Результат интеллектуальной деятельности: 2-(2,5-ДИОКСО-4,4-ДИАРИЛИМИДАЗОЛИДИН-1-ИЛ)КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ИХ СОЛИ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретения относятся к области органической химии, в частности к способу получения новых производных 5,5-дифенилгидантоина (5,5-дифенилимидазолидин-2,4-дион) и могут быть использованы в фармацевтической промышленности.

5,5-Дифенилгидантоин известен как противоэпилептический препарат фенитоин, обладающий также и другими видами биологической активности [1. Cho, S., Kim, S. Recent applications of hydantoin and thiohydantoin in medicinal chemistry / Cho, S., Kim, S., Shin, D. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2018. - №164. - P. 517-545].

Известен способ получения 5,5-дифенилгидантоина - синтез гидантоинов по Бильцу, который представляет собой взаимодействие мочевины с бензилом в присутствии щелочи [2. Laure Konnert, Frédéric Lamaty, Jean Martinez, Evelina Colacino. Recent Advances in the Synthesis of Hydantoins: The State of the Art of a Valuable Scaffold. Chemical Reviews, American Chemical Society, 2017, 117 (23), pp. 13757-13809].

Известен способ получения 2-(2,5-диоксо-4,4-дифенилимидазолидин-1-ил)уксусной кислоты реакцией алкилирования 5,5-дифенилгидантоина этиловым эфиром бромуксусной кислоты в присутствии этилата натрия с последующим щелочным гидролизом, представляющий собой пример модификации структуры 5,5-дифенилгидантоина [3. Petar Todorov, Petia Peneva, Stela Georgieva, Jana Tchekalarova, Miroslav Rangelov and Nadezhda Todorova, New J. Chem, 2022, 46, 2198].

Известен способ получения 2-(2,5-диоксо-4,4-дифенилимидазолидин-1-ил)уксусной кислоты, заключающийся во взаимодействии бензила с N-карбамоилглицином в щелочной среде с использованием микроволнового облучения в диметилсульфоксиде [4. Е.В. Худякова, В.В. Штрыкова, В.Ю. Куксёнок; // Химия и химическая технология в XXI веке: материалы XXI Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых имени выдающихся химиков Л.П. Кулёва и Н.М. Кижнера, посвященной 110-летию со дня рождения профессора А.Г. Стромберга, 21-24 сентября 2020 г., г. Томск. - Томск: Изд-во ТПУ, 2020. - С. 233-234].

Однако данный пример ограничивается получением только одного соединения, кроме того, реакция проходит в диметилсульфоксиде, что затрудняет выделение целевого продукта за счет значительного разбавления водой реакционной массы, что к тому же затрудняет регенерацию диметилсульфоксида. Кроме того, активация реакции микроволновым облучением не позволяет масштабировать синтез вследствие емкостных ограничений реактора микроволновой установки.

Техническим результатом предложенной группы изобретений является получение новых производных 5,5-дифенилгидантоина, в частности 2-(2,5-диоксо-4,4-диарилимидазолидин-1-ил)карбоновых кислот и их солей.

Предметом изобретения являются соли 2-(2,5-диоксо-4,4-диарилимидазолидин-1-ил)карбоновых кислот общей формулы:

где R=H, алкил, арил;

R₁=H, NO₂, галоген, алкил;

R₂=H, NO₂, галоген, алкил;

R₁, R₂ могут или совпадать, или отличаться;

M=K, Na.

Предложен способ получения солей 2-(2,5-диоксо-4,4-диарилимидазолидин-1-ил)карбоновых кислот, имеющих общую формулу (1), заключающийся в том, что эквимолярные количества R₁, R₂-замещенного бензила и N-карбамоиламинокислоты суспензируют в спирте при комнатной температуре с последующим добавлением спиртового раствора щелочи, нагревают при температуре 55-60°С до полного исчезновения соответствующего бензила, концентрируют реакционную массу отгонкой спирта, отфильтровывают выпавшие кристаллы соли и промывают их на фильтре спиртом.

В качестве щелочи используют или KOH, или NaOH.

В качестве спирта используют или этанол, или метанол.

Предметом изобретения являются 2-(2,5-Диоксо-4,4-диарилимидазолидин-1-ил)карбоновые кислоты общей формулы:

где R=H, алкил, арил;

R₁=H, NO₂, галоген, алкил;

R₂=H, NO₂, галоген, алкил;

R₁, R₂ могут или совпадать, или отличаться.

Предложен способ получения 2-(2,5-диоксо-4,4-диарилимидазолидин-1-ил)карбоновых кислот, имеющих общую формулу (2), заключающийся в том, что эквимолярные количества R₁, R₂-замещенного бензила и N-карбамоиламинокислоты суспензируют в спирте при комнатной температуре с последующим добавлением спиртового раствора щелочи, нагревают при температуре 55-60°С до полного исчезновения соответствующего бензила, охлаждают реакционную массу до комнатной температуры, подкисляют ее соляной кислотой до рН=5-4 и разбавляют водой до полного выпадения осадка 2-(2,5-диоксо-4,4-дифенилимидазолидин-1-ил)карбоновой кислоты, который фильтруют, промывают на фильтре водой и перекристаллизовывают из водного спирта.

В качестве щелочи используют или KOH, или NaOH.

В качестве спирта используют или этанол, или метанол.

Предложен способ получения солей 2-(2,5-диоксо-4,4-диарилимидазолидин-1-ил)карбоновых кислот, имеющих общую формулу (1), который заключается в том, что используют 2-(2,5-диоксо-4,4-диарилимидазолидин-1-ил)карбоновую кислоту, полученную вышеуказанным способом, которую растворяют в спирте, обрабатывают спиртовым раствором щелочи до рН=8-9, концентрируют реакционную массу отгонкой спирта до образования осадка соли 2-(2,5-диоксо-4,4-диарилимидазолидин-1-ил)карбоновой кислоты, который затем отфильтровывают и промывают на фильтре спиртом.

В качестве щелочи используют или NaOH, или KOH.

В качестве спирта используют или этанол, или метанол.

Выбранные температурные режимы обусловлены тем, что при температурах до 55°С значительно увеличивается продолжительность процессов, а свыше 60°С увеличивается вероятность протекания побочных процессов, в частности бензильной перегруппировки.

Для синтеза предложенными способами используют доступные N-карбамоиламинокислоты и R₁, R₂ -замещенные бензилы, которые позволяют в одну стадию формировать гидантоиновый цикл с заместителями в 3 и 5 положении.

В отличие от аналога [4], реакцию осуществляют без микроволнового облучения, что позволяет масштабировать синтез, и в спиртовой среде, что позволяет проводить регенерацию растворителя и повторно его использовать.

Таким образом, впервые получены 2-(2,5-диоксо-4,4-диарилимидазолидин-1-ил)карбоновые кислоты и их соли. Наличие в гидантоиновой структуре синтезированных соединений заместителя с карбоксигруппой улучшает их фармакокинетические свойства, а водорастворимая солевая форма позволяет использовать препарат в виде инъекций, что способствует более быстрой доставке препарата к биомишени.

На фиг. 1 показана общая формула 2-(2,5-диоксо-4,4-диарилимидазолидин-1-ил)карбоновых кислот.

На фиг. 2 показана общая формула солей 2-(2,5-диоксо-4,4-диарилимидазолидин-1-ил)карбоновых кислот.

На фиг. 3 показана химическая схема осуществления способа получения 2-(2,5-диоксо-4,4-диарилимидазолидин-1-ил)карбоновых кислот и их солей.

Далее предлагают примеры, иллюстрирующие способы получения 2-(2,5-диоксо-4,4-диарилимидазолидин-1-ил)карбоновых кислот и их солей.

Суспензируют 0.5 ммоль R₁, R₂-замещенного бензила и 0.5 ммоль N-карбамоиламинокислоты в 2 мл этанола (или метанола) при комнатной температуре. После чего в полученную смесь добавляют спиртовой раствор щелочи (1.2 ммоль КОН (или NaOH) в 2 мл этанола (или метанола)). Реакционную массу выдерживают при перемешивании и нагревании при 55-60°С. Прохождение реакции контролируют хроматографическими методами (ТСХ или ВЭЖХ) по исчезновению исходного бензила. Затем реакционную массу концентрируют отгонкой этанола (или метанола), отфильтровывают выпавшие кристаллы калиевой (или натриевой) соли 2-(2,5-диоксо-4,4-диарилимидазолидин-1-ил)карбоновой кислоты и промывают их на фильтре этанолом (или метанолом).

Полученную соль растворяют в воде при комнатной температуре, подкисляют соляной кислотой до рН=5-4 до выпадения осадка 2-(2,5-диоксо-4,4-диарилимидазолидин-1-ил)карбоновой кислоты, после чего его отфильтровывают, промывают на фильтре водой и перекристаллизовывают из водного этанола.

Полученную 2-(2,5-диоксо-4,4-диарилимидазолидин-1-ил)карбоновую кислоту растворяют в этаноле (или метаноле), обрабатывают 20% спиртовым раствором NaOH (или КОН) до рН=8-9, концентрируют реакционную массу отгонкой этанола (или метанола) до образования осадка натриевой (или калиевой) соли 2-(2,5-диоксо-4,4-диарилимидазолидин-1-ил)карбоновой кислоты, который затем отфильтровывают и промывают на фильтре этанолом (или метанолом).

Пример 1. 2-(2,5-Диоксо-4,4-дифенилимидазолидин-1-ил)пропановая кислота.

R=CH₃; R₁=H; R₂=Н. Выход 76%. Тпл. 193-195°С. ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, 400 MHz,) δ 13.09 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.42 (dd, J=6.7, 1.8 Hz, 2H), 7.43-7.30 (m, 10H), 4.70 (q, J=7.2 Hz, 1H), 1.45 (d, J=7.3 Hz, 3H). ЯМР ¹³C (DMSO-d₆, 101 MHz) δ 173.28 (OH-C=O), 171.22 (C=O), 155.06 (-NH-C=O-N-), 140,04, 129.04, 129.01, 128.70, 127.19 (2Ph), 69.41(С), 47.93 (C-H), 14.90 (C-H₃).

Пример 2. 2-(2,5-Диоксо-4,4-дифенилимидазолидин-1-ил)пропаноат калия.

R=CH₃; R₁=H; R₂=Н; M=K. Выход 69%. Тпл. 320-323°С. ЯМР ¹H (DMSO-d₆, 400 MHz,) δ 9.18 (s, 1H), 7.50-7.21 (m, 10H), 4.13 (q, J=7.5 Hz, 1H), 1.40 (d, J=7.5 Hz, 3H). ЯМР ¹³C (DMSO-d₆, 101 MHz) δ 174.09, 171.01, 156.65, 141.02, 128.64, 128.22, 127.93, 68.70, 51.26, 15.96.

Пример 3. 2-(2,5-Диоксо-4,4-дифенилимидазолидин-1-ил)пропаноат натрия.

R=CH₃; R₁=H; R₂=Н; М=Na. Выход 88%. Тпл. 303-305°С. ЯМР ¹H (DMSO-d₆, 400 MHz,) δ, м.д.: 9.18 (с, 1H), 7.45-7.30 (м, 10H), 4.15-4.10 (м, 1H), 1.45-1.44 (д, 3H). ЯМР ¹³C (DMSO-d₆, 101 MHz) δ, м.д.: 173.28, 171.22, 155.06, 140.04, 129.04, 128.70, 127.30, 69.41, 47.93, 39.95, 14.90.

Пример 4. 2-(2,5-Диоксо-4,4-дифенилимидазолидин-1-ил)ацетат натрия.

R=Н; R₁=H; R₂=Н; M=Na. Выход 98%. Тпл. 352-354°С. ЯМР ¹H (DMSO-d₆, 400 MHz,) δ 9.35 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 4H), 7.35 (t, J=7.7 Hz, 6H), 3.67 (s, 2H). ЯМР ¹³C (DMSO-d₆, 101 MHz) δ 174.09, 169.53, 156.39, 140.77, 128.69, 128.33, 127.69, 69.46, 42.79.

Пример 5. 2-(2,5-Диоксо-4,4-дифенилимидазолидин-1-ил)-4-метилпентановая кислота.

R=(CH₃)₂CHCH₂; R₁=H; R₂=Н. Выход 81%. Тпл. 232-236°С. ЯМР ¹H (DMSO-d₆, 400 MHz,) δ 13.12 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 7.67-6.99 (m, 10H), 4.60 (dd, J=11.6, 4.2 Hz, 1H), 1.93 (dddd, J=137.7, 14.2, 10.7, 4.3 Hz, 2H), 1.25 (dh, J=12.8, 6.1 Hz, 1H), 0.79 (t, J=7.7 Hz, 6H). ЯМР ¹³C (DMSO-d₆, 101 MHz) ) δ 173.51, 171.09, 155.31, 140.07, 139.99, 129.02, 129.00, 128.71, 128.68, 127.27, 127.11, 69.48, 50.85, 36.50, 25.15, 23.38, 21.24.

Пример 6. 2-(2,5-Диоксо-4,4-дифенилимидазолидин-1-ил)-4-метилпентаноат калия.

R=(CH₃)₂CHCH₂; R₁=H; R₂=Н; М=K. Выход 98%. Тпл. 302-308°С. ЯМР ¹H (DMSO-d₆, 400 MHz,) δ 9.22 (s, 1H), 7.57-7.18 (m, 10H), 4.10 (dd, J=12.0, 4.0 Hz, 1H), 2.21-1.81 (m, 2H), 1.31-1.10 (m, 1H), 0.74 (dd, J=7.9, 6.6 Hz, 6H). ЯМР ¹³C (DMSO-d₆, 101 MHz) δ 174.15, 170.93, 156.94, 141.26, 141.03, 128.62, 128.19, 128.16, 127.87, 127.51, 68.79, 54.51, 37.63, 26.02, 23.80, 21.57.

Пример 7. 2-(2,5-Диоксо-4,4-дифенилимидазолидин-1-ил)-4-метилпентаноат натрия.

R=(CH₃)₂CHCH₂; R₁=H; R₂=Н; М=Na. Выход 98%. Тпл. >350°С. ЯМР ¹H (DMSO-d₆, 400 MHz,) δ 9.24 (s, 1H), 7.38 (ddd, J=29.1, 14.1, 7.3 Hz, 10H), 4.15 (dd, J=12.0, 4.0 Hz, 1H), 2.27-1.67 (m, 2H), 1.34-1.06 (m, 1H), 0.75 (t, J=6.9 Hz, 6H). ЯМР ¹³C (DMSO-d₆, 101 MHz) δ 174.10, 172.10, 156.82, 141.17, 140.98, 128.64, 128.23, 128.20, 127.83, 127.47, 68.83, 54.20, 37.48, 25.97, 23.76, 21.52.

Пример 8. 2-(2,5-Диоксо-4,4-дифенилимидазолидин-1-ил)фенилуксусная кислота.

R=Ph; R₁=H; R₂=Н. Выход 30%. Тпл. 230-235°С. ЯМР ¹H (DMSO-d₆, 400 MHz,) δ 9.84 (s, 1H), 7.45-7.25 (m, 15H), 5.82 (s, 1H). ЯМР ¹³C (DMSO-d₆, 101 MHz) δ 173.09, 169.22, 154.99, 139.94, 139.86, 135.51, 129.51, 129.07, 128.78, 128.75, 128.58, 128.50, 127.23, 127.07, 69.61, 56.10.

Пример 9. 2-(4-(3-Хлорфенил)-2,5-диоксо-4-фенилимидазолидин-1-ил)-уксусная кислота.

R=H; R₁=м-Cl; R₂=Н. Выход 50%. Тпл. 214-216°С. ЯМР ¹H (DMSO-d₆, 400 MHz,) δ 13.28 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 7.47 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.47-7.28 (m, 7H), 4.17 (s, 2H). ЯМР ¹³C (DMSO-d₆, 101 MHz) δ 173.09 (C=O), 169.14 (OH-C=O, 155.01 (-NH-CO-NH-), 142.18, 139.37, 133.72 (C-Cl), 131.03, 129.07, 128.99, 128.85, 127.33, 127.21, 127.12 (2Ph), 69.47, 39.96 (CH₂).