Результат интеллектуальной деятельности: 3'-Ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиметилфенил)-2Н,4Н-спиро[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'Н)-дионы, обладающие анальгетической активностью

Изобретение относится к области органической химии, а именно к структуре и биологической активности новых индивидуальных соединений класса спиро[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]дионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и обладающих анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.

Аналогами по структуре заявляемому ряду соединений являются 3'-(4-бромфенил)-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиметилфенил)-2H,4H-спиро[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H)-дион и 4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиметилфенил)-3'-(4-хлорфенил)-2H,4H-спиро[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H)-дион [А.А. Масливец, М.В. Дмитриев, А.Н. Масливец. Синтез спиро[1,4-бензотиазин-2,2'-пирролов] по реакции пирроло[1,2-с][4,1]бензоксазепинтрионов с о-аминотиофенолом // ЖОрХ. 2018. Т. 54. Вып. 10. С. 1558-1560] формулы:

В качестве эталона сравнения по фармакологическому действию выбран известный практической медицине анальгетический препарат, метамизол натрия.

Задачей изобретения является поиск в ряду производных спиро[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]дионов веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением ряда 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиметилфенил)-2H,4H-спиро[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H)-дионов общей формулы:

которые обладают анальгетической активностью.

Заявляемые соединения синтезируют взаимодействием 3-ароилпирроло[1,2-с][4,1]-бензоксазепин-1,2,4-трионов (1) с о-аминотиофенолом в хлороформе при комнатной температуре по следующей схеме:

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 3'-Бензоил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиметилфенил)-2H,4H-спиро[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H)-дион (2а).

К раствору 1.0 ммоль 3-(4-фенил)пирроло[1,2-с][4,1]бензоксазепин-1,2,4-триона (1а) в 15 мл хлороформа прилили раствор 1.0 ммоль о-аминотиофенола в 5 мл хлороформа при комнатной температуре, через 12 ч желтый осадок отфильтровывали. Выход 92%, т. пл. 211-212°С (разл., CHCl₃). Соединение 2а C₂₅H₁₈N₂O₅S.

Найдено, %: С 65.44; Н 3.99; N 6.11, S 7.11

Вычислено, %: С 65.49; Н 3.96; N 6.11, S 6.99

Соединение 2а - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 4.51 д, 4.71 д (2Н, СН₂), 6.73-7.78 гр.с (14Н, 2 о-С₆Н₄ + Ph + СН₂ОН), 11.07 с (1Н, NH).

ИК спектр, ν, см^-1: 3266 ш (NH, ОН), 1665, 1633 ш (С³=O, С^5'=O, COAr).

Пример 2. 4'-Гидрокси-1'-(2-гидроксиметилфенил)-3'-(4-метилбензоил)-2H,4H-спиро[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H)-дион (2б).

К раствору 1.0 ммоль 3-(4-хлорфенил)пирроло[1,2-с][4,1]бензоксазепин-1,2,4-триона (1б) в 15 мл хлороформа прилили раствор 1.0 ммоль о-аминотиофенола в 5 мл хлороформа при комнатной температуре, через 12 ч желтый осадок отфильтровывали. Выход 84%, т.пл. 210-211°С (разл., CHCl₃). Соединение 2б C₂₆H₂₀N₂O₅S.

Найдено, %: С 66.14; Н 4.20; N 6.01, S 6.72.

Вычислено, %: С 66.09; Н 4.27; N 5.93, S 6.78.

Соединение 2б - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 2,40 с (3Н, СН₃), 4.50 д, 4.69 д (2Н, СН₂), 6.73-7.68 гр.с (13Н, 2 о-С₆Н₄ + р-С₆Н₄ + СН₂ОН), 11-05 с (1Н, NH).

ИК спектр, ν, см^-1: 3258 ш (NH, ОН), 1694, 1667 ш (С³=O, С^5'=O, COAr).

Пример 3. 4'-Гидрокси-1'-(2-гидроксиметилфенил)-3'-(4-метоксибен-зоил)-2H,4H-спиро[1,4-бензотиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H)-дион (2в).

К раствору 1.0 ммоль 3-(4-хлорфенил)пирроло[1,2-с][4,1]бензоксазепин-1,2,4-триона (1в) в 15 мл хлороформа прилили раствор 1.0 ммоль о-аминотиофенола в 5 мл хлороформа при комнатной температуре, через 12 ч желтый осадок отфильтровывали. Выход 90%, т.пл. 189-190°С (разл., CHCl₃). Соединение 2в C₂₆H₂₀N₂O₆S.

Найдено, %: С 63.98; Н 4.08; N 5.76, S 6.64.

Вычислено, %: С 63.93; Н 4.13; N 5.73, S 6.59.

Соединение 2в - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 4.50 д, 4.68 д (2Н, СН₂), 3.86 с (3Н, СОСН₃) 6.73-7.44 гр.с (13Н, 3 о-С₆Н₄ + СН₂ОН), 11.04 с (1Н, NH).

ИК спектр, ν, см^-1: 3290 ш (NH, ОН), 1704, 1672 ш (С³=O, С^5'=O, COAr).

Пример 4. Фармакологическое исследование соединений 2а-в на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J.- Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393).

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. У интактных животных латентный период оборонительного рефлекса не превышает 10 сек. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т. 1, стр. 184, М., Медицина, 1978).

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения 2а-в обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности структурных аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Как видно из данных таблицы, заявляемые соединения достоверно увеличивают время оборонительного рефлекса до 22.60±0.92 с (2б), что выше, чем у препарата сравнения метамизола натрия (16,33±3,02 с). При этом следует учесть, что испытуемая доза метамизола натрия (93 мг/кг) почти в 2 раза превосходит дозу исследуемых соединений (50 мг/кг).