×
25.08.2017
217.015.ab7c

ХЕЛАТНЫЙ ЦИС-S,S-КОМПЛЕКС ДИХЛОРДИ-1,6-(3,5-ДИМЕТИЛИЗОКСАЗОЛ-4-ИЛ)-2,5-ДИТИАГЕКСАН ПАЛЛАДИЯ(II), ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНУЮ АКТИВНОСТЬ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к хелатному цис-S,S-комплексу дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(II) формулы (1): Данное соединение проявляет гепатопротекторную активность и может использоваться в качестве биологически активных веществ, обладающих гепатопротекторной активностью. 1 з.п. ф-лы, 4 табл., 4 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Предлагаемое изобретение относится к органической химии и медицине, в частности к новому химическому соединению, проявляющему гепатопротекторную активность.

Известны серосодежащие фармакологические композиции на основе окисленного глутатиона GSSG с производными пуриновых оснований, проявляющие гепатопротекторную активность [Патент РФ №2178710, 2002 г.]. Для получения гепатопротекторного агента необходимо использование труднодоступных и дорогостоящих исходных реагентов.

Известен синтетический гепатопротектоный препарат диизопропил 1,3-дитиол-2-илиденмалонат (Малотилат, синонимы: Максималон, Кантек, Трактал), синтез и клинические испытания которого впервые были проведены в Японии [Borole, K.D. Preventive effect of malotilate on ethanol induced hepatic disfunction in rats / K.D. Borole, S.L. Bodhankar // Int. J. Pharm. Bio. Sci. - 2014. - V. 5. - №1. - P. 151-157]. В экспериментах на животных данный препарат нормализует морфологические и биохимические процессы в гепатоцитах при их повреждении четыреххлористым углеродом (тетрахлорметаном). Малотилат способствует коррекции процессов биосинтеза и транспорта м-РНК и т-РНК, включению 14 С-лейцина в белки микросом и цитозоля печени в условиях токсического поражения. Получение известного гепатопротекторного препарата базируется на многостадийном синтезе.

В качестве прототипа и препарата сравнения взят эталонный серосодержащий гепатопротекторный препарат S-аденозилметионин - «гептрал», содержащий в молекуле фуранозный цикл, аза-гетероцикл, координированный фрагмент со связью CH3-S и аминокислотную группу, фармакологическая активность которого описана в многочисленных источниках [Справочник Машковского. Лекарственные средства [Электронный ресурс] - Режим доступа http://mashkovsky.ru/tiki-index.php?page=Адеметионин: Ю.А. Кучерявый, С.В. Морозов. Гепатопротекторы: рациональные аспекты применения: учеб. пособие для врачей. М.: Форте Принт, 2012. - 36 с.; N.A Osna. Hepatoprotective effects of S-adenosyl-L-methionine against alcohol- and cytochrome P450 2E1-induced liver injury. World J. Gastroenterol. 2010, 16(11), P. 1366-1376].

Синтез указанного препарата многостадиен и базируется на биотехнологическом способе получения.

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе обладающих гепатопротекторной активностью.

Технический результат - получение практически нетоксичного биологически активного нового химического вещества, обладающего гепатопротекторной активностью.

Сущность изобретения: хелатный цис-S,S-комплекс дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(II) формулы (1):

,

проявляющий гепатопротекторную активность.

Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны.

Заявляемое соединение синтезируют взаимодействием 1,2-бис[сульфанилметил(3,5-диметилизоксазол-4-ил)]этана с хлоридом палладия в среде ацетонитрила при мольном соотношении 1,2-бис[сульфанилметил(3,5-диметилизоксазол-4-ил)]этан: хлорид палладия, равном 1:1, при температуре 15-25°C, предпочтительно 20°C, и атмосферном давлении в течение 2-4 ч, предпочтительно 3 ч. Повышение температуры реакции выше 25°C (например, 60°C) или понижение температуры ниже 15°C (например, 0°C) увеличивают энергозатраты и не приводят к существенному увеличению выхода хелатного цис-S,S-комплекса дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(II). Бидентантный реагент 1,2-бис[сульфанилметил(3,5-диметилизоксазол-4-ил)]этан синтезирован по методике [В.Р. Ахметова, Н.С. Ахмадиев, Е.С. Мещерякова, Л.М. Халилов, А.Г. Ибрагимов. Многокомпонентный синтез и биологическая активность (сульфанилалкил)-замещенных азагетероциклов. ХГС, 2014. №5. С. 806-815].

Пример 1

Синтез заявляемого соединения

В стеклянном сосуде при перемешивании и температуре 60°C растворяют 0.2492 г (1.405 ммоль) хлорида палладия(II) в 15 мл ацетонитрила, прибавляют 0.4392 г (1.405 ммоль) 1,2-бис[сульфанилметил(3,5-диметилизоксазол-4-ил)]этана и перемешивают при комнатной температуре (~20°C) в течение 3 ч. Образовавшийся ярко-желтый осадок фильтруют через бумажный фильтр (синяя лента), промывают ацетонитрилом, водой, высушивают без нагревания на воздухе и получают 0.3705 г (54%) цис-S,S-комплекса дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(II) (1). Реакция протекает по схеме:

Хелатный цис-S,S-комплекс дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(II) формулы (1) образуется только с участием бис[сульфанилметил(3,5-диметилизоксазол-4-ил)]этана и хлорида палладия, взятых в мольном соотношении 1:1.

Другие примеры синтеза заявляемого соединения приведены в таблице 1.

Спектральные характеристики соединения формулы (1).

Хелатный цис-S,S-комплекс дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(II)

Порошок желтого цвета.

ИК-спектр (v, см-1): 334 с.(v Pd-Cl), 307 ср. (v Pd-S).

Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д., J, Гц): 2.26 (с, 6Н, 2 СН3 (13,23); 2.43 (с, 6Н, 2 СН3 (6,22)); 2.93 и 3.51 (д, 4На и е, J=14.0, 2 СН2 (9,10)); 4.18 и 4.47 (д, 4На и е, J=8.6, 2 СН2 (7,14));

Спектр ЯМР 13С (δ, м.д.): 10.34 (С-13,23); 11.49 (С-6,22); 29.74 (С-9,10); 37.50 (С-7,14); 107.77 (С-4,15); 159.61 (С-3,16); 168.92 (С-5,19).

Масс-спектр, m/z: 512.2637 [M+Na]+. Найдено (%):С, 34.07; Н, 3.84; Cl, 15.10; N, 5.82; Pd, 22.47, S, 13.10. PdCl2C14H20N2O2S2. Мтеор=489.7783. Вычислено (%): С, 34.33; Н, 4.12; Cl, 14.48; N, 5.72; Pd, 21.73, S, 13.09.

Пример 2

Оценка токсичности заявляемого соединения

Острую токсичность определяли при внутрибрюшинном (в/б) введении интактным мышам по методу Litchfield J. и Wilcoxon F. в модификации Прозоровского В.Б. [Прозоровский В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фармакология, токсикология. 1962. №1. С. 115-119] в Башкирском государственном медицинском университете.

Выживаемость животных наблюдали в течение 14 суток. Результаты приведены в таблице 2.

По результатам сравнительной оценки определения острой токсичности у белых мышей при внутрибрюшинном и пероральном введении установлено, что соединение общей формулы (1) относятся к группе практически нетоксичных соединений по классификации К.К. Сидорова (1001-3000 мг/кг) [Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // Токсичность новых промышленных химических веществ. 1973. №13. С. 47-51]. При пероральном введении значение ЛД50 не имеет существенных отличий от таковых при внутрибрюшинном введении.

Пример 3

Оценка гепатопротекторной активности заявляемого соединения на модели острого гепатита

Скрининговые исследования гепатопротекторной активности проводили in vivo на модели острой интоксикации CCl4 по 0.2 мл/кг введенной однократно в/б в виде 50% раствора в оливковом масле. За час до CCl4 в/б вводили испытуемые соединения в дозе 25 мг/кг. Препаратом сравнения служил фармакологически известный гепатопротекторный препарат - гептрал (S-аденозилметионин) 25 мг/кг, интактная группа получала 0.2 мл физраствора (таблица 3).

Соединение формулы (1) в дозе 25 мг/кг внутрибрюшинно оказывает выраженное антитоксическое действие на модели острой интоксикации CCl4, что проявляется в достоверном снижении летальности с 50% до 0% в отношении контрольных (нелеченых) животных.

Для контроля развития цитолитического синдрома и степени поражения печени проводились биохимические пробы сыворотки крови на фоне острого гепатита CCl4 на десятый день наблюдения.

Свидетельством токсического поражения печени и развития цитолитического синдрома (маркеры заболевания печени) является не только повышение активности ферментов цитолиза в сыворотке крови, но и преобладание уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) к аспартатаминотрансферазе (ACT). Введение соединения формулы (1) в дозе 25 мг/кг на 70% достоверно снижало (р<0.05) уровень АЛТ (в сравнении с нелеченой группой животных). Группа, получавшая препарат сравнения гептрал в той же дозе, лишь на 53% (р<0.05) (таблица 4).

Достоверного снижения ACT в группах контрольных и леченых животных не было. Во всех группах с острым гепатитом к десятому дню наблюдений было повышение уровня прямого билирубина, по сравнению с данными показателей интактной группы животных.

Пример 4

Оценка гистологических исследований

Окраска гематоксилином, эозином, по общепринятым методикам на гистологическом комплексе MICROM («Карл Цейс», Германия). Определен индекс гистологической активности (ИГА). Система оценки показателей белковой дистрофии, воспалительной инфильтрации, гиалиново-капельной дистрофии - 4-балльная.

Введение CCl4 белым мышам без лечения привело к грубым структурным изменениям в виде крупнокапельной дистрофии гепатоцитов, лимфогистиоцитарной инфильтрации, нарушениям структур печени.

Предварительное введение испытуемых соединений и гептрала в дозе 25 мг/кг привело к меньшей выраженности изменений морфологических структур печени: уменьшению воспалительной инфильтрации, некрозов гепатоцитов, снижению степени дистрофии гепатоцитов.

Полуколичественный метод оценки степени активности патологических процессов в печени показывает:

1) достоверное снижение ИГА по сравнению с данными контрольных животных наблюдается на фоне терапии соединением общей формулы (1);

2) степень жировой дистрофии печени у белых мышей, леченных соединением формулы (1), минимальна: гепатоциты с жировыми включениями находятся только на периферии печеночной дольки.

Таким образом, получено новое практически нетоксичное (IV класс) соединение хелатный цис-S,S-комплекс дихлорди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан палладия(II) формулы (1), обладающее гепатопротекторной активностью у лабораторных животных (белых мышей) в дозе 25 мг/кг внутрибрюшинно на модели острого гепатита, вызванного четыреххлористым углеродом. Соединение, содержащее палладий, не уступает препарату сравнения гептралу (S-аденозилметионин) по показателям:

а) выживаемости животных (100%, гептрал - 80%);

б) биохимическим (АЛТ, ACT, прямой билирубин);

в) гистологическим (поражения паренхимы печени минимальны).


ХЕЛАТНЫЙ ЦИС-S,S-КОМПЛЕКС ДИХЛОРДИ-1,6-(3,5-ДИМЕТИЛИЗОКСАЗОЛ-4-ИЛ)-2,5-ДИТИАГЕКСАН ПАЛЛАДИЯ(II), ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНУЮ АКТИВНОСТЬ
ХЕЛАТНЫЙ ЦИС-S,S-КОМПЛЕКС ДИХЛОРДИ-1,6-(3,5-ДИМЕТИЛИЗОКСАЗОЛ-4-ИЛ)-2,5-ДИТИАГЕКСАН ПАЛЛАДИЯ(II), ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНУЮ АКТИВНОСТЬ
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 1-10 of 158 items.
27.02.2013
№216.012.29c7

Способ обезболивания больных с дезоморфиновой наркоманией в процессе лечения термических ожогов

Изобретение относится к медицине, а именно к наркологии, психиатрии и комбустиологии, и может быть использовано для обезболивания больных дезоморфиновой наркоманией с термическими ожогами. Для этого при поступлении в стационар у больного выявляют этиологию и локализацию ожогов, наличие...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002476222
Дата охранного документа: 27.02.2013
27.03.2013
№216.012.310e

Способ получения 3-(о-,м-,п-метоксифенил)-тетрагидро-2н-1,5,3-диоксазепинов

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 3-(о-, м-, п-метоксифенил)-тетрагидро-2Н-1,5,3-диоксазепинов, который заключается в том, что к предварительно полученной при 20°С в течение 30 мин смеси формальдегида с 1,2-этандиолом добавляют катализатор...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478096
Дата охранного документа: 27.03.2013
10.04.2013
№216.012.321a

Вагинальный гель с иммуномодулирующей активностью

Изобретение относится к вагинальному гелю с иммуномодулирующей активностью, который содержит в качестве действующего вещества иммуномодулятор - 5,0 мас.% оксиметилурацила, качестве основы - натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, пропиленгликоль, коллидон VA 64 и воду, а в качестве консерванта -...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478369
Дата охранного документа: 10.04.2013
10.04.2013
№216.012.3319

Способ получения 3-(о-, м-, п-нитрофенил)-1,5,3-дитиазепанов

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 3-(ом-, п-нитрофенил)-1,5,3-дитиазепанов общей формулы (1): который заключается в том, что к предварительно полученной при 20°С в течение 30 минсмеси формальдегида с 1,2-этандитиолом добавляют катализатор...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478624
Дата охранного документа: 10.04.2013
10.04.2013
№216.012.331a

Способ получения 3-(м-, п-метилфенил)-1,5,3-дитиазепанов

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 3-(м-,п-метилфенил)-1,5,3-дитиазепанов общей формулы (1): который заключается в том, что к предварительно полученной при 20°С в течение 30 мин смеси формальдегида с 1,2-этандитиолом добавляют катализатор...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478625
Дата охранного документа: 10.04.2013
10.04.2013
№216.012.3334

Способ получения n,s-содержащего полимера на основе хитозана

Настоящее изобретение относится к способу получения N,S-циклосодержащего производного хитозана. Описан способ получения N,S-циклосодержащего полимера (I) на основе хитозана, содержащего в макроцепи 1-окса-6-тиа-4,8-диазоциклоундекановые фрагменты: взаимодействием хитозана с формальдегидом и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478651
Дата охранного документа: 10.04.2013
10.05.2013
№216.012.3d9a

Способ получения 2,4,6-триметил-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)амина

Изобретение относится к области органического синтеза, а именно к способу получения 2,4,6-триметил-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)-амина , который заключается во взаимодействии предварительно перемешанной при температуре 0°С в течение 15 мин смеси гидразингидрата (60%) и уксусного альдегида с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002481337
Дата охранного документа: 10.05.2013
10.06.2013
№216.012.4627

Средство для борьбы с грибковыми заболеваниями сельскохозяйственных культур

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Средство для борьбы с грибковыми заболеваниями сельскохозяйственных культур Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxsporium и Aspergillus niger включает активное вещество дитиазинанового ряда - α,ω-бис-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)-3-оксопентан формулы (1) в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002483539
Дата охранного документа: 10.06.2013
20.06.2013
№216.012.4c4f

6-(тиетанил-3)аминопиримидин-2,4(1н,3н)-дион, ингибирующий перекисное окисление липидов

Предлагаемое изобретение относится к органической химии и медицине, а именно к новому соединению - 6-(тиетанил-3)аминопиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диону формулы (I), ингибирующему перекисное окисление липидов (ПОЛ). 1 з.п. ф-лы. 1 ил., 2 пр.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002485117
Дата охранного документа: 20.06.2013
20.06.2013
№216.012.4c50

6-метил-1-(тиетанил-3)урацил, стимулирующий защитную активность фагоцитов

Предлагаемое изобретение относится к новому соединению - 6-метил-1-(тиетанил-3)урацилу формулы I: стимулирующему защитную активность фагоцитов. 1 з.п. ф-лы, 1 ил.,1 табл., 2 пр.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002485118
Дата охранного документа: 20.06.2013
Showing 1-10 of 166 items.
20.06.2013
№216.012.4c4f

6-(тиетанил-3)аминопиримидин-2,4(1н,3н)-дион, ингибирующий перекисное окисление липидов

Предлагаемое изобретение относится к органической химии и медицине, а именно к новому соединению - 6-(тиетанил-3)аминопиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диону формулы (I), ингибирующему перекисное окисление липидов (ПОЛ). 1 з.п. ф-лы. 1 ил., 2 пр.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002485117
Дата охранного документа: 20.06.2013
20.06.2013
№216.012.4c50

6-метил-1-(тиетанил-3)урацил, стимулирующий защитную активность фагоцитов

Предлагаемое изобретение относится к новому соединению - 6-метил-1-(тиетанил-3)урацилу формулы I: стимулирующему защитную активность фагоцитов. 1 з.п. ф-лы, 1 ил.,1 табл., 2 пр.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002485118
Дата охранного документа: 20.06.2013
10.07.2013
№216.012.5416

5-гидрокси-6-метил-1-(тиетанил-3)пиримидин-2,4(1н,3н)-дион, подавляющий генерацию активных форм кислорода

Предлагаемое изобретение относится к новому соединению - 5-гидрокси-6-метил-1-(тиетанил-3)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диону формулы I, подавляющему генерацию активных форм кислорода и обладающему антиоксидантной активностью. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 2 пр.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002487129
Дата охранного документа: 10.07.2013
27.07.2013
№216.012.59f2

Способ ингибирования коррозии металлов

Изобретение относится к области защиты металлов от коррозии и может быть использовано при защите оборудования и трубопроводов, контактирующих со сточными водами в нефтяной отрасли промышленности. Способ включает добавление ингибитора в водные среды, в качестве которого используют...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002488647
Дата охранного документа: 27.07.2013
10.08.2013
№216.012.5d09

Способ получения 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонана, обладающего фунгицидными свойствами

Изобретение относится к способу получения 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонана общей формулы (I). Сущность способа заключается во взаимодействии тиометилирующей смеси, предварительно полученной барботажем сероводорода через 37%-ный водный раствор формальдегида, с водным раствором аммония...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002489438
Дата охранного документа: 10.08.2013
20.09.2013
№216.012.6a56

Сорбционный материал для лечения ран и ожогов различной этиологии

Изобретение относится к области медицины, а именно к лечению ран и ожогов различной этиологии, и используется в виде перевязочного сорбционного материала: салфеток, бинтов, повязок различной формы и размеров, пропитанного лекарственным препаратом, и предназначен для осушения операционного поля...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002492873
Дата охранного документа: 20.09.2013
27.09.2013
№216.012.6e42

Ранозаживляющее медицинское средство для лечения ран и ожогов с терапевтическим эффектом

Изобретение относится к медицинской промышленности и может быть использовано в производстве медицинских лекарственных средств, стимулирующих заживление ран и ожогов различной этиологии и состоящих из абсорбирующего материала, пропитанного лекарственными препаратами. Описано ранозаживляющее...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002493877
Дата охранного документа: 27.09.2013
27.10.2013
№216.012.7860

Состав в форме геля для лечения ран и ожогов различной этиологии, обеспечивающий условия для эпителизации

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой состав в форме геля для лечения ран и ожогов различной этиологии, обеспечивающий условия для эпителизации, содержащий действующие вещества, основу и воду, отличающийся тем, что в качестве действующего вещества он...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002496478
Дата охранного документа: 27.10.2013
27.01.2014
№216.012.9aab

Средство для стимуляции роста волос

Изобретение относится к косметологии и представляет собой применение никотината гиалуроновой кислоты в качестве средства, стимулирующего рост волос. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств, стимулирующих рост волос. 4 пр., 1 табл.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002505301
Дата охранного документа: 27.01.2014
20.02.2014
№216.012.a204

Способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она (кемантана)

Изобретение относится к способу получения 1-гидроксиадамантан-4-она из адамантанона-2. При этом адамантанон-2 бромируют с помощью CBrCl под действием катализатора Мо(CO), активированного пиридином при мольном соотношении [Mo]:[Py]:[AdO]:[CBrCl]=1-10:200-1000:1000:1000-2500, при температуре...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002507191
Дата охранного документа: 20.02.2014
+ добавить свой РИД