(Z)-2-[(3-КАРБАМОИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-(4-R-ФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 2-амино-4-арил-4-диоксобутановых кислот, а именно к (Z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-R-фенил)-4-оксобут-2-еновым кислотам (1-3) общей формулы

обладающих анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре к заявляемым соединениям является 4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-диметилтиофен-2-иламино]бут-2-еновая кислота (4), обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью [пат. 2389724 Рос. Федерация. №2008151813/04; заявл. 25.12.08; опубл. 20.05.10, Бюл. №14] формулы:

Приведены данные по анальгетической активности:

Эталоном сравнения выбран ортофен формулы

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - С.170].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 2-амино-4-арил-4-диоксобутановых кислот веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением (Z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-R-фенил)-4-оксобут-2-еновых кислот, которые обладают анальгетической активностью.

Заявляемые соединения (1-3) синтезируют взаимодействием 4-(4-R-фенил)-2,4-диоксобутановой кислоты с амидом 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в среде этилового спирта при 60°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме

Пример 1. Получение (Z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновой кислоты (1). К раствору 1.92 г (0.01 моль) 4-фенил-2,4-диоксобутановой кислоты в 20 мл спирта этилового прибавляют раствор 1.96 г (0.01 моль) амида 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 20 мл того же растворителя и выдерживают при комнатной температуре 24 часа. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 3.35 г (90.48%). Т.пл. 166-167°С. Найдено, %: С 61.60; Н 4.93; N 7.58; О 17.29; S 8.64 C₁₉H₁₈N₂O₄S. Вычислено, %: С 61.61; Н 4.90; N 7.56; О 17.28; S 8.66. ИК спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, ν, см^-1): 3400 (NH₂, 3184 (уш. NH), 1706 (COO), 1567. Спектр ЯМР ¹Н (Varian Mercury 300 (300 MHz), ДМСО-d₆, ГМДС, δ, м.д.): 1,79 (м, 4Н, (СН₂)₄), 2,66 (м, 4Н, (СН₂)₄), 6,41 (с, 1Н, С=СН), 7,47 (уш. с, 2Н, NH₂), 7,59-8,05 (м, 5Н, аром.), 12,33 (с, 1Н, NH).

Полученное соединение 1 представляет собой ярко-красное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Получение (Z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-хлорфенил)-4-оксобут-2-еновой кислоты (2). Выход 3.67 г (90,64%). Т.пл. 183-184°С. Найдено, %: С 56.37; Н 4.22; N 6.91; О 15.84; S 7.90; Cl 8.75 C₁₉H₁₇ClN₂O₄S. Вычислено, %: С 56.37; Н 4.23; N 6.92; О 15.81; S 7.92; Cl 8.76. ИК спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, ν, см^-1): 3390 (NH₂), 3186 (уш. NH), 1709 (COO), 1577. Спектр ЯМР ¹Н (Varian Mercury 300 (300 MHz), ДМСО-d₆, ГМДС, δ, м.д.): 1,78 (м, 4Н, (СН₂)₄), 2,66 (м, 4Н, (CH₂)₄), 6,44 (с, 1Н, С=СН), 7,46 (уш. с, 2Н, NH₂), 7,57 (д, J 7.5, 2Н, аром.), 8,01 (д, J 7.5, 2Н, аром.), 12,31 (с, 1Н, NH).

Полученное соединение 2 представляет собой ярко-красное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 3. Получение (Z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-метилфенил)-4-оксобут-2-еновой кислоты (3). Выход 3.09 г (80,47%). Т.пл. 150-151°С. Найдено, %: С 62.45; Н 5.25; N 7.31; О 16.65; S 8.36 C₂₀H₂₀N₂O₄S. Вычислено, %: С 62.48; Н 5.24; N 7.29; О 16.65; S 8.34. ИК спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, ν, см^-1): 3343 (NH₂), 3131 (уш. NH), 1708 (COO), 1574. Спектр ЯМР ¹Н (Varian Mercury 300 (300 MHz), DCCl₃, ГМДС, δ, м.д.): 1,57 (м, 4Н, (СН₂)₄), 1,91 (м, 2Н, (CH₂)₄), 2,45 (с, 3Н, Me), 2,79 (м, 2Н, (CH₂)₄), 5,89 (уш. с, 2Н, NH₂), 7,09 (с, 1Н, С=СН), 7,33 (д, J 8.1, 2Н, аром.), 7,94 (д, J 8.1, 2Н, аром.), 12,65 (с, 1H, NH).

Полученное соединение 3 представляет собой ярко-красное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 4. Биологическая активность соединений (1-3). Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения (1-3) определяли по методу Г.Н.Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединения (1-3) вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемых соединений (1-3) ЛД₅₀ составляет > 1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединения (1-3) относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - С.196].

Анальгетическую активность соединений (1-3) изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - №4 - S.409-419].

Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали ортофеном.

Результаты испытаний представлены в таблице.

Как видно из таблицы, заявляемые соединения (1-3) проявляют выраженную анальгетическую активность и менее токсичны, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемые соединения (1-3) могут найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.