. Metab. - 2019. - Vol. 30, №8. - P. 491-504.

35. Liu, D. p53, Oxidative stress, and aging / D. Liu, Y. Xu // Antioxid. Redox. Signal. - 2011. - Vol. 15, №6. - P. 1669-1678.

36. Lundsgaard A.M. Circulating FGF21 in humans is potently induced by short term overfeeding of carbohydrates / A.M. Lundsgaard, A.M. Fritzen, K.A. Sjøberg [et al.] // Mol. Metab. - 2017. - Vol. 6, №1. - P. 22-29.

37. Mansur C.P. The regulation and function of the p53 tumor suppressor / C.P. Mansur // Adv. Dermatol. - 1997. - Vol. 13. - P. 121-166.

38. Mao Z.J. Melatonin against myocardial ischemia-reperfusion injury: A meta-analysis and mechanism insight from animal studies / Z. Mao, H. Lin, F. Xiao [et al] // Oxidative Med. Cell. Longev. - 2020. - Vol. 2020. - P. 1-11.

39. Marchelek-Myśliwiec M. Chronic kidney disease is associated with increased plasma levels of fibroblast growth factors 19 and 21 / M. Marchelek-Myśliwiec, V. Dziedziejko, M. Nowosiad-Magda [et al] // Physiology. - 2019. - Vol. 44. - P. 1207-1218.

40. Monteleone P. New frontiers in endocrinology of eating disorders / P. Monteleone // Curr. Top.Behav. Neurosci. - 2011. - Vol. 6. - P. 189-208.

41. Sadanandan N. Melatonin - a potent therapeutic for stroke and stroke-related dementia / N. Sadanandan, B. Cozene, J. Cho [et al] // Antioxidants. - 2020. - Vol. 9, №8. - P. 672.

42. Samms R.J. FGF21 is an insulin-dependent postprandial hormone in adult humans / R.J. Samms, J.E. Lewis, L. Norton [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2017. - Vol. 102, №10. - P. 3806-3813.

43. Sarfstein R. Tumor suppressor p53 regulates insulin receptor (INSR) gene expression via direct binding to the INSR promoter / R. Sarfstein, H. Werner // Oncotarget. - 2020. - Vol. 11, №25. - P. 2424-2437.

44. Skene D.J. Human circadian rhythms: physiological and therapeutic relevance of light and melatonin / D.J. Skene, J. Arendt // Ann. Clin. Biochem. - 2006. - Vol. 43, Pt. 5. - P. 344-353.

45. Tatar M. Senescence / M. Tatar // Evolutionary Ecology - Concepts and Case Studies / eds. C.W. Fox, D.A. Roff, D.J. Fairbairn. - New York: Oxford University Press, 2001. - P. 128-141.

46. Wang Z. Aging and aging-related diseases / Z. Wang. - Singapore: Springer Nature, 2018. - 294 p.

47. Xia X. Molecular and phenotypic biomarkers of aging / X. Xia, W. Chen, J. McDermott, J. J. Han // F1000Res. - 2017. - №6. - P. 860.

48. Yeomans, M.R. Opioid peptides and the control of human ingestive behavior / M.R. Yeomans, R.W. Gray // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2002. - Vol. 26. - P. 713-728.

49. Zhang R. Potential role of melatonin as an adjuvant for atherosclerotic carotid arterial stenosis / R. Zhang, L. Ni, X. Di [et al] // Molecules. - 2021. - Vol. 26, №4. - P. 811.

50. Zhu D. BMP4 mediates oxidative stress-induced retinal pigment epithelial cell senescence and is overexpressed in age-related macular degeneration / D. Zhu, J. Wu, C. Spee [et al.] // J. Biol. Chem. - 2009. - Vol. 284, №14. - P. 9529-9539.