Способ прогнозирования эффективности длительной специфической терапии у пациентов с идиопатической легочной гипертензией и неоперабельной хронической тромбоэмболической легочной гипертензией

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии и пульмонологии и может быть использовано для прогнозирования эффективности длительной специфической терапии пациентов с идиопатической и неоперабельной хронической тромбоэмболической легочной гипертензией.

В спектре различных форм легочной гипертензии (ЛГ) особое место занимают идиопатическая легочная гипертензия (ИЛГ), как эталонная форма легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), и неоперабельная хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ).

Известен способ прогнозирования эффективности лечения больных с ЛГ путем применения каптоприла, при котором исследуют исходный уровень ангиотензина II (АII) в нг/л и решают дискриминантное уравнение D=0,362⋅АII и при величине D>12,30 прогнозируют положительный лечебный эффект от применения каптоприла, а при D≤12,30 прогнозируют отсутствие положительного лечебного эффекта.

(Патент РФ №2111748, МПК А61К 31/40, опубл. 27.05.1998 г.)

Недостатком является низкая точность прогнозирования, так как в последние 15-20 лет препараты, воздействующие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, не рассматриваются в качестве выбора для лечения больных ЛАГ. По этой причине оценку ангиотензина II можно рассматривать в качестве «устаревшего» подхода.

В рекомендациях Европейского кардиологического и Европейского респираторного общества от 2015 года предложена шкала стратификации риска летального исхода, разработанная для пациентов с ЛАГ и основанная на клинико-функциональном, гемодинамическом статусе, выраженности ремоделирования правых отделов сердца и уровне N-терминального промозгового натрийуретического пептида (NT-pro BNP). Для комплексной оценки статуса пациентов с ЛАГ исходно и в динамике важно рассматривать клинические данные, результаты кардиопульмонального нагрузочного теста, биохимические маркеры, гемодинамические и эхокардиографические (ЭхоКГ) показатели и т.д. Статус низкого, промежуточного или высокого риска у больных с ЛАГ соответствует годичной летальности <5%; 5-10% и >10%, соответственно. У конкретного больного показатели клинико-функционального, гемодинамического статуса, лабораторных тестов, данных ЭхоКГ/магнитно-резонансной томографии и т.д. могут относиться к разным категориям риска. При наличии даже единственного фактора, указывающего на более высокий риск летальности, исходный и достигнутый риск у больных с ЛАГ отягощается, что должно учитываться при выборе тактики лечения.

Среди лабораторных маркеров прогноза наибольшее значение сохраняет мозговой натрийуретический пептид (BNP) и NT-proBNP, уровни которого надежно коррелируют с показателями функционального и гемодинамического статуса, а также структурно-функционального состояния правого желудочка (ПЖ). Так, уровень BNP<50 пг/мл и уровень NT-proBNP<300 пг/мл свидетельствует о низком риске летального исхода, соответственно при оценке данного показателя в динамике на фоне терапии данное значение будет отражать достижение целей лечения и его эффективность, тогда как уровень BNP>300 пг/мл и уровень NT-proBNP>1400 пг/мл отражает высокий риск летального исхода в течение года и соответственно при оценке его в динамике на фоне терапии - неэффективность лечения для пациентов с ЛАГ.

[Galie N., Humbert М., Vachiery J.L., et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2016. 37(1): 67-119].

Однако оценка данных маркеров проводится в совокупности как с неинвазивными, так и инвазивными параметрами для полновесной оценки прогноза летального исхода.

Задачей изобретения является создание точного и эффективного способа прогнозирования эффективности длительной специфической терапии у пациентов с идиопатической и неоперабельной хронической тромбоэмболической легочной гипертензией, позволяющего проводить неинвазивные и нетравматичные обследования.

Техническим результатом является повышение эффективности и точности прогнозирования.

Это достигается тем, что в заявляемом способе прогнозирования эффективности длительной специфической терапии у пациентов с ИЛГ и неоперабельной ХТЭЛГ путем обследования пациента и определения уровня NT-proBNP в крови, согласно изобретению, обследование проводят на момент начала терапии с определением методом трансторакальной ЭхоКГ показателя КДО ПЖ и в крови уровеня NT-pro BNP и через 12 месяцев после начала терапии повторно определяют уровень NT-pro BNP, и эффективность проводимой длительной специфической терапии определяют по показателю динамики уровня NT-proBNP за 12 месяцев в сочетании с показателем КДО ПЖ на момент начала терапии, при чем при достижении уровня NT-proBNP от >-376,4 до <30,4 пг/мл через 12 месяцев в сочетании с КДО ПЖ≤150,5 мл на момент начала терапии прогнозируют ее эффективность, а при значениях через 12 месяцев от начала терапии уровня NT-proBNP≤-376,4 пг/мл или >30,4 пг/мл, или уровня NT-proBNP >-376,4 пг/мл в сочетании с значением КДО ПЖ>150,5 мл на момент начала терапии, или уровня NT-proBNP≤30,4 пг/мл в сочетании с значением КДО ПЖ>150,5 мл прогнозируют неэффективность проводимой терапии.

Осуществление способа.

Пациенту с ИЛГ или неоперабельной ХТЭЛГ на момент начала терапии проводят обследование, а именно: методом трансторакальной ЭхоКГ определяют КДО ПЖ и в крови определяют уровень промозгового натрийуретического пептида (NT-pro BNP). После 12 месяцев от начала терапии повторно определяют уровень NT-pro BNP.

Эффективность проводимой длительной специфической терапии определяют по показателю динамики уровня NT-proBNP за 12 месяцев в сочетании с показателем КДО ПЖ на момент начала терапии.

При достижении уровня NT-proBNP от > -376,4 до ≤30,4 пг/мл через 12 месяцев в сочетании с КДО ПЖ≤150,5 мл на момент начала терапии прогнозируют ее эффективность.

А при значениях через 12 месяцев от начала терапии уровня NT-proBNP≤-376,4 пг/мл или >30,4 пг/мл, или уровня NT-proBNP>-376,4 пг/мл в сочетании с значением КДО ПЖ>150,5 мл на момент начала терапии, или уровня NT-proBNP ≤30,4 пг/мл в сочетании с значением КДО ПЖ>150,5 мл прогнозируют неэффективность проводимой терапии.

Одним из важных показателей у больных с идиопатической и неоперабельной хронической тромбоэмболической легочной гипертензией является сердечный индекс - показатель насосной функции сердца. Выражается как отношение минутного объема к площади поверхности тела, в норме у здорового человека составляет 3-4 л/мин⋅м² Прогноз эффективности длительной специфической терапии у пациентов с ИЛГ/ХТЭЛГ отражается в достижении СИ≥2,5 л/мин/м².

Клинические примеры

Пример Nol. Пациенту М. с ИЛГ проведено обследование с определением уровня NT-proBNP и КДО ПЖ. При КПОС исходный СИ составил 2,2 л/мин, м2. Через 12 месяцев после длительного приема специфической терапии проведено повторное определение уровня NT-proBNP. В результате наблюдается динамика уровня NT-proBNP=-400 пг/мл (т.е. меньше, чем -376,4 пг/мл). Согласно заявляемому способу прогнозируется неэффективность проводимого лечения. Проведена эскалация терапии. При повторном обследовании через 12 месяцев уровень NT-proBNP=-340,2 пг/мл, КДО ПЖ=148 мл, при КПОС подтверждена эффективность проводимой терапии: СИ составил 2,7 л/мин,м2.

Пример No2. Пациенту Т. с неоперабельной ХТЭЛГ проведено обследование с определением уровня NT-proBNP и КДО ПЖ. При КПОС исходный СИ составил 2,0 л/мин,м2. Через 12 месяцев после длительного приема специфической терапии проведено повторное определение уровня NT-proBNP. В результате наблюдается динамика уровня NT-proBNP=-105 пг/мл (т.е. больше, чем -376,4 пг/мл и меньше, чем 30,4 пг/мл), а по данным трехмерной (3D) ЭхоКГ на момент верификации диагноза КДО ПЖ=154 мл (т.е. больше, чем 150,5 мл). Согласно заявляемому способу прогнозируется неэффективность проводимого лечения. Проведена эскалация терапии. При повторном обследовании через 12 месяцев уровень NT-proBNP=-342,6 пг/мл, КДО ПЖ=147 мл, при КПОС подтверждена эффективность проводимой терапии: СИ составил 2,8 л/мин,м2.

Пример No3. Пациенту К. с ИЛГ проведено обследование с определением уровня NT-proBNP и КДО ПЖ. При КПОС исходный СИ составил 2,1 л/мин,м2. Через 12 месяцев после длительного приема специфической терапии проведено повторное определение уровня NT-proBNP. В результате наблюдается динамика уровня NT-proBNP=-200 пг/мл (т.е. больше, чем -376,4 пг/мл и меньше, чем 30,4), а по данным 3D ЭхоКГ на момент верификации диагноза КДО ПЖ=120 мл (т.е. меньше, чем 150,5 мл). Согласно заявляемому способу прогнозируется эффективность проводимой специфической терапии и отсутствии необходимости ее эскалации на момент проведения оценки статуса пациента. Продолжена проводимая терапия. При повторном обследовании через 12 месяцев также показана эффективность проводимой терапии: при КПОС СИ составил 2,9 л/мин,м2..

Пример No4. Пациенту с неоперабельной ХТЭЛГ проведено обследование с определением уровня NT-proBNP и КДО ПЖ. При КПОС иисходный СИ составил 2,5 л/мин,м2. Через 12 месяцев после длительного приема специфической терапии проведено повторное определение уровня NT-proBNP. В результате наблюдается динамика уровня NT-proBNP=35 пг/мл (т.е. больше, чем 30,4 пг/мл), а по данным 3D ЭхоКГ на момент верификации диагноза КДО ПЖ=149 мл (т.е. меньше, чем 150,5 мл). Согласно заявляемому способу прогнозируется неэффективность проводимого лечения. Проведена эскалация терапии Согласно заявляемому способу прогнозируется неэффективность проводимого лечения. Проведена эскалация терапии. При повторном обследовании через 12 месяцев уровень NT-proBNP=-364,3 пг/мл, КДО ПЖ=149 мл, что указывает на эффективность проводимой терапии: при КПОС СИ составил 3,2 л/мин,м2.

В исследование было включено 126 пациентов с верифицированным диагнозом по данным комплексного обследования: 88 пациентов с ИЛГ в возрасте 38,5 [28,5; 51,0] лет и 38 пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ в возрасте 53,5 [41,0; 58,0] лет.

Исходно и через 12 месяцев лечения специфической терапией проводились тест 6-минутной ходьбы (Т6МХ) с определением одышки по Боргу, двумерная (2D) и трехмерная (3D) эхокардиография (ЭхоКГ), спировелоэргометрия (СВЭМ), катетеризация правых отделов сердца (КПОС) и определение уровня NT-proBNP.

С помощью трансторакальной ЭхоКГ проводилась оценка систолической функции ПЖ в 2D режиме - использовались показатели систолической экскурсии кольца трикуспидального клапана (ТК) (TAPSE) и фракционного изменения площади ПЖ. Оценка систолической функции ПЖ в 3D режиме проводилась с использованием матричного датчика с записью изображения в апикальной 4-камерной позиции. В дальнейшем при переносе изображений на рабочую станцию EchoPac PC (GE Healthcare, США) в программе Tomtec определялись границы ПЖ во фронтальной, сагиттальной и поперечной плоскостях с последующим расчетом фракции выброса (ФВ) ПЖ, КДО и конечно-систолического объема (КСО) ПЖ. КСО и КДО левого желудочка (ЛЖ) оценивались в двумерном режиме в апикальной четырехкамерный и двухкамерной позиции.

При проведении КПОС в рамках первого этапа проводились прямая манометрия с определением давления в правом предсердии (ДПП), ДПЖ, давления в легочной артерии (ДЛА) и давления заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) с помощью катетера Сван-Ганца и оксиметрия с определением сатурации смешанной венозной крови кислородом (SvO2). В рамках второго этапа определялись расчетные показатели: сердечный выброс (СВ) и СИ, ударный объем (УО) и легочное сосудистое сопротивление (ЛСС). Для определения СВ использовался непрямой метод Фика. ЛСС было рассчитано как (срДЛА - ДЗЛА)/СВ. Гемодинамические критерии для диагноза ИЛГ и ХТЭЛГ были: срДЛА в покое ≥25 мм рт. ст., ДЗЛА≤15 мм рт. ст. и дополнительно для ИЛГ - ЛСС>3 ед. Вуда (240 дин*с*см^-5). Пациентам с ХТЭЛГ проводилась селективная ангиопульмонография с целью оценки характера тромботического поражения легочного сосудистого русла и решения вопроса об операбельности пациента.

Для оценки функционального статуса пациентам проводился Т6МХ с оценкой дистанции в Т6МХ (Д6МХ) и степени одышки по 10-балльной шкале Борга.

Уровень NT-proBNP определяли электрохемилюминесцентным методом на анализаторе "Elecsys 2010, Roche" с помощью наборов "proBNPII, Roche" (Германия).

Для построения моделей прогноза эффективности специфической терапии использовались деревья классификации с применением метода полного перебора для одномерных ветвлений C&RT. В качестве критериев точности прогноза взяты равные цены неправильной классификации объектов и априорные вероятности, пропорциональные размерам классов зависимой переменной. Остановка ветвления производилась по правилу отсечения по ошибке классификации, при этом минимальное число неправильно классифицируемых объектов принималось равным 5, величина стандартной ошибки - 1,0. Критический уровень статистической значимости для выбора переменной ветвления принимался 0,05. В качестве показателя вклада факторов в прогноз эффективности длительной специфической терапии использовались значения рангов значимости предикторов, в условных единицах (у.е.).

Интегральное влияние демографических, функциональных, гемодинамических, гуморальных факторов и параметров структурно-функционального состояния сердца на эффективность длительной терапии у пациентов с ИЛГ/ХТЭЛГ оценивалось с помощью деревьев классификации. Эффективность проводимой специфической терапии была определена как достижение значения СИ≥2,5 л/мин/м² к 12 месяцам лечения. Для оценки вклада факторов в прогноз эффективности проводимой терапии были определены ранги их значимости. Ранжирование проводилось по шкале от 0 до 100 у.е. При уровне более 50 у.е. значимость расценивалась как высокая.

Итоговая обобщенная модель прогноза эффективности длительной специфической терапии у пациентов с ИЛГУХТЭЛГ по наиболее значимым предикторам представлена на Фиг. 1.

В итоге дифференцировка проводилась на основании динамики (Δ) NT-proBNP на группы эффективности проводимой терапии (динамика уровня NT-proBNP>-376,4 пг/мл) и не эффективности (динамика уровня NT-proBNP≤-376,4 пг/мл). На втором уровне лица с динамикой NT-proBNP>-376,4 пг/мл подразделялись по величине КДО ПЖ на момент верификации диагноза: при КДО ПЖ≤150,5 мл - эффективность, при КДО ПЖ>150,5 мл - неэффективность. На третьем уровне лица с КДО ПЖ≤150,5 мл дополнительно разделялись в зависимости от динамики уровня NT-proBNP: динамика NT-proBNP≤30,4 пг/мл - эффективность, динамика NT-proBNP≥30,4 пг/мл - неэффективность.

Таким образом, заявляемый способ является точным, не травматичным и не инвазивным.