Способ профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с множественными переломами длинных трубчатых костей конечностей

Изобретение относится к медицине, а именно, к травматологии, и касается профилактики тромбоэмболических осложнений (ТЭО) у пациентов с множественными переломами длинных трубчатых костей конечностей.

Частота ТЭО при множественных переломах длинных трубчатых костей конечностей может достигать от 60 до 90% при отсутствии оперативного вмешательства и стабилизации переломов, консервативном лечении и скелетном вытяжении. Хирургические методы лечения политравмы способствуют развитию тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в 2-10% случаев [1]. В развитии ТЭЛА, как наиболее опасного летального осложнения, в 85% случаев протекающей бессимптомно, по мнению ряда авторов, основополагающую роль выполняют флотирующие тромбы [2].

Доказано, что любая травма, или хирургическое вмешательство, сопровождается повреждением стенок сосудов и образованием в крови тромбопластина, нарушением реологии, и изменением свертывающей системы в сторону гиперкоагуляции [3, 4].

На основе статистических данных, полученных Республиканским научно-практическим центром травмы, за последние 15 лет, по причине ТЭЛА, скончалось 45% пациентов с тяжелой множественной скелетной травмой.

В настоящее время разработаны различные варианты клинических рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению ТЭО в ортопедии [5]. Согласно российским клиническим рекомендациям Бокерия Л.А., утвержденным в 2015 году, у больных с высоким риском венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) необходимо использовать препараты группы низкомолекулярных гепаринов, или нефракционированных гепаринов, либо эноксапарин натрия, в профилактических дозах, и в сроки, рекомендуемые производителем для больных с высоким риском. Применение этих препаратов необходимо сочетать с компрессией, т.е. с применением компрессионного трикотажа, и/или перемежающейся пневматической компрессией нижних конечностей [6].

Американское общество торакальных хирургов (АССР 2012) для профилактики, и лечения, венозного тромбоза в общехирургической практике, при наличии высокого риска ВТЭО, и при отсутствии высокого риска кровотечения, рекомендует применять механические и фармакологические методы, например, введение низкомолекулярного гепарина (НМГ), или нефракционированного гепарина в дозах, рекомендуемых производителями. При этом уточняется, что риск интраоперационной кровопотери минимален при введении НМГ за 12 часов до операции, а дозу препарата целесообразно корректировать с учетом веса больного [6].

Рекомендуемая профилактическая схема с использованием препарата эноксапарин натрия, торговое название «Клексан», входящего в список жизненно важных лекарственных средств (ЖНВЛС): подкожно 40 мг за 2-4 ч до операции, затем 40 мг 1 раз в сутки, продолжительность не менее 7 дней. Согласно этим же рекомендациям, при высоком риске кровотечений, или активном кровотечении, начинать профилактику ВТЭО следует только с использования механических способов профилактики: компрессионного трикотажа, перемежающейся пневматической компрессии, системы для обеспечения сгибательно-разгибательных движений в голеностопном суставе у иммобилизованных пациентов, электромышечной стимуляци. Вводить антикоагулянты необходимо после устранения опасности кровотечения [7, 8, 9].

В общехирургической практике, в том числе, и в травматологии, рекомендованная доза эноксапарина натрия составляет 40 мг подкожно, за 2-4 часа до операции, затем однократно в день, не менее 35 дней, и в течение периода риска тромбообразования, в том числе, после перевода пациента на амбулаторный режим [10, 11].

Однако у пациентов с множественными переломами длинных трубчатых костей конечностей общепринятая схема профилактики ТЭО с использованием эноксапарина натрия неэффективна. Стандартные лабораторные исследования гемостаза, в частности, коагулограммы, продемонстрировали, что показатели свертывания у таких больных возрастают постепенно, приближаясь к максимальным на 10-14 сутки, превышают нормальные значения почти в 3 раза, и приходят к норме ближе к 2 месяцам после травмы [3, 4, 5]. Начиная с ранних периодов, и на всем протяжении травматической болезни, у больных сохраняется риск развития ТЭО.

Единственным лабораторным тестом, основанным на современных представлениях о пространственных аспектах свертывания, и позволяющим объективно оценить систему гемостаза, является лабораторный анализ «Тромбодинамика» [12].

В тесте «Тромбодинамика» реализованы условия, максимально близко воспроизводящие условия invivo, в нем осуществляется регистрация роста фибринового сгустка в реальном времени в ответ на invitro воссозданное повреждение сосудистого эпителия [13].

Основные параметры лабораторного анализа «Тромбодинамика» [12]:

• Tlag [мин]

Лаг-тайм - время, которое проходит от момента контакта плазмы с активирующей поверхностью и до непосредственного начала роста сгустка. Характеризует начальную фазу формирования сгустка. Параметр чувствителен к состоянию факторов внешнего пути свертывания.

• V, [мкм/мин]

Скорость роста сгустка. Характеризует центральную фазу формирования сгустка - распространение свертывания. Параметр чувствителен к состоянию внутреннего пути свертывания, к концентрации факторов VIII, IX, XI, V, X, тромбина и к концентрации микровезикул в плазме крови.

• Tsp, [мин]

Время появления спонтанных сгустков в объеме плазмы. Определяют как время, за которое площадь спонтанных сгустков в расчетной области достигает 10% от общей площади; характеризует собственный прокоагулянтный потенциал плазмы. В норме отсутствует.

При анализе результатов лабораторного анализа «Тромбодинамика», прежде всего, необходимо определить отклонение параметра V от нормальных значений, и обратить внимание на наличие/отсутствие спонтанных сгустков. Увеличение V свыше верхней границы референсного диапазона (больше 29 мкм/мин), и укорочение Tsp, свидетельствуют о состоянии гиперкоагуляции; уменьшение V ниже нижней границы (меньше 29 мкм/мин) - о состоянии гипокоагуляции. Для более точной интерпретации необходимо оценить отклонение от нормы параметра Tlag, например, для оценки эффективности антикоагулянтов, действующих на внешний путь свертывания. Параметры анализа «Тромбодинамика» обладают высокой чувствительностью к гипо- и гиперкоагуляции различного генеза, а также к повышенному показателю фибринолиза:

При гипокоагуляции V<20 мкм/мин уменьшается, a Tlag увеличивается.

При гиперкоагуляции V>29 мкм/мин возрастает, в тяжелых случаях регистрируется также образование спонтанных сгустков.

Целью создания изобретения является разработка простого, и эффективного, способа профилактики ТЭО у пациентов с множественными переломами трубчатых костей конечностей применением точного, и специфичного, лабораторного анализа, для контроля, и корректировки, назначения адекватной дозировки низкомолекулярного гепарина.

Сущность изобретения состоит в совокупности существенных признаков, обеспечивающей достижение искомого технического результата, состоящего в снижении риска ТЭО у пациентов с множественными переломами длинных трубчатых костей конечностей нормализацией параметров свертывающей системы крови за счет корректировки индивидуальной разовой, и суточной, дозы антикоагулянта эноксапарина натрия, в зависимости от основных показателей анализа «Тромбодинамика».

Предложенный способ профилактики ТЭО апробирован нами при ведении 30 пациентов, в возрасте от 18 до 60 лет, с множественными переломами длинных трубчатых костей конечностей, таких как: диафизарные переломы бедренной, плечевой, болыпеберцовой кости, с проявлениями травматического шока, как правило, 2, 3 ст. Масса тела пациентов варьировалась от 55 до 90 кг. Также данный метод применялся у контрольной группы 20 здоровых людей в возрасте от 18 до 50 лет: 11 мужчин и 9 женщин.

Установлено, что в контрольной группе показатель роста фибринового сгустка варьировался в нормальных диапазонах от 20 до 29 мкм/мин, спонтанные сгустки отсутствовали. В группе исследования у всех 30 пациентов этот показатель регистрировался выше 29 мкм/мин. У всех пациентов, на фоне корреляции профилактики тромбоэмболических осложнений с использованием данного метода, отмечено благоприятное течение посттравматического периода: отсутствие тромбоэмболических осложнений, отсутствие спонтанных кровотечений из послеоперационных ран.

Таким образом, чувствительность предлагаемого способа профилактики составляет - 30/30×100=100%, точность - 30/30×100=100%), специфичность - 100%.

Сущность способа профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с множественными переломами длинных трубчатых костей конечностей включает подкожное введение до операции препарата эноксапарин натрия в дозе 40 мг. Эноксапарин натрия назначают после выведения пациента из состояния травматического шока, стабилизации показателей гемодинамики, и выполнения анализа «Тромбодинамика», при угрозе развития кровотечений предоперационную подготовку проводят без антикоагулянта. При отсутствии признаков гиперкоагуляции пациенту вводят эноксапарин натрия в стандартной дозировке 40 мг. При гиперкоагуляции, значении скорости роста фибринового сгустка больше 29 мкм/мин, дозировку увеличивают до 60 мг. В тяжелых случаях, при образовании спонтанных сгустков, дозу эноксапарина натрия увеличивают до 80 мг в сутки. На 3 сутки после операции, пациентам с риском тромбоза выполняют контрольное исследование - ультразвуковую допплерографию (УЗДГ), при необходимости, корректируют дозу эноксапарин натрия. На 5 сутки после операции выполняют анализы коагулограмма, Д-димеров, ОАК, «Тромбодинамика». При высоком риске тромбообразования на 3-4 сутки проводят УЗДГ вен нижних конечностей и, при появлении тромбозов, или тромба любой локализации, назначают лечебные дозы гепарина, если по УЗДГ определяется наличие тромба с признаками флотации - тромбэктомия.

Выведение пациента из состояния травматического шока со стабилизацией показателей его гемодинамики предотвращает усиление кровотечений, и обеспечивает возможность проведения профилактики тромбоэмболических осложнений.

Выполнение анализа «Тромбодинамика» позволяет оценить систему гемостаза пациента, обеспечивает контроль его состояния перед оперативным вмешательством.

Предоперационная подготовка при угрозе развития кровотечений без применения антикоагулянта предотвращает усиление возможных кровотечений.

При отсутствии признаков гиперкоагуляции пациенту вводят эноксапарин натрия в стандартной дозировке 40 мг согласно приказу МЗ РФ от 9 июня 2003 г. №233 об утверждении отраслевого стандарта "Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии при хирургических и иных инвазивных вмешательствах".

На основании опыта лечения пациентов с тяжелой политравмой нами выявлено, что стандартная дозировка эноксапарина натрия 40 мг в сутки является недостаточной, и может также привести к развитию тромбоэмболических осложнений. Учитывая опыт кардиологов в лечении острого инфаркта миокарда с применением увеличенных дозировок эноксапарина натрия 60-100 мг в сутки, мы начали использовать дозировки 60-80 мг в сутки для лечения пострадавших с тяжелыми множественными переломами костей конечностей, в зависимости от тяжести состояния, риска возможных кровотечений, и показателей лабораторного теста «Тромбодинамика». В результате была выведена следующая схема профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с множественными переломами длинных трубчатых костей конечностей.

При гиперкоагуляции, значении скорости роста фибринового сгустка больше 29 мкм/мин, дозировку эноксапарина натрия увеличивают до 60 мг.

В тяжелых случаях, при образовании спонтанных сгустков, дозу эноксапарина натрия увеличивают до 80 мг в сутки.

Выполнение контрольных анализов и исследований на 3-й и 5-е сутки после операции необходимо для проведения коррекции дозы антикоагулянта.

При высоком риске тромбообразования на 3-4 сутки проводят УЗДГ вен нижних конечностей и, при появлении тромбозов, или тромба, любой локализации, с целью консервативного лечения, назначают лечебные дозы гепарина. При определении по УЗДГ наличия тромба с признаками флотации, для восстановления кровотока и предупреждения ТЭЛА, выполняют тромбэктомию.

Способ поясняют приведенные иллюстрации, где:

На фиг. 1, фиг. 2, фиг.З, фиг.4 - результаты анализа «Тромбодинамика» пациента А., (клинический пример 1): на 1-е, 3-й, 5-е и 11-е сутки после операции, соответственно;

На фиг. 5, фиг. 6, фиг. 7, фиг. 8 - результаты анализа «Тромбодинамика» пациентки В., (клинический пример 2): на 1-е, 3-й, 5-е и 8-е сутки после операции, соответственно;

На фиг.9, фиг.10, фиг.11, фиг.12, фиг.13 - результаты анализа «Тромбодинамика» пациента К., (клинический пример 3): на 1-е, 3-й, 5-е, 7-е и 10-е сутки после операции, соответственно;

Способ осуществляют следующим образом.

При поступлении в стационар, пациента выводят из состояния травматического шока, проводят ему стабилизацию показателей гемодинамики согласно принципу контроля повреждений («damagecontrol»). Скорейшая репозиция костных отломков способствуют остановке кровотечения из мест перелома и снижению риска тромбообразования. При угрозе развития кровотечений предоперационную подготовку проводят без антикоагулянта. Выполняют лабораторный анализ «Тромбодинамика» и подкожное введение стандартной дозировки препарата эноксапарин натрия в дозе 40 мг. Проводят хирургическое лечение в день поступления пациентов. Основным методом оперативного лечения, как наиболее щадящим и малозатратным по времени и технике выполнения, является чрескостный остеосинтез аппаратами внешней фиксации (ЧКОС АВФ). В зависимости от результатов анализа «Тромбодинамика» продолжают антикоагулянтную терапию, при необходимости, дозу эноксапарина натрия изменяют. При отсутствии признаков гиперкоагуляции пациенту продолжают вводить стандартную дозу препарата 40 мг сутки. При гиперкоагуляции, на что указывает значение скорости роста фибринового сгустка больше 29 мкм/мин, дозировку увеличивают до 60 мг. В тяжелых случаях, при образовании спонтанных сгустков, дозу эноксапарина натрия увеличивают до 80 мг в сутки. На 3 сутки после операции выполняют контрольное исследование УЗДГ пациентам с риском тромбоза, при необходимости, корректируют дозу эноксапарин натрия. На 5 сутки после операции выполняют анализы коагулограмма, Д-димеров, ОАК, «Тромбодинамика», с целью коррекции индивидуальной разовой, и суточной, дозы антикоагулянта.

При высоком риске тромбообразования на 3-4 сутки проводят УЗДГ вен нижних конечностей и, при появлении тромбозов, или тромба, любой локализации, назначают лечебные дозы гепарина. Если по УЗДГ определяется наличие тромба с признаками флотации - тромбэктомия.

Способ обеспечивает снижение риска тромбоэмболических осложнений у данной группы больных за счет индивидуального расчета дозы антикоагулянта, в зависимости от данных анализов лабораторного исследования «Тромбодинамика».

Преимущества данного способа:

1. Универсальность: используются стандартные наборы реактивов и фотометрических анализаторов, полностью отсутствует субъективизм.

2. Специфичность и чувствительность: высокие значения специфичности 100% и чувствительности 100% свидетельствуют о качестве предлагаемого способа.

3. Актуальность ответа: высокая технологичность и автоматизация способа позволяют получить результаты исследования в день проведения анализа и незамедлительно скорректировать дозировки низкомолекулярного гепарина любому врачу травматологу-ортопеду.

4. Предоставление наглядной картины гемостаза в пространственно-временной модели.

5. Несмотря на то, что исследование является инвазивным, оно не опасно для больного, так как полностью исключает осложнения.

6. Использование для анализа венозной крови больного позволяет проводить такое лабораторное исследование в динамике с той частотой, как это необходимо.

7. Заявляемый способ, в сравнении с известными технологиями, позволяет повысить объективность прогноза риска возникновения тромбоэмболических осложнений, и осуществить более раннюю адекватную антикоагулянтную терапию.

8. Разработанный способ расширяет арсенал средств контроля состояния пациентов, которым предстоит оперативное вмешательство.

9. Предложенный метод способствует своевременной и адекватной коррекции гиперкоагуляции, предотвращению образования спонтанных сгустков, являющихся основной причиной ТЭО.

Следовательно, разработанная нами схема профилактики при множественных переломах длинных трубчатых костей конечностей, с использованием данных лабораторного анализа «Тромбодинамика», способствует предотвращению образования ТЭО.

Клинический пример 1.

Пациент мужчина А., 29 лет, ДТП (пассажир легкового автомобиля), поступил в Республиканский научно-практический центр травмы с диагнозом: Закрытая травма грудной клетки. Закрытый перелом 6, 7, 8 ребер справа с незначительным смещением отломков. Закрытый оскольчатый перелом средней трети правой плечевой кости, верхней средней трети правой бедренной кости со смещением отломков. Закрытый оскольчатый перелом проксимального эпиметафиза правой большеберцовой кости со смещением отломков. Множественные ушибы мягких тканей, ссадины волосистой части головы и лица, грудной клетки, конечностей. Травматический шок 2-3 ст.

В реанимационном зале приемного отделения пациенту оказан комплекс противошоковых мероприятий, гемодинамические показатели стабилизированы через 2 часа после поступления. Введен эноксапарин натрия в дозировке 40 мг до операции. Оказана экстренная медицинская помощь на сроке 4 часа с момента поступления по принципу damage-control, выполнены ЧКОС АВФ переломов плечевой, бедренной и большеберцовой костей.

Согласно данным лабораторного анализа «Тромбодинамика» (фиг. 1) визуализируется картина гиперкоагуляции с образованием спонтанного сгустка, поэтому принято решение о повышении дозировки эноксапарина натрия до 80 мг. На 3-й и 5-ые сутки после операции выполнены контрольные анализы «Тромбодинамика» (фиг. 2, фиг. 3) показывающие, что после увеличения дозировки эноксапарина натрия на 3-й сутки проявляются только единичные спонтанные сгустки, на 5-е сутки показатели стали приближаться к нормальным, дозировка эноксапарина натрия уменьшена до 60 мг в сутки. По данным УЗДГ артерий и вен нижних конечностей на 5-е сутки данных за тромбоз не выявлено. На 7 и 10-ые сутки пациент взят на интрамедуллярный остеосинтез переломов правой плечевой и бедренной костей, и накостный остеосинтез правой болыпеберцовой кости. По данным контрольного анализа на 11-е сутки (фиг.4) показатели «Тромбодинамика» в норме, спонтанные сгустки отсутствуют. Принято решение снизить дозировку эноксапарина натрия до стандартных значений 40 мг. В дальнейшем благоприятное течение посттравматического периода, послеоперационный период протекал без осложнений, пациент выписан в удовлетворительном состоянии.

Клинический пример 2

Пациент женщина В., 35 лет, кататравма (падение с 4 этажа высотного здания), доставлена с места происшествия в Республиканский научно-практический центр травмы с диагнозом: Сочетанная травма. Закрытая черепно-мозговая травма. Ушиб головного мозга легкой степени тяжести. Закрытая травма грудной клетки. Закрытый компрессионный стабильный перелом тела 6 грудного позвонка. Ушиб грудной клетки. Двусторонний пульмонит. Закрытый оскольчатый перелом средней нижней трети левой бедренной кости со смещением отломков. Закрытый оскольчатый винтообразный перелом верхней средней трети правой большеберцовой кости со смещением отломков. Травматический шок 2-3 ст.

В реанимационном зале приемного отделения пациентке оказан комплекс противошоковых мероприятий, гемодинамические показатели стабилизированы через 2 часа после поступления. Введен эноксапарин натрия в дозировке 40 мг до операции. Оказана экстренная медицинская помощь на сроке 4 часа с момента поступления по принципу damage-control ЧКОС АВФ переломов бедренной и большеберцовой костей.

Анализ «Тромбодинамика» (фиг. 5) показал выраженную гиперкоагуляцию с образованием спонтанных фибриновых сгустков, склонных к росту, на основании чего принято решение увеличить дозировку эноксапарина натрия до 80 мг в сутки. В дальнейшем были выполнены контрольные анализы «Тромбодинамика» на 3 и 5-ые сутки после операции (фиг. 6, фиг. 7).

Как видно из данных анализов «Тромбодинамика», после увеличения дозировки эноксапарина натрия, на 3-е сутки количество и размер спонтанных сгустков уменьшились. На 5-е сутки спонтанные сгустки исчезли, сохранялась небольшая гиперкоагуляция, показатели стали приближаться к нормальным, незначительно их превышая, поэтому дозировка эноксапарина натрия была уменьшена до 60 мг в сутки. По данным УЗДГ артерий и вен нижних конечностей на 5-е сутки данных за тромбоз не выявлено. На 7-ые сутки пациент взят на следующий этап погружного остеосинтеза: блокируемый интрамедуллярный остеосинтез перелома левой бедренной и правой большеберцовой кости.

По данным анализа «Тромбодинамика» на 8-е сутки (фиг. 8) основные показатели в пределах нормальных значений. Принято решение снизить дозировку эноксапарина натрия до стандартных значений 40 мг в сутки. В дальнейшем благоприятное течение посттравматического периода, послеоперационный период протекал без осложнений, пациентка выписана в удовлетворительном состоянии.

Клинический пример 3

Пациент мужчина К., 52 лет, ДТП (пешеход, сбит автомобилем на пешеходном переходе), доставлен в Республиканский научно-практический центр травмы с места происшествия с диагнозом: Сочетанная травма. Закрытая черепно-мозговая травма. Сотрясение головного мозга. Закрытый перелом 4,5,6 ребер справа, 7,8 - слева. Двусторонний пульмонит. Закрытый оскольчатый перелом верхней средней трети правой бедренной кости со смещением отломков. Открытый оскольчатый перелом верхней средней трети левой большеберцовой и малоберцовой костей, оскольчатый - средней нижней трети правой большеберцовой и малоберцовой костей со смещением отломков. Множественные ушибы, ссадины волосистой части головы, лица, туловища, конечностей. Травматический шок 3 ст.

Пациенту проведен комплекс противошоковых мероприятий, внутривенной инфузионной терапии, обезболивание наркотическими анальгетиками. После стабилизация основных гемодинамических показателей жизненно важных систем организма, через 5 часов с момента поступления, больной транспортирован в операционную. Введено 40 мг эноксапарина натрия подкожно. Проведена первичная хирургическая обработка, ЧКОС АВФ переломов болынеберцовых костей, ЧКОС АВФ перелома правой бедренной кости. Анализ «Тромбодинамика» (фиг. 9) показал выраженную гиперкоагуляцию с множественным образованием спонтанных сгустков, склонных к росту, риск тромбоэмболических осложнений оценили как крайне высокий. Принято решение о повышении дозировки эноксапарина натрия до 80 мг в сутки. На третьи и пятые сутки проведено УЗДГ - тромбозов не выявлено, выполнены анализы «Тромбодинамика» (фиг. 10, фиг. 11), показатели которых, на фоне проведения медикаментозной профилактики ТЭО, существенно улучшились, что иллюстрируется уменьшением количества спонтанных сгустков на 3-й сутки. На 5-е сутки спонтанные сгустки отсутствовали, что позволило снизить дозу эноксапарина натрия до 60 мг в сутки. На 7-ые сутки незначительная гиперкоагуляция сохранялась, показатели стали приближаться к нормальным значениям (фиг. 12). На 10-е сутки выполнена контрольная УЗДГ артерий и вен нижних конечностей - тромбозов не выявлен, показатели анализа «Тромбодинамика» - в пределах нормальных значений (фиг. 13), дозировку эноксапарина натрия снизили до 40 мг в сутки, которую пациент получал во все время нахождения в стационаре. Проведены следующие этапы оперативных вмешательств: блокируемый интрамедуллярный остеосинтез перелома правой бедренной кости на 5-е сутки, переломов правой и левой большеберцовых костей на 7 и 10-е сутки, соответственно. Послеоперационный период протекал без осложнений. Пациент выписан в удовлетворительном состоянии на 21-ые сутки, с дальнейшим продолжением схемы профилактики ТЭО амбулаторно до 35 дней со дня получения травмы.

Источники информации

1. Самохвалов И.М. Применение хирургических методов профилактики тромбоэмболии легочной артерии у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой / И.М. Самохвалов, А.А. Завражнов, А.Н. Петров // Материалы юбилейной научной конференции, посвященной 110- летию основания первой в России ортопедической клиники. Современные технологии в травматологии и ортопедии. - СПб., - 2012. - С. 86-87.

2. Montgomery K.D. ThromboembolicComplicationinPatientswithPelvic-Trauma / K.D. Montgomery // Clin. Orthop. - 1996 (Aug.:329). - P. 68-87.

3. Гуманенко E.K., Немченко H.C., Бояринцев B.B., Гаврилин СВ. Нарушения в системе гемостаза при тяжелых ранениях и травмах: диагностика и лечение. - СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2006. - 96 с.

4. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. / Пер. с англ. - М.: «Издательство БИНОМ», 2007. - 448 с.

5. Копенкин С.С.Профилактика венозных тромбозов и легочных эмболий в ортопедии. // Клиническая фармакология и терапия. - 2006. - №2. - С. 38-42.

6. Gould МК, Garcia DA, Wren SM, Karanicolas PJ, Arcelus JI, Heit JA, Samama CM; American College of Chest Physicians. Prevention of VTE in nonor-thopedic surgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. // Chest. - 2012. - Vol.141 (2 Suppl). - P. e227S-77S.

7. Лабораторные методы исследования гемостаза. / В.П. Балуда, З.С. Баркаган, Е.Д. Гольдберг, Б.И. Кузник и др. - Томск, 1980. - 314 с.

8. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбэмболических осложнений (ВТЭО) / координаторы проекта Л.А. Бокерия, И.И. Затевахин, А.И. Кириенко // Флебология. - 2015. - №4. - Выпуск 2. - С.2-52

9. Тараненко И.А. Тромбопрофилактика эноксапарином после артро-пластики тазобедренного сустава/ Тараненко И.А., Серебрийский И.И., Бережняк И.В., Момот А.П., Меркулов И.В // Материалы XVIII Всероссийской научно-практической конференции «Аналитическая надежность и диагностическая значимость». - Москва, 2013. - С. 43.

10. Патент РФ №2367350, А61В 20.09.09, Бюл. №26. - 5 с.

11. Greenfield L.J. Post Trauma Thromboembolism Prophylaxis / L.J. Greenfield, M.C. Proctor // J. Trauma. - 1997. - V. 42. - №1. - P. 187-196.

12. http://vvww.thrombodynamics.m/abouttd/technology

13. http://www.thrombodynamics.ru/abouttd /parameters