Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 10-МЕТИЛ-6, 7-ДИГИДРО-5Н-ПИРРОЛО[1, 2-а][1, 5]БЕНЗОДИАЗЕПИНА

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных 10-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-а][1,5]бензодиазепина.

Изобретение относится к разработке способа получения производных 10-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-а][1,5]бензодиазепина общей формулы 1, которые могут найти применение как вещества, обладающие биологической активностью.

В настоящее время производные пирроло[1,2-а][1,5]бензодиазепина являются мало изученным классом соединений ввиду их синтетической труднодоступности. Известно лишь, что они являются антагонистами вазопрессинового рецептора V₂ [F.W. Sum, J. Dusza, Е. Delos Santos, G. Grosu, M. Reich, X. Du, J.D. Albright, P. Chan, J. Coupet, X. Ru, H. Mazandaranib and T. Saunders, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13 (13), 2195-2198; J.D. Albright, M.F. Reich, F.W. Sum, E.G. Delos Santos, US 5733905, 1998] и обладают частичной агонистической активностью [С.М. Yea, С.Е. Allan, D.M. Ashworth, J. Barnett, A.J. Baxter, J.D. Broadbridge, R.J. Franklin, S.L. Hampton, P. Hudson, J.A. Horton, P.D. Jenkins, A.M. Penson, G.R.W. Pitt, P. Riviere, P.A. Robson, D.P. Rooker, G. Semple, A. Sheppard, R.M. Haigh, M.B Roe, J. Med. Chem., 2008, 51 (24), 8124-8134].

Все известные методы синтеза пирроло[1,2-a][1,5]бензодиазепинов основаны на использовании исходных соединений с уже готовым пиррольным циклом с последующим замыканием диазепинового кольца. Так, диазепиновый каркас формируется при катализируемом золотом присоединении 2-{1Н-пиррол-1-ил)анилина к этилпропиолату [G. Liu, Y. Zhou, D. Lin, J. Wang, L. Zhang, ACS Comb. Sci., 2011, 13, 209-213] при восстановлении нитрогруппы в этил-[1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-ил]ацетате хлоридом олова (II) в этаноле с последующим восстановлением образовавшегося лактама системой борандиметилсульфид [J.D. Albright, Е. Delos Santos, X. Du, J. Dusza, G. Grosu, M. Reich, F.W. Sum, P. Chan, J. Coupet, H. Mazandarani, X. Ru, T. Saunders, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 2195-2198] или при последовательной обработке йодметилата 1-(о-ацетамидофенил)-2-диметиламинометилпиррола цианидом калия в водном диметилформамиде и гидроксидом натрия [F. Chimenti, S. Vomero, R. Giuliano, Farmaco, Ed. Sc., 1977, 32, 339-347].

К основным недостаткам этих методов можно отнести необходимость использования исходных соединений, уже содержащих готовое пиррольное кольцо, которые часто труднодоступны.

В основе заявляемого способа получения производных 10-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-a][1,5]бензодиазепина 1 лежит двухстадийный метод синтеза 5,6-дигидро-4H-бензо[]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-6-онов, описанный в работах [а) А.В. Бутин, Т.А. Неволина, В.А. Щербинин, И.В. Трушков, Г.Д. Крапивин. Патент РФ №2425037, 2011; б) A.V. Butin, T.A. Nevolina, V.A. Shcherbinin, I.V. Trushkov, D.A. Cheshkov, G.D. Krapivin, Org. Biomol. Chem., 2010, 8, 3316-3327], из N-фурфуриламидов 2-нитробензойной кислоты через выделение продуктов раскрытия фуранового кольца (1,4-нитродикетонов) и последующее восстановление нитрогруппы с циклизацией аминодикетонов in situ с одновременным формированием пиррольного и диазепинового колец.

Задача изобретения - разработка нового способа получения производных 10-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-а][1,5]бензодиазепина 1.

Техническим результатом является синтез производных 10-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-а][1,5]бензодиазепина 1, позволяющий одновременно формировать пирролобензодиазепиновый каркас.

Технический результат достигается тем, что в способе получения производных 10-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-а][1,5]бензодиазепина 1а-к формирование пирролодиазепинового фрагмента происходит при кипячении 7-(2-нитрофениламино)гептан-2,5-дионов 3а-к в ледяной уксусной кислоте в присутствии карбонильного железа в течение 15 минут. Очевидно, реакция протекает через промежуточное образование 1,4-аминодикарбонильных соединений А в результате восстановления нитрогруппы, которые затем циклизуются in situ в соответствующие 10-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-а][1,5]бензодиазепины 1а-к.

Исходные N-[2-(5-метилфурил)этил]-2-нитроанилины 2а-в, д были получены при кипячении 5-метилфурилэтиламина с замещенным 2-галогеннитробензолом в ацетонитриле в присутствии поташа [J.F. Miller, Е.М. Turner, K.S. Gudmundsson, S. Jenkinson, A. Spaltenstein, M. Thomson, P. Wheelan, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20 (7), 2125-2128], а соединение 2г в н-бутаноле в присутствии триэтиламина [F. Shi, X. Xu, L. Zheng, Q. Dang, X. Bai, J. Comb. Chem. 2008, 10, 158-161]. Исходные амиды 2е-к получены ацилированием N-[(2-(5-метилфурил)этил]-2-нитроанилина 2а хлорангидридами соответствующих кислот при кипячении в ацетонитриле в присутствии триэтиламина.

Дальнейшая обработка N-[2-(5-метилфурил)этил]-2-нитроанилинов 2б, е-к смесью ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот при комнатной температуре в течение 2-24 часов приводит к раскрытию фурановового кольца с образованием 7-(2-нитрофениламино)гептан-2,5-дионов 3б, е-к (таблица 1) [A.V. Butin, S.K. Smirnov, F.A. Tsiunchik, M.G. Uchuskin and I.V. Trushkov, Synthesis, 2008, (18), 2943-2952; T.A. Stroganova, A.V. Butin, V.K. Vasilin, T.A. Nevolina and G.D. Krapivin, Synlett, 2007, 1106-1108]. Дикетоны 3а, в-д были получены при кипячении соединений 2а, в-д в ацетонитриле в присутствии 10-20% соляной кислоты в течение 3-7 часов [Y. Takeuchi, K. Azuma, Н. Abe, Т. Harayama, Heterocycles, 2000, 53, 2247-2252].

Полученный технический результат позволяет расширить ряд производных 10-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-а][1,5]бензодиазепина, используя легкодоступные фурановые субстраты.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Индивидуальность и строение синтезированных соединений 1а-к подтверждены данными ¹Н, ¹³С ЯМР - спектроскопии (таблица 2).

Примеры осуществления заявляемого способа получения этилового эфира 10-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-а][1,5]бензодиазепин-2-карбоновой кислоты (1в):

Пример 1

Этиловый эфир 10-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а][1,5]бензодиазепин-2-карбоновой кислоты (1в)

К раствору соединения 3в (34 мг, 0.1 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (1 мл) добавляют карбонильное железо (84.9 мг, 1.5 ммоль) и кипятят в течение 15 минут, реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат (3 мл), пропускают через слой целита, упаривают при пониженном давлении досуха, остаток растворяют в этилацетате и пропускают через слой силикагеля. Раствор упаривают досуха при пониженном давлении. Выход определяют методом ЯМР, используя СН₂Br₂ в качестве внутреннего стандарта. Выход 99%. При масштабировании реакционной загрузки использовалась аналогичная методика с выделением целевого продукта с использованием колоночной хроматографии (элюент CH₂Cl₂ - петролейный эфир, 1:11). Выход 72% (50 мг).

Т_пл=129-130°С. Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃), (δ, м.д. и КССВ, J, Гц): 1.38 (т, ³J=7.2 Гц, 3Н, СН₂СH₃), 2.28 (с, 3Н, СН₃), 2.81 (т, ³J=6.0 Гц, 2Н, СН₂), 3.47 (уш. с, 1Н, NH), 3.65 (т, ³J=6.0 Гц, 2Н, СН₂), 4.36 (кв, ³J=7.2 Гц, 2Н, СН₂СH₃), 5.96 (д, ³J=3.2 Гц, 1Н, Н_Pyr), 6.00 (д, ³J=3.2 Гц, 1Н, Н_Pyr), 6.87 (д, ³J=8.4 Гц, 1Н, H_Ar), 7.81 (дд, ³J=8.4, ⁴J=2.0 Гц, 1Н, H_Ar), 7.88 (д, ⁴J=2.0 Гц, 1Н, H_Ar). Спектр ¹³С ЯМР (CDCl₃), (δ, м.д.): 13.7, 14.5, 25.1, 52.5, 60.8, 104.1, 108.5, 121.1, 122.8, 128.1, 128.5, 128.6, 128.7, 132.1, 145.3, 166.2.

Пример 2

К раствору соединения 3в (34 мг, 0.1 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (1 мл) добавляют карбонильное железо (39.6 мг, 0.7 ммоль) и кипятят в течение 15 минут, реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат (3 мл), пропускают через слой целита, упаривают при пониженном давлении досуха, остаток растворяют в этилацетате и пропускают через слой силикагеля. Раствор упаривают досуха при пониженном давлении. Выход определяют методом ЯМР, используя СН₂Br₂ в качестве внутреннего стандарта. Выход 93%.

Пример 3

К раствору соединения 3в (34 мг, 0.1 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (1 мл) добавляют карбонильное железо (17.3 мг, 0.3 ммоль) и кипятят в течение 15 минут, реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат (3 мл), пропускают через слой целита, упаривают при пониженном давлении досуха, остаток растворяют в этилацетате и пропускают через слой силикагеля. Раствор упаривают досуха при пониженном давлении. Выход определяют методом ЯМР, используя СН₂Br₂ в качестве внутреннего стандарта. Выход 65%.

Пример 4

К раствору соединения 3в (34 мг, 0.1 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (1 мл) добавляют карбонильное железо (17.3 мг, 0.3 ммоль) и нагревают при 80°С в течение 15 минут, реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат (3 мл), пропускают через слой целита, упаривают при пониженном давлении досуха, остаток растворяют в этилацетате и пропускают через слой силикагеля. Раствор упаривают досуха при пониженном давлении. Выход определяют методом ЯМР, используя СН₂Br₂ в качестве внутреннего стандарта. Выход 54%.

Пример 5

К раствору соединения 3в (34 мг, 0.1 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (1 мл) добавляют порошок железа (39.6 мг, 0.7 ммоль) и нагревают при 80°С в течение 15 минут, реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат (3 мл), пропускают через слой целита, упаривают при пониженном давлении досуха, остаток растворяют в этилацетате и пропускают через слой силикагеля. Раствор упаривают досуха при пониженном давлении. Выход определяют методом ЯМР, используя СН₂Br₂ в качестве внутреннего стандарта. Выход 92%.

В таблице 3 приведены данные о влиянии количества карбонильного железа и температуры реакционной смеси на выход этилового эфира 10-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-а][1,5]бензодиазепин-2-карбоновой кислоты (1в) (примеры 1-5).

Как видно из таблицы 3, на выход пирролодиазепина 1в влияет количество карбонильного железа и температура проведения реакции. Так, при нагревании гептан-2,5-диона 3в в уксусной кислоте при 80°С в присутствии трехкратного избытка карбонильного железа в течение 15 минут образуется пирролодиазепин 1в с выходом 54%. Проведение этой же реакции при кипячении приводит к повышению выхода пирролодиазепина 1в до 65%. При использовании семикратного или пятнадцатикратного избытка карбонильного железа при кипячении или нагревании при 80°С дикетона 3в в ледяной уксусной кислоте в течение 15 минут удается повысить выход пирролодиазепина 1в до 92-99%. Поэтому оптимальным условием синтеза целевого продукта этилового эфира 10-метил-6,7-дигвдро-5H-пирроло[1,2-a][1,5]бензодиазепин-2-карбоновой кислоты (1в) является кипячение гептан-2,5-диона 3в в ледяной уксусной кислоте с пятнадцатикратным избытком карбонильного железа в течение 15 минут. В этом случае выход этилового эфира 10-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-а][1,5]бензодиазепин-2-карбоновой кислоты (1в) достигает 99% согласно данным ЯМР с использованием СН₂Br₂ в качестве внутреннего стандарта.

Заявляемым способом получен ряд производных 10-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-а][1,5]бензодиазепина 1а-к.