×
09.03.2020
220.018.0ab0

Результат интеллектуальной деятельности: N,N-КОМПЛЕКС ДИХЛОРОДИ-[3,5-ДИМЕТИЛ-4-((БЕНЗИЛСУЛЬФАНИЛ)МЕТИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ]ДИГИДРАТ МЕДИ(II) - СЕЛЕКТИВНЫЙ ИНГИБИТОР ФЕРМЕНТА α-АМИЛАЗА

Вид РИД

Изобретение

Аннотация: Изобретение относится к применению -комплекса дихлороди-[3,5-диметил-4-((бензилсульфанил)метил)-1-пиразол]дигидрата меди(II) формулы (1) в качестве ингибитора фермента α-амилазы. Данное соединение проявляет ингибирующую активность в отношении фермента α-амилаза и может использоваться в качестве биологически активного вещества, обладающего гипогликемической активностью. 2 ил., 1 табл., 1 пр.

Предлагаемое изобретение относится к области новых соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении фермента α-амилаза, конкретно, к N,N-комплексу дихлороди-[3,5-диметил-4-((бензилсульфанил)метил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) формулы (1):

Подобные соединения могут найти применение в качестве синтетических сахароснижающих агентов, механизм терапевтического действия которых базируется на блокирующем эффекте α-амилазы - фермента ответственного за расщепление сложных углеводов пищи и полисахаридов [Камынина Л.Л. Роль и место ингибиторов альфа-амилазы в комбинированном лечении сахарного диабета: Автореф … дис. кан. мед. наук. - М.: 2012. - 24 с.].

Известны моноядерные комплексы меди(II) [В. Kupcewicz, K. Sobiesiak, K. Malinowska, K. Koprowska, М. Czyz, В. Keppler, Е. Budzisz. Copper(II) complexes with derivatives of pyrazole as potential antioxidant enzyme mimics // Med. Chem. Res., 2013, 22, 2395-2402] с лигандами на основе пиразола: 5-(2-гидроксибензоил)-3-метил1-(2-пиридинил)-1Н-пиразол-4-фосфоновой кислоты диметиловый эфир, 5-(2-гидроксифенил)-3-метил-1-(2-пиридил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты метиловый эфир и 1-бензотиазол-2-ил-5-(2-гидроксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты метиловый эфир, проявляющие окислительно-восстановительный потенциал Cu(II)/Cu(I) (E1/2) и способны действовать, как имитаторы антиоксидантных ферментов (антиоксидантные свойства). Известные комплексы меди(II) с пиразольными лигандами не проявляют ингибирующую активность по отношению к ферменту α-амилаза.

Известен ингибитор α-амилазы на основе растительных препаратов (Арфазетин), используемый в виде отвара [Реестр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_6257.htm; Р.В. Кунакова, Р.А. Зайнуллин, Э.К. Хуснутдинова, Б.И. Ялаев, Е.П. Сегура, А.Д. Ильин.

Растения как перспективные источники ингибиторов амилазы при разработке функциональных продуктов питания и профилактики сахарного диабета // Вестник АН РБ, 2016, Т. 21, №1 (81), С. 6-15]. Терапевтический эффект обусловливают биологически активные вещества, содержащиеся в компонентах сбора: флавоноиды, антоциановый гликозид миртиллин - в побегах черники обыкновенной; флавоноиды (рутин, робинии) и тритерпеновые гликозиды - в створках плодов фасоли; витамины С, Р, каротиноиды и органические кислоты - в плодах шиповника; флавоноиды, кремниевая кислота и сапонины - в траве хвоща полевого; флавоноиды и производные антрацена (гиперицин) - в траве зверобоя; эфирное масло и флавоноиды из цветков ромашки. Недостатками данного лекарственного средства является использование ограниченных растительных ресурсов.

Известен ингибитор α-амилазы на основе олигосахаридов (Акарбоза) получаемый путем ферментации с помощью микроорганизмов штамма Actinoplanes utahensis [Acarbose - Compound Summary. PubChem. Open chemistry database. Режим доступа https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/444254#section=Top], тормозящий переваривание и всасывание углеводов в тонкой кишке и, как следствие, сокращающий рост концентрации глюкозы в крови после употребления углеводсодержащей пищи. Недостатком данного препарата служат отсутствие препаративных методов его синтеза и побочные реакции организма, а также низкая биодоступность препарата.

Известен ингибитор α-амилазы (2R,3R,4R,5S)-1-(2-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)пиперидин-3,4,5-триол (Миглитол) [Реестр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. Миглитол (Miglitol). Режим доступа https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2618.htm], являющийся пероральным антидиабетическим препаратом, который замедляет расщепление ди-, олиго- и полисахаридов до глюкозы и угнетает ее абсорбцию. Понижает постпрандиальный уровень глюкозы, положительно воздействует на липидный обмен. В отличие от Акарбозы, Миглитол всасывается кишечником.

Известен синтетический ингибитор α-амилазы (прототип) 4,4'-[этан-1,2-диилбис(сульфандиилметандиил)]бис(3,5-диметил-1H-пиразол) [V. Maksimov, R. Zaynullin, N. Akhmadiev, Е.Р. Segura-Ceniceros, J.L. Martinez Hernandez, Bikbulatova E., V. Akhmetova, R. Kunakova, R. Ramos, A. Ilyina. Inhibitory effect of 4,4'-[ethane-1,2-diylbis(sulfandiylmethanediyl)]bis(3,5-dimethyl-1H-pyrazole) and its derivatives on alpha-amylase activity // Med. Chem. Res., 2016, 25, 1384-1389] являющийся конкурентным ингибитором, получаемый реакцией формальдегида с 1,2-этандитиолом и 2,4-пентандионом в присутствии катализатора NiCl2⋅6H2O с последующим добавлением гидразингидрата в среде метанола в течение 3 ч.

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ выявлением ингибирующей активности в отношении фермента α-амилаза у нового металлокомплексного соединения.

Технический результат достигается тем, что в качестве металлокомплексного соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении фермента α-амилаза, предлагается N,N-комплекс дихлороди-[3,5-диметил-4-((бензилсульфанил)метил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) формулы (1).

Заявляемое соединение формулы (1) синтезируют по методике [Ахметова В.Р., Ахмадиев Н.С., Нуртдинова Г.М., Хисамутдинов Р.А., Ибрагимов А.Г., Джемилев У.М. Способ получения N,N-комплексов дихлороди-[3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1Н-пиразол]дигидрата меди(II). Патент №2677484 Российская Федерация. Бюл. №2. 5 с.] взаимодействием 4-((бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразола с дигидратом хлорида меди(II) (CuCl2⋅2H2O) в среде ацетонитрила при мольном соотношении 4-((бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол : CuCl2⋅2H2O, равном 2:1, при температуре 20°C и атмосферном давлении в течение 4 ч, с образованием N,N-комплекса дихлороди-[3,5-диметил-4-((бензилсульфанил)метил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) формулы (1) с выходом 76%. 4-((Бензил сульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол синтезирован по методике [Н.С. Ахмадиев, В.Р. Ахметова, Т.Ф. Бойко, А.Г. Ибрагимов. Катализируемая никелем многокомпонентная гетероциклизация 2,4-пентандиона в сульфанилметил-1Н-пиразолы. // ХГС, 2018, №3(54), 344-350].

Реакция протекает по схеме:

N,N-Комплекс дихлороди-[3,5-диметил-4-((бензилсульфанил)метил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) формулы (1) образуется только с участием 4-((бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразола и дигидрата хлорида меди(II), взятыми в мольном соотношении 2:1.

Пример получения N,N-комплекса дихлороди-[3,5-диметил-4-((бензилсульфанил)метил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) (1).

В стеклянном сосуде при перемешивании и температуре 20°C растворяют 0.05 г (0.28 ммоль) дигидрат хлорида меди(II) в 15 мл ацетонитрила, прибавляют 0.06 г (0.28 ммоль) 4-((бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразола и перемешивают при комнатной температуре (~20-°C) в течение 4 ч. Образовавшийся ярко-зеленый осадок фильтруют через

бумажный фильтр (синяя лента), промывают ацетонитрилом, водой, высушивают без нагревания на воздухе и получают с выходом 76% N,N-комплекс дихлороди-[3,5-диметил-4-((бензилсульфанил)метил)-1Н-пиразол]дигидрат меди(II) (1).

Спектральные характеристики соединений (1).

N,N-Комплекс дихлороди-[3,5-диметил-4-((бензилсульфанил)метил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) (1).

Порошок зеленого цвета, Тпл.=156-158°С.

ИК-спектр (ν, см-1): 290 (Cu-Cl), 493, 685 (C-S), 723, 1164, 1290, 1576, 3197, 3279. УФ-спектр (λ, нм): 294.60. Найдено (%): С, 49.69; Н, 5.36; Cl, 10.88; Cu, 9.85*; N, 9.20; S, 10.43. C26H36Cl2CuN4O2S2. Вычислено (%): С, 49.16; Н, 5.71; Cl, 11.16; Cu, 10.00; N, 8.82; S, 10.10.

*Определение меди проводили атомно-абсорбционным методом (непрерывный метод в пламени ацетилен-воздух) на спектрофотометре Shimadzu АА-6800 в ГБУ РБ Управление государственного аналитического контроля

Выявление амилолитической активности термостабильной α-амилазы микробного происхождения соединения формулы (1) проведено с использованием ферментного препарата α-амилазы Termamyl® SCDS компании Novozymes. Определение необходимой концентрации рабочего раствора ферментного препарата проводилось по методике [ГОСТ Р 54330-2011 «Ферментные препараты для пищевой промышленности. Методы определения амилолитической активности. - М.: Стандартинформ, 2012. - 14 с.]. Метод основан на гидролизе крахмала ферментами амилолитического комплекса до декстринов различной молекулярной массы.

За единицу активности амилолитического фермента принято такое количество фермента, которое в строго определенных условиях температуры, рН и времени действия катализирует до декстринов различной молекулярной массы 1 г растворимого крахмала, что составляет 30% от введенного в реакцию.

С выбранной концентрацией фермента была проведена серия осахариваний растворов крахмала различной концентрации для определения зависимости начальной скорости ферментативной реакции от начальной концентрации субстрата. Для большей точности и удобства представления зависимости начальной скорости от начальной концентрации субстрата отображаются на графиках в обратных координатах 1/V0 и 1/S0, где зависимость приобретает линейный характер.

На графике Лайнуивера-Берка точка пересечения прямой с осью ординат будет иметь значение, равное обратной величине максимальной скорости реакции 1/Vmax.

Полученные значения начальных скоростей и расчетные значения 1/So и 1/Vo для графиков в обратных координатах сведены в таблицу.

Как видно из рис. 1, наклоны тренда прямой зависимости концентрации крахмала от времени отличаются в контрольном и опытном варианте, из чего следует, что в присутствии комплекса меди(II) (1) скорость ферментативного расщепления значительно снижается по сравнению с исходной скоростью. На рис. 2 представлен график в обратных двойных координатах Лайнуивера-Берка. По характеру расположения кривых было установлено, что N,N-комплекс дихлороди-[3,5-диметил-4-((бензилсульфанил)метил)-1H-пиразол]дигидрат меди(II) формулы (1) является конкурентным ингибитором.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединение (1) может быть использовано в качестве средства с ингибирующей активностью в отношении фермента α-амилаза.

Существенные отличия предлагаемого способа.

Соединение (1) является эффективным средством, проявляющее ингибирующую активность в отношении фермента α-амилаза. В отличие от известных средств синтез соединения (1) осуществляется в одну препаративную стадию исходя из доступных средств.


N,N-КОМПЛЕКС ДИХЛОРОДИ-[3,5-ДИМЕТИЛ-4-((БЕНЗИЛСУЛЬФАНИЛ)МЕТИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ]ДИГИДРАТ МЕДИ(II) - СЕЛЕКТИВНЫЙ ИНГИБИТОР ФЕРМЕНТА α-АМИЛАЗА
N,N-КОМПЛЕКС ДИХЛОРОДИ-[3,5-ДИМЕТИЛ-4-((БЕНЗИЛСУЛЬФАНИЛ)МЕТИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ]ДИГИДРАТ МЕДИ(II) - СЕЛЕКТИВНЫЙ ИНГИБИТОР ФЕРМЕНТА α-АМИЛАЗА
N,N-КОМПЛЕКС ДИХЛОРОДИ-[3,5-ДИМЕТИЛ-4-((БЕНЗИЛСУЛЬФАНИЛ)МЕТИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ]ДИГИДРАТ МЕДИ(II) - СЕЛЕКТИВНЫЙ ИНГИБИТОР ФЕРМЕНТА α-АМИЛАЗА
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 51-53 of 53 items.
21.05.2023
№223.018.6918

Способ получения терпеноидного димера с пергидротетраценовым спейсером и его применение в качестве средства с цитотоксической активностью

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу терпеноидного димера с пергидротетраценовым спейсером (1), который заключается во взаимодействии 1,6,7,12-тетраазапергидротетрацена с -тетраметилметандиамином и имидо-амином МЭМПК в среде CHOH в присутствии катализатора...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002794745
Дата охранного документа: 24.04.2023
21.05.2023
№223.018.6928

Способ олигомеризации изопентена

Изобретение относится к способу каталитической олигомеризации изоамиленов в присутствии мезопористого материала. Способ характеризуется тем, что в качестве катализатора используют аморфный мезопористый алюмосиликат ASM с мольным соотношением Si/Al=10, промотированный никелем в количестве 1 мас....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002794999
Дата охранного документа: 27.04.2023
30.05.2023
№223.018.72b3

1,9-(2'-гидроксиметил-1',4'-диоксано)-1,9-дигидро-(с-i)[5,6]фуллерен и способ его получения

Изобретение относится к области органической химии гетероциклических соединений, в частности, к разработке прекурсора противовирусных и гепатототоксических препаратов. Раскрывается 1,9-(2'-Гидроксиметил-1',4'-диоксано)-1,9-дигидро-(С-I)[5,6]фуллерен формулы (1). Кроме того, раскрывается способ...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002785546
Дата охранного документа: 08.12.2022
Showing 121-130 of 236 items.
25.08.2017
№217.015.9a96

Способ получения 1'-амино-1'-этил(циклоалкилиден)ацетил-(с60-ih)[5,6]фуллеро[2',3':1,9]циклопропанов

Предлагаемое изобретение относится к области органического синтеза, а именно к способу получения 1'-амино-1'-этил3':1,9]циклопропанов указанной ниже общей формулы, которые могут найти применение в качестве комплексообразователей, сорбентов, биологически активных соединений, а также при создании...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002610092
Дата охранного документа: 07.02.2017
25.08.2017
№217.015.ab7c

Хелатный цис-s,s-комплекс дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(ii), проявляющий гепатопротекторную активность

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к хелатному цис-S,S-комплексу дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(II) формулы (1): Данное соединение проявляет гепатопротекторную активность и может использоваться в качестве биологически активных...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002612131
Дата охранного документа: 02.03.2017
25.08.2017
№217.015.b54b

Способ получения метил n-[3,4-диалкил-5-(n-метокси-n-оксоалкил)-2-фурил]алканоатов

Изобретение относится к способу получения метил n-[3,4-диалкил-5-(n-метокси-n-оксоалкил)-2-фурил]алканоатов общей формулы (1), где, R=СН, СН, СН; R'=(СН)COOCH, n=5, 6, взаимодействием диалкилацетиленов общей формулы R-C≡C-R, где R=СН, СН, СН, с эфирами карбоновых кислот в присутствии магния...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002614250
Дата охранного документа: 24.03.2017
25.08.2017
№217.015.b556

Способ получения замещенных хинолинов из анилина, 1,2-диолов и ссl под действием железосодержащих катализаторов

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения замещенных хинолинов указанной ниже формулы, где R = CH, R и R = H; R = CHСH, R = CHи R = H; R = CHСH, R = Н и R = CH; R = CHCHСH, R = CHCHи R = H; Х = Н, о-СН, м-СН, п-СН, о-СН, о-Cl, м-Cl, п-Cl, п-ОМе, о-ОН, из...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002614251
Дата охранного документа: 24.03.2017
25.08.2017
№217.015.b7d0

Способ получения 1-фенил-4-оксаспиро[2.4]гептана

Изобретение относится к способу получения 1-фенил-4-оксаспиро[2.4]гептана (1), характеризующемуся тем, что стирол подвергают взаимодействию с γ-бутиролактоном и хлоридом алюминия (АlСl) в присутствии магния (Mg, порошок) и катализатора CpZrCl в мольном соотношении стирол : γ-бутиролактон : АlСl...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002614945
Дата охранного документа: 31.03.2017
25.08.2017
№217.015.b977

Способ получения 3-[(фенилсульфанил)метил]пентан-2,4-диона, проявляющего фунгицидную активность

Изобретение относится к способу получения 3-[(фенилсульфанил)метил]пентан-2,4-диона формулы (1) Сущность способа заключается во взаимодействии смеси формальдегида и тиофенола с 2,4-пентандиом с участием катализатора NiCl⋅6HO при мольном соотношении...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002615155
Дата охранного документа: 04.04.2017
25.08.2017
№217.015.bb5b

Средство для ингибирования фермента альфа-амилазы

Изобретение относится к средству для ингибирования фермента α-амилазы, где в качестве действующего вещества используют диметил 1,4-дитиепин-6,6-дикарбоксилат общей формулы (1) которое может найти применение в качестве синтетического гипогликемического средства. 3 табл., 1 ил.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002615769
Дата охранного документа: 11.04.2017
25.08.2017
№217.015.c0a5

2-фенилтиометил замещенные 1,3-дикетоны и диметилмалонат - средства с фунгицидной активностью

Изобретение относится к средству для борьбы с грибковыми заболеваниями растений формулы где R=Me, R=Ph; R=R=Ph; R=R=OMe. 1 табл.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002616603
Дата охранного документа: 18.04.2017
25.08.2017
№217.015.ca6e

Соль n, n, n, n-тетраметил-2-бутин-1,4-диамина с n-фосфонометилглицином, проявляющая гербицидную активность и способ ее получения

Предлагаемое изобретение относится к новому гербициду и способу его получения, которые могут быть использованы в сельском хозяйстве. Предложена соль N,N,N,N-тетраметил-2-бутин-1,4-диамина с N-фосфонометилглицином формулы (1), которую получают взаимодействием...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002619948
Дата охранного документа: 22.05.2017
25.08.2017
№217.015.cab5

Соль n,n,n,n-тетраметил-2-бутин-1,4-диамина с 3,6-дихлор-2-пиридинкарбоновой кислотой, проявляющая гербицидную активность, и способ ее получения

Изобретение относится к соли N,N,N,N-тетраметил-2-бутин-1,4-диамина с 3,6-дихлор-2-пиридинкарбоновой кислотой формулы (1) в качестве гербицида для борьбы с однолетними и многолетними двудольными сорняками в сельском хозяйстве. Получают новое соединение взаимодействием...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002619949
Дата охранного документа: 22.05.2017
+ добавить свой РИД