Новый способ получения (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты

Область техники

Данное изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине и касается способа получения (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты чистотой выше 99,0% и не содержащей единичной примеси выше 0,1%, пригодной для использования в качестве фармацевтической субстанции в производстве различных видов лекарственных форм.

Уровень техники

Получение карбоновых кислот из их бензиловых эфиров является известным и широко распространенным подходом в органическом синтезе. В литературе описан целый ряд стратегий удаления бензильной группы в бензиловых эфирах карбоновых кислот. Ниже приведены основные методы дебензилирования классифицированные по механизмам протекания реакции:

Методы основанные на гидролизе бензиловых эфиров:

а) щелочной гидролиз бензиловых эфиров до солей соответствующих карбоновых кислот под действием гидроксида лития (Actelion Pharmaceuticals Ltd - WO2008/62379, 2008, A2).

б) гидролиз бензиловых эфиров в кислых средах, например, под действием раствора бромистого водорода в уксусной кислоте (Bayer Healthcare AG - WO2008/25509, 2008, A1., Actelion Pharmaceuticals Ltd - WO2007/17828, 2007, A2);

в) гидролиз бензиловых эфиров с использованием кислот Льюиса. Например, использование безводного хлорида алюминия (III) (Gerona-Navarro, Guillermo; Bonache, MaAngeles; Reyero, Nuria; Garcia-Lopez, MaTeresa; Gonzalez-Muiz, Rosario - Heterocycles, 2002, vol. 57, # 3, p. 501-513), бромида бора (III) (Merck Sharp and Dohme Corp.; Cackalamannil, Samuel; Chelliah, Marriappan; Xia, Yan - EP2301930, 2016, B1) или хлорида железа (III) (Hansen, Stinne W.; Erichsen, Mette N.; Fu, Bingru; Bjørn-Yoshimoto, Walden E.; Abrahamsen, Bjarke; Hansen, Jacob C.; Jensen, Anders A.; Bunch, Lennart - Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 59, # 19, p. 8757-8770);

Метод не каталитического гидрирования

г) Восстановительное дебензилирование под действием металлического натрия в аммиаке (Foley, David; Pieri, Myrtani; Pettecrew, Rachel; Price, Richard; Miles, Stephen; Lam, Ho Kam; Bailey, Patrick; Meredith, David - Organic and Biomolecular Chemistry, 2009, vol. 7, # 18, p. 3652-3656);

Методы каталитического гидрирования с использованием альтернативных источников водорода

д) гидрирование бензиловых эфиров карбоновых кислот на палладии нанесенном на активированный уголь в присутствии 1,4-циклогексадиена (Menger, Fredric M.; Rourk, Michael J. - Journal of Organic Chemistry, 1997, vol. 62, # 26, p. 9083-9088., Nuzzi, Andrea; Fiasella, Annalisa; Ortega, Jose Antonio; Pagliuca, Chiara; Ponzano, Stefano; Pizzirani, Daniela; Bertozzi, Sine Mandrup; Bertozzi, Fabio; Piomelli, Daniele - European Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 111, p. 138-159);

е) каталитическое дебензилирование с использованием в качестве восстанавливающего агента муравьиной кислоты и палладия на угле в качестве катализатора (Mittapalli, Gopi Kumar; Osornio, Yazmin M.; Guerrero, Miguel A.; Reddy, Kondreddi Ravinder; Krishnamurthy, Ramanarayanan; Eschenmoser, Albert - Angewandte Chemie - International Edition, 2007, vol. 46, # 14, p. 2478-2484., Sakina; Kawazura; Morihara; Yajima - Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1988, vol. 36, # 11, p. 4345-4354);

Методы каталитического гидрирования с использованием водорода

ж) гидрирование бензиловых эфиров карбоновых кислот на палладии нанесенном на активированный уголь в атмосфере водорода. Данный метод является одним из наиболее используемых методтов для удаления бензильной группы в бензиловых эфирах карбоновых кислот (Soicke, Arne; Reuter, Cédric; Winter, Matthias; Neudörfl, Jörg-Martin; Schlörer, Nils; Kühne, Ronald; Schmalz, Hans-Günther - European Journal of Organic Chemistry, 2014, vol. 2014, # 29, p. 6467-6480., Wu, Zehui; Zha, Zhihao; Li, Genxun; Lieberman, Brian P.; Choi, Seok Rye; Ploessl, Karl; Kung, Hank F. - Molecular Pharmaceutics, 2014, vol. 11, # 11, p. 3852-3866);

з) гидрирование бензиловых эфиров карбоновых кислот в атомсфере водорода с использованием в качестве катализатора скелетного никеля (WARNER-LAMBERT COMPANY LLC - EP1082127, 2005, B1., Kubik, Stefan; Goddard, Richard - European Journal of Organic Chemistry, 2001, # 2, p. 311-322);

Методы ферментативного гидролиза

и) ферментативный гидролиз под действием эстеразы или протеазы из Bacillus subtilis (Chakraborty, Subrata; Tai, Dar-Fu; Lin, Yi-Chun; Chiou, Tzyy-Wen - Marine Drugs, 2015, vol. 13, # 5, p. 3029-3045), липазы из Candida Antarctica ( Barbayianni, Efrosini; Fotakopoulou, Irene; Schmidt, Marlen; Constantinou-Kokotou, Violetta; Bornscheuer, Uwe T.; Kokotos, George - Journal of Organic Chemistry, 2005, vol. 70, # 22, p. 8730-8733), или пенициллин G ацилазы (PGA) (Eisele, Frank; Kuhlmann, Jrgen; Waldmann, Herbert - Angewandte Chemie - International Edition, 2001, vol. 40, # 2, p. 369-373).

Существование широкого разнообразия методов дебензилирования обусловлено необходимостью осуществления селективного протекания реакции удаления бензильной группы, получения целевого продукта с высоким выходом, обеспечения легкости его очистки и выделения.

Легкость выделения и очистки особенно важны в случае получения веществ, являющихся фармацевтическими субстанциями, т.к. требования к химической чистоте фармацевтических субстанций особенно высоки. По этой причине оптимизация метода синтеза является важной задачей для технологии производства фармацевтических субстанций.

Очевидно так же, что выбранный метод должен быть реализуем в промышленных условиях и быть пригоден для получения значительных количеств вещества.

Указанным критериям удовлетворяют и поэтому были использованы методы а, д-з.

В литературе приведены следующие варианты реализации выбранных методов:

а) Метод щелочного гидролиза бензиловых эфиров до солей соответствующих карбоновых кислот под действием гидроксида лития в спиртах, их водных растворах, диметилформамиде или водном тетрагидрофуране. Температура проведения реакции варьируется от 0°С до температуры кипения соответствующего раствора.

б) Метод гидрирования бензиловых эфиров карбоновых кислот на палладии нанесенном на активированный уголь в присутствии 1,4-циклогексадиена наиболее часто проводят в спиртах (The Board Of Trustees Of The University Of Illinois; Burke, Martin, D.; WANG, Pulin; CROUCH, Ian - WO2015/66612, 2015, A2) или тетрагидрофуране (Hayashi, Takashi; Dejima, Hirohisa; Matsuo, Takashi; Sato, Hideaki; Murata, Dai; Hisaeda, Yoshio - Journal of the American Chemical Society, 2002, vol. 124, # 38, p. 11226-11227) в присутствии нескольких эквивалентов 1,4-циклогексадиена. Реакцию проводят как при комнатной температуре, так и при температуре кипения растворителя.

в) Каталитическое дебензилирование с использованием в качестве катализатора палладия на угле, а в качестве восстановителя - муравьиной кислоты, как правило, проводят при кипячении раствора исходного соединения в спирте (Li, Jing; Zhang, Dayong; Wu, Xiaoming - Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, vol. 21, # 1, p. 130-132) или этилацетатае (Dunetz, Joshua R.; Berliner, Martin A.; Xiang, Yanqiao; Houck, Timothy L.; Salingue, Fabrice H.; Chao, Wang; Yuandong, Chen; Raymond; Martinez, Isamir - Organic Process Research and Development, 2012, vol. 16, # 10, p. 1635-1645) в присутствии нескольких эквивалентов муравьиной кислоты.

г) Гидрирование бензиловых эфиров карбоновых кислот на палладии нанесенном на активированный уголь в атмосфере водорода проводят в различных растворителях из которых наиболее используемым является метанол (POLYPHOR AG - US2012/202821, 2012, A1), вода (Jenkins, Thomas E.; Husfeld, Craig O.; Seroogy, Julie D.; Wray, Jonathan W. - US2011/262355, 2011, A1), а так же этанол (Atomic Energy Council-Institute of Nuclear Energy Research; LI, QINGYUN; LU, GUILIN; ZHANG, YU; XU, CHENGFANG - TW2017/13632, 2017, A) и тетрагидрофуран (ASTRAZENECA AB; ASTRAZENECA UK LIMITED - WO2004/56748, 2004, A1). В качестве катализатора используют 1-10% (по массе) катализатора в виде палладия нанесенного на активированный уголь (с содержанием металла от 1 до 10 массовых процентов). Реакцию проводят как при комнатной температуре, так и при повышенной температуре и давлении водорода от 1 до 50 атм.

д) Метод гидрирования бензиловых эфиров карбоновых кислот в атмосфере водорода с использованием в качестве катализатора скелетного никеля как правило проводят в тех же условиях что и гидрирование на палладиевом катализаторе (WARNER-LAMBERT COMPANY LLC - WO2005/30184, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 74. Kubik, Stefan; Goddard, Richard - European Journal of Organic Chemistry, 2001, # 2, p. 311-322). Количество катализатора составляет 2-10% (масс.)

Таким образом, на основании анализа литературных источников было показано, что для получения (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты потенциально могут быть применены различные синтетические подходы. Выбор конкретной синтетической стратегии, обеспечивающей получения целевого продукта с высоким выходом и чистотой выше 99,0%, а также не содержащего единичной примеси выше 0,1% является сложной технической задачей, требующей проведения большего объема исследовательских испытаний.

Раскрытие изобретения

Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты из соответствующего бензолового эфира (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты, позволяющего получать (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановую кислоту чистотой выше 99,0% и не содержащей единичной примеси выше 0,1%, пригодную для использования в качестве фармацевтической субстанции в производстве различных видов лекарственных форм.

Техническим результатом данного изобретения является способ, позволяющий получить (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановую кислоту (соединение II) чистотой выше 99,0% и не содержащую единичной примеси выше 0,1%, пригодную для использования в качестве фармацевтической субстанции в производстве различных видов лекарственных форм.

Указанный технический результат достигается путем гидрирования бензилового эфира (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты (в частности, 3-25% раствора) (соединения I) в изопропаноле при температуре 0-35°С в присутствии 0,2-20% (по массе) катализатора, представляющего собой палладий нанесенный на уголь с содержанием металла 5-15%, и давлении водорода 1-45 атмосфер.

Схема получения (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты опционально может включать стадию очистки путем превращения (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты (соединения II) в соль под действием основания (например, бикарбоната натрия, бикарбоната аммония, водного раствора аммиака, бикарбоната калия и других) и последующую экстракцию нейтральных примесей органическим растворителем с последующем выделением соединения II путем добавления кислоты (например соляной, серной, фосфорной или лимонной кислоты), опционально включая внесение затравки для кристаллизации продукта. Предпочтительно, для очистки полученной кислоты может быть применена кристаллизация из воды или органического растворителя.

Соединение (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановая кислота и ее способ получения описаны в патенте на изобретение RU 2309144. В патенте RU 2309144 для получения (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты предлагается использовать гидрирование бензилового эфира (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты (соединения I) в растворе метанола с использованием 10%-го палладия на угле в качестве катализатора. Использование данного метода приводит к получению конечного соединения с низким выходом (39-53%). В ходе оптимизации способа авторам настоящего изобретения удалось существенно поднять выход продукта с 53% до более чем 85%. Более того, в патенте RU 2309144 не описано способа выделения (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты из реакционной смеси и очистки получаемого продукта. Поскольку низкий выход конечного соединения неизбежно сопряжен с большим количеством примесей, продукт получаемый по методу описанному в патенте RU 2309144 не пригоден для получения фармацевтической субстанции.

Использование метанола в качестве растворителя имеет ряд недостатков. Прежде всего использование метанола приводит протеканию побочных реакций гидрирования (например, процесса гидрирования фенольного кольца), что приводит к низкой чистоте получаемого продукта. Важно отметить, что гидрирование фенольного фрагмента молекулы приводит к образованию трудноотделимых примесей, поскольку соответствующее производное циклогексанона так же способно образовывать соли под действием оснований, что потребует дополнительных процедур по очистке нейтральной формы продукта.

К другому важному преимуществу изопропанола стоит отнести его большую пожаро- и взрывобезопастность по сравнению с метанолом в реакциях каталитического гидрирования.

Так пары метанола самовозгораются под действием восстановленного катализатора при комнатной температуре за счет каталитизируемой палладием реакции окисления, в то время как пары изопропрпанола при комнатной температуре заметно не окисляются. Так же, стоит отметить, что согласно руководству ICH Q3C, изопропанол является более безопасным растворителем.

В отличии от ранее описанного подхода, способ, описанный в настоящем изобретении, позволяет получать конечный продукт чистотой выше 99,0% и не содержащий единичной примеси выше 0,1%, пригодный для использования в качестве фармацевтической субстанции в производстве различных видов лекарственных форм.

Описание фигур

Фигура 1. Кривые ВЭЖХ анализа образца (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты полученной методом гидрирования бензилового эфира (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь с использованием метанола в качестве растворителя после дополнительной перекристаллизации из воды

Фигура 2. Кривые ВЭЖХ анализа образца (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты полученной методом гидрирования бензилового эфира (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь с использованием метанола в качестве растворителя после дополнительной перекристаллизации из эфира

Фигура 3. Кривые ВЭЖХ анализа образца (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты полученной методом гидрирования бензилового эфира (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь с использованием этанола в качестве растворителя после дополнительной перекристаллизации из воды

Фигура 4. Кривые ВЭЖХ анализа образца (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты полученной методом гидрирования бензилового эфира (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь с использованием этанола в качестве растворителя после дополнительной перекристаллизации из эфира

Фигура 5. Кривые ВЭЖХ анализа образца (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты полученной методом гидрирования бензилового эфира (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь с использованием диметилформамида в качестве растворителя после дополнительной перекристаллизации из воды

Фигура 6. Кривые ВЭЖХ анализа образца (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты полученной методом гидрирования бензилового эфира (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь с использованием диметилформамида в качестве растворителя после дополнительной перекристаллизации из эфира

Фигура 7. Кривые ВЭЖХ анализа образца (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты полученной методом гидрирования бензилового эфира (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь с использованием изопропанола в качестве растворителя

Фигура 8. Спектр ядерного магнитного резонанса ¹H (Bruker DRX500,13, 500,13 МГц, ДМСО-d6) образца (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты. [¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.69 (s, 1H, C⁷OOH), 9.17 (s, 1H, C¹³-OH), 8.21 (d, J=8.1 Hz, 1H, C⁸ONH), 7.25 (t, J=7.2 Hz, 2H, C³H), 7.22-7.16 (m, 3H, C²H, C⁴H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 2H, C¹¹H), 6.62 (d, J=8.2 Hz, 2H, C¹²H), 4.42 (ddd, J=9.4, 8.1, 4.9 Hz, 1H, C⁶H), 3.30 (d, J=14.1 Hz, 1H, C⁵H_a), 3.25 (d, J=14.1 Hz, 1H, C⁵H_b), 3.05 (dd, J=13.8, 4.8 Hz, 1H, H_a), 2.86 (dd, J=13.8, 9.4 Hz, 1H, H_b).]

Фигура 9. Спектр ядерного магнитного резонанса ¹³С (Bruker DRX500,13 125,76 МГц, ДМСО-d6) образца (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты: [¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ: 173.0 (C⁷OOH), 170.6 (C⁸ONH), 155.8 (C¹³), 137.5 (C¹), 129.9 (C¹¹), 129.2 (C²), 128.1 (C³), 126.4 (C⁴), 126.2 (C¹⁰), 114.9 (C¹²), 53.4 (C⁶), 41.2 (C⁹), 36.8 (C⁵).]

Фигура 10. Масс спектр высокого разрешения для образца (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты:

Подробное раскрытие изобретения

Для реализации выбранных методов удаления бензильной группы в бензиловом эфире (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты (соединение I), исходя из литературных данных, была осуществлена оптимизация условий проведения реакции дебензилирования для получения (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты соответствующей задачам данного изобретения.

Анализ образцов методом ВЭЖХ осуществляли на жидкостном хроматографе с автосэмплером, УФ-детектором, оснащенным колонкой Gemini C18, 4.6×250 мм, 5 μм.

Анализ образцов методом ЯМР осуществляли на приборе Bruker DRX с рабочей частотой 500,13, 500,13 МГц, в ДМСО-d6.

Анализ образцов методом масс-спектрометрии осуществляли на приборе Bruker micrOTOF-Q с ионизации электрораспылением.

Реализация каждого способа получения в отдельности

1. Метод щелочного гидролиза под действием 1М водного раствора гидроксида лития

Поскольку молекула исходного бензилового эфира (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты (соединение I) содержит амидный фрагмент, так же чувствительный к гидролизу (однако имеющий значительно более низкую реакционную способность) реакцию гидролиза проводили при комнатной температуре, а в качестве среды растворения использовали этанол и тетрагидрофуран. Так, к 10% раствору бензилового эфира (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты в соответствующем растворителе прибавляли 2.1 эквивалента гидроксида лития в виде 1М водного раствора. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре контролируя протекание реакции методом ВЭЖХ. Результаты проведенных экспериментов приведены в таблице 1.

Таблица 1 - Результаты экспериментальных исследований получения (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты методом щелочного гидролиза под действием 1М водного раствора гидроксида лития

Как видно из полученных данных, метод щелочного гидролиза под действием 1М водного раствора гидроксида лития не позволяет получать целевое соединение с высоким выходом, т.к. скорости гидролиза амидной и сложноэфирной связей в данной молекуле оказались сопоставимы. Так же, нужно отметить, что согласно результатам анализа реакционной смеси методом ВЭЖХ были обнаружено не только значительное образование п-гидроксифенилуксусной кислоты, но и ряда неидентифицируемых примесей.

2. Гидрирование бензилового эфира (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь в присутствии 1,4-циклогексадиена.

Первоначально реакцию каталитического дебензилирования под действием 1,4-циклогексадиена проводили при температуре кипения реакционной смеси. Основной сложностью в данном методе стало образование трудноотделимых, ионизируемых в щелочной среде примесей. Попытки кристаллизации полученного вещества из диэтиловго эфира так же не привели к желаемому результату. Исследование влияние различных растворителей или их смесей на содержание примесей показало, что их образование наблюдается во всех изученных случаях. Это позволяет сделать вывод об общем недостатке данного подхода. Нужно так же отметить, что попытки провести реакцию при комнатной температуре оказались не эффективны, т.к. в ходе экспериментов была зафиксирована низкая (~30%) конверсия исходного вещества. Результаты проведенных экспериментов приведены в таблице 2. Совокупность полученных экспериментальных данных делает данный метод неприменимым для получения целевого продукта чистотой выше 99,0%, не содержащего единичной примеси выше 0,1%.

Таблица 2 - Результаты экспериментальных исследований получения (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты методом гидрирования бензилового эфира (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь в присутствии 1,4-циклогексадиена

3. Гидрирование бензилового эфира (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь в присутствии муравьиной кислоты.

Реакции проводили при комнатной температуре варьируя растворитель и количество катализатора (10% палладия на угле). Результаты проведенных экспериментов приведены в таблице 3.

Как видно из приведенных в таблице 3 данных, использование 2-5% (масс.) катализатора не позволяет достигнуть приемлемой конверсии исходного соединения в целевую (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановую кислоту. Использование же 10% (масс.) катализатора хоть и позволяет достичь удовлетворительных показателей конверсии не допускает повторного использования катализатора без специальной регенерации. Так же стоит отметить не соответствующее требованиям содержание палладия в полученных образцах, для удаления которого требуется применение специальных сорбентов, таких как ISOLUTE® Si-TMT или SiliaMetS® Thiol, что в сочетании с необходимостью регенерации катализатора после проведения реакции приведет к существенному удорожанию продукта.

Таблица 3 - Результаты экспериментальных исследований получения (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты методом гидрирования бензилового эфира (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь в присутствии муравьиной кислоты

4. Гидрирование бензилового эфира (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты на скелетном никеле в атмосфере водорода.

Протекание реакции каталитического гидрирования в присутствии скелетного никеля приводило к образованию желаемого продукта с высоким выходом и содержанием примесей, по данным ВЭЖХ, менее 5%. Время протекания реакции составляет 3-4 часа во всех использованных растворителях. Результаты проведенных экспериментов приведены в таблице №4.

Таблица 4 - Результаты экспериментальных исследований получения (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты методом гидрирования бензилового эфира (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты на скелетном никеле в атмосфере водорода

Несмотря на высокую конверсию, по данным атомно-эмиссионной спектроскопии полученные при использовании данного метода образцы, содержали значительное количество никеля. Попытки обработки продукта водой, водным раствором соляной или уксусной кислот не приводили к значительному уменьшению содержания металла. Использование для удаления никеля специальных сорбентов, таких как ISOLUTE® Si-TMT или SiliaMetS® Thiol приведет к существенному удорожанию продукта.

5. Гидрирование бензилового эфира (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь в атмосфере водорода 1-45 атм.

Протекание реакции каталитического гидрирования в присутствии палладия на активированном угле в качестве катализатора приводило к образованию желаемого продукта с высоким выходом и содержанием примесей, по данным ВЭЖХ, менее 5%. Время протекания реакции составляет 3-4 часа во всех использованных растворителях, а содержание палладия в полученных образцах составило меньше 5 м.д. что соответствует регуляторным требованиям. Результаты проведенных экспериментов приведены в таблице 5.

Таблица 5 - Результаты экспериментальных исследований получения (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты методом гидрирования бензилового эфира (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь в атмосфере водорода

В ходе выделения целевого продукта, после фильтрации и удаления растворителя, полученный остаток был переведен в натриевую, калиевую, аммонийную или иную соль под действием основания (например, бикарбоната натрия, бикарбоната аммония, водного раствора аммиака, бикарбоната калия и других) после чего из смеси, путем экстракции несмешивающимся с водой растворителем, выбранным из диэтилового эфира, дихлорметана, трихлорметана, толуола, водного раствора этанола, ацетона, метилизобутилкетона, удаляли нейтральные примеси. Было показано, что во всех случаях кроме изопропанола (п.25, таб.5) образуются родственные примеси способные к ионизации в щелочной среде, что усложняет выделение продукта. Было так же показано, что данные примеси не могут быть удалены путем кристаллизации полученной (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты из воды (см. Таблицу 6). Последующее выделение свободной кислоты производилось путем подкисления соли водным раствором кислоты (в качестве кислоты могул быть использованы серная, соляная, фосфорная, лимонная и другие кислоты).

Таблица 6 - Результаты экспериментальных исследований поиска путей очитки (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты полученной методом гидрирования бензилового эфира (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь в атмосфере водорода

Как видно из приведенных на Фигуре 1 данных, после перекристаллизации из воды образца полученного путем гидрирования бензилового эфира (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты в метаноле, продукт реакции содержит примесь более 0,1%, что не соответствует требованиям и задачам данного изобретения. Нужно отметить, что данная примесь не удаляется после повторной перекристаллизации из растворителя. По данным анализа методом ВЭЖХ образца (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты перекристаллизованного из диэтилового эфира (Фигура 2) использование данного растворителя так же не позволяет получить образец с содержанием единичной примеси менее 0,1%.

Аналогичные результаты были получены при перекристаллизации продукта полученного путем гидрирования бензилового эфира (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты в этаноле (Фигуры 5 и 6, Таблица 6).

Как видно из приведенных на Фигурах 5 и 6 хроматограмм, результаты полученные при использовании в качестве растворителя диметилформамида являются наихудшими: так в образце продукта полученном после перекристаллизации из воды содержится не одна гидрофобная примесь, как это наблюдалось в случае метилового и этилового спиртов, а две; а в образце полученном после перекристаллизации из диэтиловго эфира, в дополнение к примесям с относительными временами удерживания равным 0.58 и 2.56, наблюдаемых в случае проведения реакции в этаноле или метаноле, данный образец содержит примеси с относительными временами удерживания равными 0.91, 1.63 и 2.09.

В результате проведенных исследований было показано, что для получения (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты оптимально проводить реакцию в следующих условиях: К 10% (по массе) раствору бензилового эфира (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты в изопрораноле прибавляют 5 массовых процентов относительно массы исходного бензилового эфира катализатора в виде палладия на активированном угле содержащего 10% (масс.) металла, и полученную смесь гидрируют в атмосфере водорода до окончания поглощения газа, затем реакционную смесь фильтруют, изопропанол удаляют, к остатку прибавляют 5 частей воды и добавляют небольшими порциями гидрокарбонат натрия или водный раствор аммиака до рН>7,5 и полученную смесь перемешивают до образования гомогенного раствора, дважды экстрагируют нейтральные примеси дихлорметаном (2×0.2 объема смеси), водную фазу отделяют, подкисляют до рН~2-3, выпавшее масло растирают в результате чего происходит кристаллизация продукта, затем продукт отделяют фильтрованием и промывают водой до нейтральной реакции промывных вод. Полученный продукт сушат. Выход конечного продукта составляет 85%.

Таким образом, было неожиданно найдено, что гидрирование бензилового эфира (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты в изопропаноле на палладии нанесенном на активированный уголь в атмосфере водорода 1-45 атм позволяет получать (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановую кислоту чистотой выше 99,0% и не содержащей единичной примеси выше 0,1% (см. Фигура 7) пригодную для использования в качестве фармацевтической субстанции в производстве различных видов лекарственных форм. Выход целевого продукта составляет 80-85%.