Результат интеллектуальной деятельности: Способ коррекции вазомоторной дисфункции эндотелия и артериальной ригидности у больных ревматоидным артритом

Изобретение относится к медицине, в частности к ревматологии и кардиологии.

Ревматоидный артрит в настоящее время рассматривается как заболевание с высоким кардиоваскулярным риском в связи с тем, что до 50-60% преждевременной летальности при данной патологии приходится на сердечно-сосудистые осложнения, обусловленные ранним развитием и быстрым прогрессированием атеросклеротического поражения сосудов (Cardiovascular risk factor management in patients with RA compared to matched non-RA patients/ E. Alemao, H. Cawston, F. Bourhis, M. Al, M. P.M.H. Rutten-van , K.P. Liao, D.H. Solomon // Rheumatology. - 2016. - Vol. 55, Issue 5 - P. 809-816.), несмотря на «благоприятный» липидный профиль (Динамика липидных параметров крови у больных ранним ревматоидным артритом на фоне противоревматической терапии, проводимой по принципу «Лечение до достижения цели» (по данным 18-месячного наблюдения) / Е.В. Удачкина, Д.С. Новикова, Т.В. Попкова и др. // Научно-практическаяревматология. - 2016. - Том 54, №2. - С. 164-170).

В настоящее время все большую актуальность приобретает определение интегральных показателей кардиоваскулярного риска, к которым относят субклинические сосудистые маркеры сердечно-сосудистых заболеваний, такие, как дисфункция эндотелия, увеличение жесткости артериальных сосудов, аугментация центрального аортального давления, снижение лодыжечно-плечевого индекса, кальцификация коронарных артерий, утолщение комплекса интима-медиа в сонных артериях (Expert consensus document on the measurement of aortic stiffness in daily practice using carotid-femoral pulse wave velocity / L.M. Van Bortel, S. Laurent, P. Boutouyrie, et al. // J. Hypertens. - 2012. - Vol. 30, №3. - P. 445-8.).

Результаты проведенных исследований указывают на многофакторный генез эндотелиальной дисфункции и артериальной ригидности при ревматоидном артрите, включающий целый спектр механизмов, среди которых наряду с традиционными факторами риска обсуждаются «болезнь-ассоциированные», связанные с персистирующим аутоиммунным воспалением, сопровождающимся гиперпродукцией многочисленных медиаторов и «иммунных» клеток (провоспалительных цитокинов, молекул адгезии лейкоцитов, металлопротеиназ, факторов роста, аутоантител: ревматоидный фактор, антитела к цитруллинированным белкам и др.) (Rheumatoid arthritis is sufficient to cause atheromatosis but not arterial stiffness or hypertrophy in the absence of classical cardiovascular risk factors / A. Arida, E. Zampeli, G. Konstantonis, et al. // Clin. Rheumatol. -2015. - Vol. 34, №5. - P. 853-859; Libby P. Role of inflammation in atherosclerosis associated with rheumatoid arthritis // Am J Med. - 2008. - Vol. 121(10 Suppl 1). - P. S21-31.). Поэтому важным научно-практическим аспектом данной проблемы является изучение влияния болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов на функциональное состояние эндотелия и артериальную ригидность, что позволит разработать комплекс профилактических и лечебных мероприятий, направленных на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений и создание системы динамического контроля и наблюдения за прогрессированием атеросклероза при PA (Atherosclerosis is not accelerated in rheumatoid arthritis of low activity or remission, regardless of antirheumatic treatment modalities / A. Arida, E. Zampeli, G. Konstantonis, etal. //Rheumatology (Oxford). - 2017. - Vol. 56, №6. - P. 934-939.)

В качестве прототипа предлагаемого способа коррекции эндотелиальной дисфункции и артериальной жесткости при ревматоидном артрите, можно рассматривать применение стандартных болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов (метотрексат, лефлуномид) и генно-инженерных биологических препаратов, прежде всего ингибиторов фактора некроза опухоли а (инфликсимаба, этанерцепта, адалимумаба и др.) (Сердечно-сосудистые заболевания у больных ревматоидным артритом на фоне длительной терапии метотрексатом / Е.В. Герасимова, Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, Е.Л. Насонов // Терапевтический архив. - 2014. - №5. - С. 26-31. Infliximab improves vascular stiffness in patients with rheumatoid arthritis / M. Wong [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68, N 8. - P. 1277-1284; Maki-Petaja, K.M. Anti-inflammatory drugs and statins for arterial stiffness reduction /KM Maki-Petaja, IB. Wilkinson // Curr. Pharm. Des. - 2009. - Vol. 15, N 3. - P. 290-303; Rheumatoid arthritis is associated with increased aortic pulse-wave velocity, which is reduced by anti-tumor necrosis factor-alpha therapy / KM. Maki-Petaja [et al] // Circulation. - 2006. - Vol. 114. - P. 1185-1192; TNF-alpha antagonists reduce arterial stiffness in patients with rheumatoid arthritis and related arthropaties: a controlled study / K. Angel [et al] //Ann. Rheum. Dis. - 2008. - Vol. 67 (Suppl. 21). - P. 160.; Мещерина, Н.С. Подходы к коррекции активности иммунного воспаления и ремоделирования кардиоваскулярного русла у больных ревматоидным артритом генно-инженерными биологическими препаратами; автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.03.09 / Н.С. Мещерина. - Курск, 2014. - 46 с).

Установлен целый ряд позитивных эффектов как стандартных болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов (метотрексат, лефлуномид), так и ингибиторов фактора некроза опухоли а на риск манифестации сердечно-сосудистых осложнений при ревматоидном артрите, редукцию жесткости артериальной стенки и толщины КИМ сонных артерий, в качестве механизмов развития которых авторы указывают снижение активности системного воспаления (Взаимосвязь кардиоваскулярных факторов риска с ригидностью артериальной стенки у женщин с высокой активностью ревматоидного артрита / Д.С.Новикова, Т.В. Попкова, А.Н Герасимов, А.В. Волков, Е.Л. Насонов // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2012. - Т. 8, №6. - С. 756-765; Tumour necrosis factor antagonists and the risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature review / Sarah L. Westlake [et al] // Rheumatology. 2011. - Vol. 50(5). - P. 518-531; Изменение показателей эндотелиальной функции и жесткости артериального русла у больных ревматоидным артритом на фоне терапии лефлуномидом / Князева Л.А., Князева Л.И., Мещерина Н.С., Горяйнов Н.И., Понкратов В.И. // Курский научно-практический вестник Человек и его здоровье. - 2016. - №2. - С. 20-28; Effect of subcutaneous form of methotrexate on structural-functional state of the vascular wall in patients with rheumatoid arthritis /Knyazeva L.A., Meshcherina N.S., Knyazeva L.I., Goryainov 1.1., Stepchenko M.A., Ponkratov VI. // e - 2016. - Vol. 31 (n.6). - P. 162-175.).

В тоже время обсуждаемый прототип имеет ряд ограничений, обусловленных имеющимися данными как о проатерогенном влиянии ингибиторов фактора некроза опухоли а на липидный спектр крови (Impact of TNF inhibition on insulin resistance and lipids levels in patients with rheumatoid arthritis /L.S. Tarn [et al] // Clin. Rheumatol. - 2007. - Vol. 26, N9.-P. 1495-1498; Insulin resistance in rheumatoid arthritis: the impact of the anti-TNF-alpha therapy / M.A. Gonzalez-Gay [et al] //Ann. NY. Acad. Sci. - 2010. - Vol. 1193. - P. 153-159; Modulation of lipoprotein plasma concentrations during long-term anti-TNF therapy in patients with active rheumatoid arthritis / C. Popa [et al] // Ann. Rheum. Dis. - 2007. - Vol. 66, N11. - P 1503-1507; Randomized, double blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure [AT TACH] trial / E.S. Chung [et al] // Circulation. - 2003. - Vol 107. - P. 3133-3140.), увеличении риска кардиоваскулярной летальности на фоне применения данных препаратов и отсутствии действия на толщину комплекса интима-медиа сонных артерий и артериальную ригидность у больных ревматоидным артритом уже имеющих сердечно-сосудистые заболевания (Метотрексат и риск сердечно-сосудистых осложнений при ревматоидном артрите / ТВ. Попкова, Е.В. Герасимова, Д.С. Новикова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2012. Т. 50, Мб. - С. 70-79.; Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита / под ред. Е.Л. Насонова. - М.: ИМА-ПРЕСС, 2013. - 552 с.: ил.; Новикова, Д.С. Безболевая ишемия миокарда, нарушения вегетативной регуляции сердечной деятельности и эластических свойств артерий у женщин с ревматоидным артритом: автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.01.22, 14.01.05 / Д.С Новикова. - М., 2013. - 58 с.; Gonzalez-Gay, M.A. Insulin resistance in rheumatoid arthritis: the impact of the anti-TNF-alpha therapy / M.A. Gonzalez-Gay, С. Gonzalez-Juanatey, T.R. Vazguez-Rodriguez // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2010. - Vol. 1193, N 1. - P. 153-159; The association between functional and morphological assessments of endothelial function in patients with rheumatoid arthritis: a cross-sectional study [Electronic resource] / A. Sandoo [et al] // Arthritis Res. Ther. - 2013. - Vol. 15. - P. R107.), так и связанных с недостаточной эффективностью или плохой переносимостью синтетических болезнь-модифицирующих антиревматических (метотрексат, лефлуномид и пр.) и генно-инженерных биологических препаратов в среднем от 40 до 60% случаев, наличием противопоказаний для их назначению (Балабанова P.M. Эффективность и безопасность препарата лефлуномид (Арава) при ревматических заболеваниях. Русский медицинский журнал. - 2010. - Том 18, №11. - С. 744-746; Simsekl. Predictors of response to TNF inhibitors in rheumatoid arthritis - do we have new tools for personalized medicine? //Bull. NY. U. Hosp. Jt. Dis.. - 2012. - Vol. 70. - P. 187-190; Так PP. A personalized medicine approach to biologic treatment of rheumatoid arthritis: a preliminary treatment algorithm // Rheumatology (Oxford). - 2012. - №51. - P. 600-609).

В этих условиях для реализации стратегии «TREAT ТО TARGET» в качестве альтернативы предлагается новая категория препаратов, направленного действия на цитоплазматические протеинкиназы, так называемые «таргетные болезнь-модифицирующие антиревматические препараты», единственным, зарегистрированным для использования в Российской Федерации, представителем которой является тофацитиниб, доказавший в рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях высокую клиническую эффективность, хорошую переносимость и безопасность как в качестве монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (Насонов Е.Л. Новые подходы к фармакотерапии ревматоидного артрита: тофацитиниб // Научно-практическая ревматология. - 2014. - Том 52, №2. - С. 209-221.).

При этом следует подчеркнуть, что практически отсутствуют данные о влиянии тофацитиниба на снижение кардиоваскулярного риска. Результаты исследований свидетельствуют о дозозависимом увеличении концентрации общего холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности (без существенного нарастания индекса атерогенности), которое, тем не менее, не приводило к нарастанию частоты кардиоваскулярных катастроф (Effects of tofacitinib and other DMARDs on lipid profiles in rheumatoid arthritis: implications for the rheumatologist / C. Charles-Schoeman, M.A. Gonzalez-Gay, I. Kaplan, et al. // Seminars in Arthritis and Rheumatism. - 2016. - Vol. 46, Issue 1. - P. 71-80. https://doi.Org/10.1016/j.semarthrit.2016.03.004). Наряду с этим отмечено увеличение уровня «антиатерогенных» факторов (лецитин-холестерин ацетилтрансфераза и параоксоназа) и снижение «проатерогенных» медиаторов (SSA и липопротеида низкой плотности, ассоциированного с SAA) (Effects of tofacitinib on lipid biomarkers in patients with active rheumatoid arthritis /LB. Mclnes, I. Kaplan, M. Boy, et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2013. - Vol. 72, Suppl. - P. 3:416.). Кроме того, только в двух когортных исследованиях продемонстрировано уменьшение артериальной жесткости, оцененной с помощью сосудистого индекса CAVI и индекса аугментации, и толщины комплекса интима-медиа у пациентов с ревматоидным артритом при снижении активности заболевания на фоне комбинированной терапии тофацитинибом и метотрексатом (Ките К, Атапо К, Yamada S. Tofacitinib Improves Arterial Stiffness with Methotrexate Resistant Active Rheumatoid Arthritis. A Cohort Study. // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2014. - №73 (Suppl 2). - P. 961; DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-eular. 1019; Tofacitinib improves atherosclerosis despite up-regulating serum cholesterol in patients with active rheumatoid arthritis: a cohort study / K Kume, K. Amano, S. Yamada, et al. // Rheumatol. Int. - 2017. - Vol. 37, №12. - P. 2079-2085. doi: 10.1007Vs00296-017-3844-9.).

Однако до настоящего времени отсутствуют достоверные подтверждения влияния монотерапии тофацитинибом на ранние проявления и выраженность атеросклеротического поражения сосудов при ревматоидном артрите, что не позволяет вынести окончательное суждение о воздействии препарата на функциональное состояние эндотелия и морфо-функциональные показатели сосудистой стенки.

Техническим результатом изобретения является разработка способа коррекции вазомоторной дисфункции эндотелия и артериальной ригидности у больных ревматоидным артритом.

Технический результат достигается тем, что для улучшения функционального состояния эндотелия и морфо-функциональных свойств сосудистой стенки пациенту с активным течением ревматоидного артрита и неэффективностью предшествующей терапии метотрексатом или наличии противопоказаний к его применению, в качестве базисной противовоспалительной терапии перорально назначают тофацитиниб в дозе 10 мг в сутки постоянно, который наряду с иммуномодулирующим (иммуносупрессивным) и противовоспалительным эффектами, обладает вазопротективным действием, как на крупные сосуды эластического типа (снижение индексов аугментации и жесткости), так и на крупные (увеличение величины сдвига фаз между каналами) и мелкие артерии мышечного типа (увеличение индекса окклюзии по амплитуде и снижение индекса отражения).

Способ осуществляется следующим образом: после установления диагноза пациенту с активным течением ревматоидного артрита и неэффективностью предшествующей терапии метотрексатом или наличии противопоказаний к его применению, в качестве базисной противовоспалительной терапии перорально назначают тофацитиниб в дозе 10 мг в сутки постоянно.

Клиническая апробация предлагаемого метода проведена у 26 больных ревматоидным артритом без сердечно-сосудистых осложнений. Среди обследованных больных было 18 женщин и 8 мужчин, средний возраст которых составил 41,2 [33,6;49,3] года, средняя длительность болезни - 14,8 [8,6;22,4] мес. Активность заболевания по индексу DAS28 была умеренной у 3 пациентов и высокой у 23 больных. У 46,1% (п=12) больных имела место II и у 53,9% (n=14) - III рентгенологическая стадия по Штейнброккеру. У 10 пациентов имел место РФ/АЦЦП-серонегативный субтип заболевания, 16 больных ревматоидным артритом были серопозитивны по РФ и/или АЦЦП. До включения в исследование пациенты получали предшествующую терапию БПВП: метотрексат - 69,2% (n=18), сульфасалазин - 7,7% (n=2), лефлуномид - 23,1% (n=6), а так же нестероидные противовоспалительные препараты - 46,1% (n=12) и глюкокортикоиды - 31% (n=8). Системные проявления заболевания были определены у 24 (92,3%) больных, среди которых наиболее часто встречались ревматоидные узелки (n=9) и амиотрофический синдром (n=16), так же наблюдались анемия (n=5) и капиллярит (n=4). Среди пациентов, включенных в исследование, у 8 (30,7%) больных имел место отягощенный по сердечно-сосудистым заболеваниям семейный анамнез, при оценке по модифицированной шкале SCORE определен умеренный (n=18) или низкий (n=8) кардиоваскулярный риск.

Группу контроля составили 26 здоровых лиц в возрасте 38,8 [31,6;46,7] лет (из них 19 (73%) женщин и 7 (27%) мужчин).

Исследование эндотелиальной функции и артериальной ригидности включало оценку контурного анализа пульсовой волны и проведение пробы с реактивной гиперемией на аппарате «АнгиоСкан-01» (ООО «АнгиоСкан-Электроникс», Россия) в соответствии с требованиями по подготовке испытуемого и процедуре проведения тестов (Парфенов, А.С. Экспресс диагностика сердечно-сосудистых заболевавний / А.С. Парфенов // Мир измерений. - 2008. - №6. - С. 74-82.).

Протокол исследования: контурный анализ пульсовой волны и окклюзионная проба проводились в затемненной комнате после 15 минутного отдыха, в утренние часы, натощак, в удобном сидячем положении с неподвижными кистями с фотоплетизмографическими датчиками на концевых фалангах указательных пальцев.

При оценке функции эндотелия окклюзионная манжета до надувания свободно пропускала палец в зазор между манжетой и кожей плеча, располагалась на предплечье, на 2-3 см ниже локтевого сгиба. За 24 часа до исследования исключался прием кофеина, алкоголя и других стимуляторов, физические нагрузки и курение.

По результатам контурного анализа пульсовой волны анализировали такие параметры, как, индекс жесткости (SI, stiffness index), индекс отражения (RI, reflection index), индекс аугментации (Alp, augmentation index), центральное систолическое давление - прогноз (Spa, SystolicPressureAortic - prognosis).

В ходе выполнения окклюзионной пробы анализировался индекс окклюзии по амплитуде и сдвиг фаз между каналами.

Анализ результативности вмешательства базировался на промежуточных «суррогатных» критериях. Для оценки клинической эффективности терапии использовали критерии EULAR, основанные на динамике индекса DAS28. Оценку вазомоторной функции эндотелия и морфо-функциональных параметров сосудистой стенки у больных РА проводили дважды: до лечения и после 6 месяцев терапии тофацитинибом.

На фоне применения тофацитиниба значимое снижение DAS28 было зафиксировано уже через 1 месяц терапии, к концу наблюдения клиническое улучшение (хороший/умеренный эффект по критериям EULAR) было определено у 69,2% больных (n=18), ремиссия достигнута у 30,8% пациентов с ревматоидным артритом (n=8).

Оценка динамики параметров функционального состояния эндотелия у больных ревматоидным артритом на фоне 6 месяцев лечения тофацитинибом показала увеличение индекса окклюзии по амплитуде, который статистически значимо не отличался от значений контроля, и величины сдвига фаз между каналами в среднем в 1,8 раза (р=0,008) в сравнении с исходным показателем (табл.).

Примечание: полученные результаты представлены в виде медианы (Me) с интерквартильным размахом 25-75 процентиль([25Q;75QJ); р - по сравнению с исходными значениями (по критерию Вилкоксона), NS -различия статистически не значимы.

Изучение характеристик контурного анализа пульсовой волны после лечения тофацитинибом у больных ревматоидным артритом, показало снижение в сравнении с исходными показателями индекса аугментации (Alp) и индекса ригидности (SI) в 4 раза (р=0,001) и 1,3 раза (р<0,01) соответственно, при сохранении статистически значимых отличий с контрольными значениями. Также после 6 месяцев терапии тофацитинибом установлена нормализация показателей индекса отражения (RI), который характеризует тонус мелких мышечных артерий и определяет наличие спазма, являющегося важным компонентом патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний (табл.).

Клинический пример. Больная А., 1978 года рождения считает себя больной с декабря 2015 г., когда стала отмечать припухлость лучезапястных суставов и мелких суставов обеих кистей, ограничение движения в них, утреннюю скованность, сохраняющуюся до обеда; немотивированное снижение веса, выраженную слабость, повышение температуры тела в вечернее время до 37,6°С. В марте 2016 г.госпитализирована в ревматологическое отделение, при обследовании СРБ - 45 мг/л, АЦЦП - 102,9 ЕД/мл (N≤5 ЕД/мл), РФ - 382 МЕ/мл (N≤20 МЕ/мл). В общем анализе крови: гематокрит - 36,7%, гемоглобин - 10,9 г/дл, эритроциты - 3,31 млн/мкл, MCV - 65,9 фл, RDW - 15,6%, МСН - 23,3 пг, тромбоциты - 320 тыс/мкл, лейкоциты - 7,8 тыс/мкл, нейтрофилы - 56%, эозинофилы - 3%, лимфоциты - 35%, моноциты - 6%, СОЭ - 38 мм/ч. При рентгенографии кистей и стоп: околосуставной остеопороз, щели кистевых суставов сужены, единичные кистовидные просветления в шиловидных отростках лучевых, локтевых костей, в костях запястья. Диагноз: Ревматоидный артрит, серопозитивный по РФ и АЦЦП, активность III (DAS28 - 6,53), ранняя стадия, неэрозивный вариант, II стадия по Штейнброккеру, с системными проявлениями: анемия, лихорадка, ФК П. Начата пероральная терапия метотрексатом в дозе 15 мг/нед, далее в виду недостаточной эффективности и неудовлетворительной переносимости (тошнота) переведена на подкожную форму 25 мг/нед. На фоне 6 месяцев терапии сохранялись объективные признаки высокой активности ревматоидного артрита (припухлость пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых суставов кистей с обеих сторон, положительный симптом поперечного сжатия кисти; ревматоидные узелки на разгибательной поверхности предплечья слева), факторы неблагоприятного прогноза (высокие уровни РФ и АЦЦП), наблюдалось нарастание функциональной недостаточности, выявлены изменения в биохимическом анализе крови: общ. билирубин - 34 мкмоль/л, ACT - 112 Ед/л, АЛТ - 108 Ед/л, в связи с чем лечение метотрексатом было отменено.

В рамках апробации метода выполнены:

- Контурный анализ пульсовой волны: ЧСС - 90 уд/мин, возраст сосудистой системы - 59 лет, тип кривой - А: 65%; В: 35%, Alp - 12,4%, SI - 10,6 м/сек, RI - 31,8%, Spa - 125 мм рт.ст.

- Окклюзионная проба: индекс окклюзии по амплитуде - 1,2; сдвиг фаз между каналами до и после окклюзии - 8,8 мс, что соответствует выраженным нарушениям функции эндотелия как в системе микроциркуляции, так и в артериях мышечного типа.

В качестве базисной терапии был назначен тофацитиниб в дозе 5 мг 2 раза в сутки перорально.

На фоне терапии тофацитинибом через 6 месяцев имело место статистически значимое снижение в сыворотке крови СОЭ с 38 мм/ч до 10 мм/ч и СРБ с 45 мг/л до 1,5 мг/л, уровень АЦЦП снизился до 10 ЕД/мл, РФ до 36 ЕД/мл.

Начиная с 4-й недели лечения отмечалось стойкое снижение DAS28, к концу наблюдения была достигнута низкая активность ревматоидного артрита (DAS28=2,17).

При контурном анализе пульсовой волны: ЧСС - 82 уд/мин, возраст сосудистой системы - 44 года, тип кривой - А: 20%, В: 40%; С: 40%, Alp - -7,8%, SI - 7,6 м/сек, RI - 22,7%, Spa - 124 мм рт.ст.

По данным, полученным в ходе выполнения окклюзионного теста, прирост амплитуды осцилляций сигнала составил 2,8; сдвиг фаз между каналами до и после окклюзии - 11,2 мс.

Таким образом, приведенный клинический пример демонстрирует, что наряду с иммуномодулирующим (иммуносупрессивным) и противовоспалительным эффектами тофацитиниб обладает вазопротективным действием, реализуемым на уровне как крупных сосудов эластического типа (снижение индексов аугментации и жесткости), так и на крупных (увеличение величины сдвига фаз между каналами) и мелких артериях мышечного типа (увеличение индекса окклюзии по амплитуде и снижение индекса отражения). Достигнутое уменьшение признаков вазомоторной дисфункции эндотелия и артериальной ригидности под влиянием терапии тофацитинибом, потенциально связано со снижением риска сердечнососудистых осложнений на фоне адекватного контроля течения иммуновоспалительного процесса при ревматоидном артрите, что определяет будущие профилактические стратегии, направленные на улучшение прогноза и качества жизни данной категории больных.