СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛ 1,7-ДИАРИЛ-9-АРОИЛ-4-БЕНЗОИЛ-3-ГИДРОКСИ-2,6-ДИОКСО-1,7-ДИАЗАСПИРО[4.4]НОН-3,8-ДИЕН-8-КАРБОКСИЛАТОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса пирролонов, обладающих анальгетической активностью, и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые из 4-бензоилоксициклонона (Collect. Czech. Chem. Commun. 1982, 47, 950-960). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получения метил 1,7-диарил-9-ароил-4-бензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилатов, обладающих биологической активностью.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе метил 1,7-диарил-9-ароил-4-бензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилатов, проявляющих анальгетическую активность, и которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 1-арил-4-бензоил-5-метоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов (Ia,б) с метил 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеноатами (IIa-г), взятыми в соотношении 1:1 в среде инертного апротонного растворителя по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 109-111°C, а в качестве растворителя используют абсолютный толуол.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения метил 1,7-диарил-9-ароил-4-бензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Метил 4,9-дибензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-ди(4-толил)-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилат(IIIa)

К раствору 1 ммоль 4-бензоил-5-метоксикарбонил-1-(4-толил)-1Н-пиррол-2,3-диона (1а) в 10 мл абсолютного толуола добавили раствор 1 ммоль метил 4-оксо-2-(4-толиламино)-4-фенил-2-бутеноата (На), кипятили при температуре 110°C в течении 5 часов, охлаждали. Выход 52%, т.пл. 266-267°C (из этилацетата).

Соединение (III a) C₃₇H₂₈N₂O₇.

Найдено, %: С 72.49; Н 4.65; N 4.60.

Вычислено, %: С 72.54; Н 4.61; N 4.57.

Соединение (IIIa) - бесцветное кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах, дающее положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектрах соединений (IIIa), снятых в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной группы OH в виде широкой полосы при 3147 см^-1, метоксикарбонильной группы при 1748 см^-1, двух лактамных карбонильных групп в области 1664-1702 см^-1, двух ароильных карбонильных групп в области 1630-1646 см^-1.

В спектрах ПМР соединений (IIIa), снятых в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглет протонов метоксикарбонильной группы при 2.81 м.д., уширенный синглет протона группы ОН при 12.38 м.д.

Пример 2. Метил 4-бензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-ди(4-толил)-9-(4-хлорбензоил)-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилат(IIIб).

К раствору 1 ммоль 4-бензоил-5-метоксикарбонил-1-(4-толил)-1Н-пиррол-2,3-диона (Ia) в 10 мл абсолютного толуола добавили раствор 1 ммоль метил 4-оксо-2-(4-толиламино)-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноата (Пб), кипятили при температуре 110°C в течении 4,5 часов, охлаждали. Выход 48%, т.пл. 275-276°C (из этилацетата).

Соединение (IIIб) C₃₇H₂₇ClN₂O₇.

Найдено, %: С 68.71; Н 4.25; Cl 5.41; N 4.39.

Вычислено, %: С 68.68; Н 4.21; Cl 5.48; N 4.33.

Соединение (IIIб) - бесцветное кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах, дающее положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектрах соединений (IIIб), снятых в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3156 см^-1 метоксикарбонильной группы при 1750 см^-1, двух лактамных карбонильных групп в области 1662-1701 см^-1, двух ароильных карбонильных групп в области 1631-1645 см^-1.

В спектрах ПМР соединений (IIIб), снятых в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглет протонов метоксикарбонильной группы при 2.91 м.д., уширенный синглет протона группы ОН при 12.35 м.д.

Пример 3. Метил 4-бензоил-3-гидрокси-9-(2-нафтоил)-2,6-диоксо-1-(4-толил)-7-(4-хлорфенил)-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилат(IIIв).

К раствору 1 ммоль 4-бензоил-5-метоксикарбонил-1-(4-толил)-1Н-пиррол-2,3-диона (Ia) в 10 мл абсолютного толуола добавили раствор 1 ммоль метил 4-оксо-2-(4-хлорфениламино)-4-(2-нафтил)-2-бутеноата (IIв), кипятили при температуре 110°C в течении 4 часов, охлаждали. Выход 55%, т.пл. 241-242°C (из этилацетата).

Соединение (IIIв) C₄₀H₂₇ClN₂O₇.

Найдено, %: С 70.30; Н 4.01; Cl 5.16; N 4.14.

Вычислено, %: С 70.33; Н 3.98; Cl 5.19; N 4.10.

Соединение (IIIв) - бесцветное кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах, дающее положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектрах соединений (IIIв), снятых в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3175 см^-1, метоксикарбонильной группы при 1751 см^-1, двух лактамных карбонильных групп в области 1667-1702 см^-1, двух ароильных карбонильных групп при 1625 см^-1.

В спектрах ПМР соединений (IIIв), снятых в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглет протонов метоксикарбонильной группы при 2.64 м.д., уширенный синглет протона группы ОН при 12.43 м.д.

Пример 4. Метил 4,9-дибензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-ди(4-этоксифенил)-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилат(IIIг).

К раствору 1 ммоль 4-бензоил-5-метоксикарбонил-1-(4-этокифенил)-1Н-пиррол-2,3-диона (Iб) в 10 мл абсолютного толуола добавили раствор 1 ммоль метил 4-оксо-2-(4-этоксифениламино)-4-фенил-2-бутеноата (IIв), кипятили при температуре 110°C в течении 5 часов, охлаждали. Выход 62%, 20.пл. 219-22°C (из этилацетата).

Соединение (IIIг) C₃₉H₃₂N₂O₉.

Найдено, %: С 69.58; Н 4.83; N 4.14.

Вычислено, %: С 69.63; Н 4.79; N 4.16.

Соединение (IIIг) - бесцветное кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах, дающее положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектрах соединений (IIIг), снятых в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3189 см^-1, метоксикарбонильной группы при 1739 см^-1, двух лактамных карбонильных групп в области 1670-1723 см^-1, двух ароильных карбонильных групп в области 1620-1632 см^-1.

В спектрах ПМР соединений (IIIг), снятых в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглет протонов метоксикарбонильной группы при 2.82 м.д., уширенный синглет протона группы ОН при 12.74 м.д.

Предлагаемый способ достаточно прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе метил 1,7-диарил-9-ароил-4-бензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилаты, с хорошим выходом, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Пример 5.

Анальгетическую активность изучали на беспородных мышах массой 18-22 г по методике «горячая пластинка» (N.B. Eddy, D.J. Leimbarh, Pharmacol and Exper. Gher., 1953, С.385). Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за 30 мин до помещения животных на нагретую до 53,5°C металлическую пластинку. Показателем изменения болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на «горячей пластинке» до наступления оборонительной реакции - облизывания задних лапок. Эффект оценивали через 0,5, 1,0 и 2,0 ч после введения соединений. В опыте использовались животные с исходным временем наступления оборонительного рефлекса не более 15 с. Каждое соединение испытывали на 6 животных. Препаратом сравнения служил метамизол натрия.

Статистическую обработку данных проводили с использованием коэффициента Стьюдента. Эффект считали достоверным при p≤0,05 (Л. Беленький, Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, Медицинская литература, Ленинград, 1963).

Проведенные исследования показали (см. Таблицу 1), что заявляемые соединения обладают анальгетическим действием, превышающим действие препарата сравнения метамизола натрия.

В связи с тем, что заявляемые соединения обладают выраженным анальгетическим действием, они могут найти применение в практической медицине.