Способ изолированной гипертермической химиоперфузии печени

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для хирургического лечения больных с неоперабельными метастазами печени колоректального рака в качестве лечения второй линии при прогрессировании после проведенного химиотерапевтического лечения.

Изолированная химиоперфузия печени (ИХП) впервые была клинически применена почти 40 лет назад [1], а в последующие 35 лет ограниченное число учреждений сообщили об относительно небольшой серии пациентов, получавших ИХП, используя различные химиотерапевтические препараты или только гипертермию [2-6]. Результаты этих первоначальных докладов показали, что ИХП ассоциируется со значительными послеоперационными осложнениями и послеоперационной смертностью в диапазоне 10-25%. Кроме того, было неясно, можно ли было на основании небольшое количества прооперированных пациентов утверждать, были ли противоопухолевые эффекты достаточно значимыми, чтобы оправдать такой агрессивный подход.

В 1992 году Dr. Lienard и Dr. Lejeune сообщили об исходных результатах изолированной перфузии конечностей с использованием фактора некроза опухолей (ФНО), интерферона гамма и мелфалана у пациентов с транзитной меланомой или неоперабельной саркомой конечностей [7]. В этом первоначальном докладе авторы наблюдали 90% полного ответа и общую частоту ответа 100%, что было значительно лучше, чем ранее наблюдалось только при использовании мелфалана [8]. Впоследствии ряд учреждений проверили значительную противоопухолевую активность ФНО и мелфалана при введении через изолированную перфузию конечностей для саркомы конечностей и меланомы [8-10]. Кроме того, ряд учреждений инициировало клинические испытания ИХП с использованием только ФНО или в комбинации с мелфаланом [11-14].

Метастатическое поражение печени при колоректальном раке (КРК) представляет значимую клиническую проблему. После постановки диагноза прогноз плохой, лечение возможно с использованием химиотерапевтических препаратов с медианой выживаемости 15-20 месяцев. Паллиативное химиотерапевтическое лечение в качестве второй линии лечения имеет ограниченную клиническую пользу, и выживаемость пациентов составляет обычно менее 1 года.

Печень имеет уникальную сосудистую архитектонику, которая может обеспечивать доставку высоких доз медикаментозных препаратов к пораженной раком части органа, при минимальной системной токсичности.

По данным зарубежных источников литературы за последние 15 лет отмечается увеличение количества больных, подвергшихся изолированной химиогипертермической перфузии печени (ИХП) пациентам, ранее получившим системную комбинированную химиотерапию с метастазами КРК в печень с медианой выживаемости 15-28 месяцев.

Известен результат многолетнего опыта лечения неоперабельных опухолей печени американской группой авторов во главе с доктором D. Magge [15]. В статье доложены результаты завершенного лечения 91 пациента, которым была выполнена ИХП в период с 2003 по 2012 годы. Медиана общей выживаемости для пациентов с КРК (от даты ИХП) составляла 23 месяца (95% доверительный интервал: 15-28 месяцев). В результате проведенного исследования авторы сделали вывод, что ИХП дает отличные показатели ответа для пациентов с неоперабельными метастазами печени и с солидными опухолями.

Известен результат лечения 120 пациентов, получавших лечение с 1994 по 2005 годы, другой группой авторов из США [16]. Медиана общей выживаемости составила 17,4 месяцев, а 2-летняя выживаемость выявлена у 34% пациентов. Исследователи сделали вывод, что ИХП приводит к выраженному регрессу опухоли и длительной выживаемости у пациентов с метастазами в печень КРК. Дальнейшее развитие ИХП в этой клинической ситуации является оправданным.

Также известен результат лечения больных с нерезектабельными метастазами печени от увеальной меланомы [17]. С 1999 по 2009 год в двух центрах 30 пациентам была выполнена ИХП. Продолжительность пребывания в стационаре составила 10 дней. Медиана общей выживаемости составила 10 (3-50) месяцев. Авторы заключили, что ИХП является потенциально полезным методом лечения для больных увеальной меланомой.

Предлагаемая нами техника ИХП является оригинальной и предназначена для лечения нерезектабельных метастазов печени КРК. Реализация разработанной техники ИХП позволяет эффективно увеличивать общую выживаемость у больных с нерезектабельными метастазами печени КРК. Применение ИХП позволяет проводить изолированное агрессивное лечение метастазов печени, позволяет проводить альтернативное эффективное лечение, вместо паллиативного системного химиотерапевтического - малоэффективного.

Решение поставленной задачи обеспечивается тем, что в способе изолированной гипертермической химиоперфузии печени, включающем выполнение тотальной срединной лапаротомии, перевязку и пересечение круглой связки печени, рассечение серповидной связки печени, установку ранорасширителей Сигала, ревизию органов брюшной полости и исключение наличия экстрапеченочных метастазов, мобилизуют двенадцатиперстную кишку и низводят поперечно-ободочную кишку, обнажая нижнюю полую вену от ее подпеченочного отдела до бифуркации, затем накладывают турникет Руммеля на нижнюю полую вену в подпеченочном отделе выше правой и левой почечных вен, при этом турникет Руммеля накладывают на 1 см выше бифуркации нижней полой вены; затем мобилизуют элементы печеночно-двенадцатиперстной связки - воротная вена, собственная печеночная артерия; далее мобилизуют общую печеночную артерию, гастродуоденальную артерию; перевязывают и пересекают правую желудочную артерию; затем общую печеночную артерию и воротную вену берут на обтяжки и турникет Руммеля; затем рассекают сухожильный центр диафрагмы и выполняют поперечную диафрагмотомию, а в пространстве между листком перикарда и диафрагмой мобилизуют и берут на турникет Руммеля нижнюю полую вену в надпеченочном отделе выше печеночных вен; затем внутривенно системно вводят гепарин из расчета 100 Ед/кг; после пережатия общей печеночной артерии и собственной печеночной артерии рассекают переднюю стенку гастродуоденальной артерии, при наличии ретроградного кровотока дистальный конец гастродуоденальной артерии перевязывают и в проксимальный конец устанавливают канюлю, которую после проведения прекондиционирования печени проводят в собственную печеночную артерию, которую при отсутствии ретроградного кровотока по дистальному концу гастродуоденальной артерии рассекают на 1/2 ее диаметра, заводят в нее канюлю диаметром 1/4 дюйма или 3/16 дюйма и после удаления канюли производят ее шов; рассекают малый сальник, канюлируют нижнюю полую вену в ее ретропеченочном сегменте канюлей с диаметром 3/8 дюйма, при этом конец канюли направляют краниально и не выше турникета на нижней полой вене в ее надпеченочном сегменте; затем канюлируют воротную вену канюлей с диаметром канюли 1/4 или 3/16 дюйма, при этом конец канюли направляют в каудальном направлении; затем канюлируют воротную вену канюлей 1/4 или 3/16 дюйма, при этом конец канюли направляют в краниальном направлении; затем канюлируют внутреннюю яремную вену канюлей 1/4 или 3/16 дюйма пункционно, параллельно с абдоминальным этапом; под контролем рентгеновского аппарата выполняют артериографию гастродуоденальной артерии и венографию воротной вены для определения источника кровообращения метастазов в печени; затем осуществляют прекондиционирование печени: воротную вену и собственную печеночную артерию пережимают на 5 минут, с последующим возобновлением кровотока на 5 минут, и эту процедуру повторяют 3 раза; замыкают перфузионный контур для возврата венозной крови из почек, кишечника и нижних конечностей: кровь из воротной вены и подпеченочного отдела нижней полой вены подают в резервуар и затем в верхнюю яремную вену и запускают параллельное кровообращение по этому контуру; затем осуществляют сосудистую изоляцию печени путем пережатия собственной печеночной артерии, пережатия воротной вены выше канюли, пережатия нижней полой вены в подпеченочном отделе, пережатия нижней полой вены в надпеченочном отделе; затем начинают изолированную перфузию печени путем направления содержимого резервуара в оксигенатор с теплообменником и затем в канюлю, установленную в собственной печеночной артерии или в воротной вене, в зависимости от источника кровоснабжения опухоли, затем проводят перфузию печени через канюлю, установленную в ретропеченочном отделе нижней полой вены, и резервуар; при этом перфузию производят с объемной скоростью 800 мл в минуту по сформированному временному контуру раствором, состоящим из 300 мл эритроцитарной массы, 700 мл физиологического раствора хлорида натрия и цитостатика, включающего мелфалан 1,5 мг на 1 кг массы тела; ФНО альфа 1 мг на 1 кг массы тела в условиях гипероксии и гипертермии при температуре 40 градусов Цельсия, а длительность изолированной перфузии печени составляет 60 минут; затем отмывают печень от перфузата изотоническим раствором хлорида натрия 1500 мл и 500 мл гелофузина; удаляют канюли и ушивают места канюляции сосудов, нейтрализуют гепарин раствором протамина сульфата из расчета 1,5 мг протамина сульфата на каждые 100 ME гепарина, выполняют холецистэктомию, послойно ушивают лапаротомную рану.

Изобретение поясняется фиг. 1, на которой показано фото, где рассекается сухожильный центр диафрагмы и выполняется поперечная диафрагмотомия. Фиг. 2: в пространстве между листком перикарда и диафрагмой мобилизуется и берется на турникет НПВ в надпеченочном отделе выше печеночных вен. Фиг. 3: на держалках элементы печеночно-двенадцатиперстной связки - воротная вена (г), собственная печеночная артерия (в); общая печеночная артерия (а), гастродуоденальная артерия (б). Фиг. :, канюлированы: а - НПВ в подпеченочном отделе; б - гастродуоденальная артерия; в - воротная вена. Фиг. 5 - общая схема контура.

Изобретение осуществляется следующим образом.

Выполняется тотальная срединная лапаротомия, перевязка и пересечение круглой связки печени, рассечение серповидной связки печени, установка ранорасширителей Сигала, ревизия органов брюшной полости и исключение наличия экстрапеченочных метастазов. Выполняется мобилизация двенадцатиперстной кишки и низводится поперечно-ободочная кишка, обнажая нижнюю полую вену от ее подпеченочного отдела до бифуркации, затем накладывается турникет Руммеля на нижнюю полую вену в подпеченочном отделе выше правой и левой почечных вен, при этом турникет Руммеля накладывают на 1 см выше бифуркации нижней полой вены, для того, чтобы не перекрыть венозный отток из почечных и надпочечниковых вен (фиг. 4). Мобилизуются элементы печеночно-двенадцатиперстной связки - воротная вена, собственная печеночная артерия; общая печеночная артерия, гастродуоденальная артерия; перевязывается и пересекается правая желудочная артерия; затем общая печеночная артерия и воротная вена берутся на обтяжки и турникет Руммеля (фиг. 3). Затем рассекается сухожильный центр диафрагмы и выполняется поперечная диафрагмотомия (фиг. 1), а в пространстве между листком перикарда и диафрагмой мобилизуется и берется на турникет Руммеля нижняя полая вена в надпеченочном отделе выше печеночных вен (фиг. 2). Затем внутривенно системно вводят гепарин из расчета 100 Ед/кг для осуществления управляемой медикаментозной гипокоагуляции; после пережатия общей печеночной артерии и собственной печеночной артерии рассекают переднюю стенку гастродуоденальной артерии, при наличии ретроградного кровотока дистальный конец гастродуоденальной артерии перевязывают и в проксимальный конец устанавливают канюлю, которую после проведения прекондиционирования печени проводят в собственную печеночную артерию, которую при отсутствии ретроградного кровотока по дистальному концу гастродуоденальной артерии рассекают на 1/2 ее диаметра, заводят в нее канюлю диаметром 1/4 или 3/16 дюйма и после удаления канюли производят ее шов; рассекают малый сальник, канюлируют нижнюю полую вену в ее ретропеченочном сегменте канюлей диаметром 3/8 дюйма, при этом конец канюли направляют краниально и не выше турникета на нижней полой вене в ее надпеченочном сегменте; затем канюлируют воротную вену канюлей диаметром 1/4 или 3/16 дюйма, при этом конец канюли направляют в каудальном направлении; затем канюлируют воротную вену канюлей диаметром 1/4 или 3/16 дюйма, при этом конец канюли направляют в краниальном направлении; затем канюлируют внутреннюю яремную вену канюлей 1/4 или 3/16 дюйма пункционно, параллельно с абдоминальным этапом; под контролем рентгеновского аппарата выполняется артериография гастродуоденальной артерии и венография воротной вены для определения источника кровообращения метастазов в печени. Затем осуществляется прекондиционирование печени: воротную вену и собственную печеночную артерию пережимают на 5 минут, с последующим возобновлением кровотока на 5 минут, и эту процедуру повторяют 3 раза. Процедура прекондиционирования выполняется с целью повышения резистентности печеночной ткани к ишемическому воздействию в результате повторяющихся кратковременных эпизодов сублетальной ишемии, чередующихся с периодами реперфузии. Затем замыкают перфузионный контур для возврата венозной крови из почек, кишечника и нижних конечностей: кровь из воротной вены и подпеченочного отдела нижней полой вены подают в резервуар и затем в верхнюю яремную вену и запускают параллельное кровообращение по этому контуру; затем осуществляют сосудистую изоляцию печени путем пережатия собственной печеночной артерии, пережатия воротной вены выше канюли, пережатия нижней полой вены в подпеченочном отделе, пережатия нижней полой вены в надпеченочном отделе; затем начинают изолированную перфузию печени путем направления содержимого резервуара в оксигенатор с теплообменником и затем в канюлю, установленную в собственной печеночной артерии или в воротной вене в зависимости от источника кровоснабжения опухоли, затем проводят перфузию печени через канюлю, установленную в ретропеченочном отделе нижней полой вены, и резервуар; при этом перфузию производят с объемной скоростью 800 мл в минуту по сформированному временному контуру раствором, состоящим из 300 мл эритроцитарной массы, 700 мл физиологического раствора хлорида натрия и цитостатика (мелфалан 1,5 мг на 1 кг массы тела; ФНО альфа 1 мг на 1 кг массы тела) в условиях гипероксии и гипертермии при температуре 40 градусов Цельсия, а длительность изолированной перфузии печени составляет 60 минут. Дозировки вводимых цитостатических препаратов и длительность перфузии выбраны на основании проведенного критического анализа литературы, данные параметры были выбраны опытным путем в результате ранее проведенных исследований разными группами зарубежных авторов. Печень отмывают от перфузата изотоническим раствором хлорида натрия 1500 мл и 500 мл гелофузина; удаляют канюли и ушивают места канюляции сосудов, нейтрализуют гепарин раствором протамина сульфата из расчета 1,5 мг протамина сульфата на каждые 100 ME гепарина, выполняют холецистэктомию, послойно ушивают лапаротомную рану.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ausman R.K. Development of a technique for isolated perfusion of the liver. N Y State J Med 1961; 61: 3393-3397.

2. Aigner K., Walther H., Tonn J. et al. First experimental and clinical results of isolated liver perfusion with cytotoxics in metastases from colorectal primary. Recent Results Cancer Res 1983; 86: 99-102.

3. Schwemmle K., Link K.H., Rieck B. Rationale and indications for perfusion in liver tumors: current data. World J Surg 1987; 11: 534-540.

4. Marinelli A., de Brauw L.M., Beerman H. et al. Isolated liver perfusion with mitomycin С in the treatment of colorectal cancer metastases confined to the liver. Jpn J Clin Oncol 1996; 26: 341-350.

5. Hafstrom L.R., Holmberg S.B., Naredi P.L. et al. Isolated hyperthermic liver perfusion with chemotherapy for liver malignancy. Surg Oncol 1994; 3: 103-108.

6. Skibba J.L., Quebbeman E.J. Tumoricidal effects and patient survival after hyperthermic liver perfusion. Arch Surg 1986; 121: 1266-1271.

7. Lienard D., Ewalenko P., Delmotti J.J. et al. High-dose recombinant tumor necrosis factor alpha in combination with interferon gamma and melphalan in isolation perfusion of the limbs for melanoma and sarcoma. J Clin Oncol 1992; 10: 52-60.

8. Alexander H.R., Fraker D.L., Bartlett D.L. Isolated limb perfusion for malignant melanoma. Semin Surg Oncol 1996; 12: 416-428.

9. Eggermont A.M., Schraffordt K.H., Klausner J.M. et al. Isolation limb perfusion with tumor necrosis factor alpha and chemotherapy for advanced extremity soft tissue sarcomas. Semin Oncol 1997; 24: 547-555.

10. Lejeune FJ. High dose recombinant tumour necrosis factor (rTNF) administered by isolation perfusion for advanced tumours of the limbs: a model for bi-ochemotherapy of cancer. Eur J Cancer 1995; 31 A: 1009-1016.

11. Alexander Jr H.R., Bartlett D.L., Libutti S.K. et al. Isolated hepatic perfusion with tumor necrosis factor and melphalan for unresectable cancers confined to the liver. J Clin Oncol 1998; 16: 1479-1489.

12. Hafstrom L., Naredi P. Isolated hepatic perfusion with extracorporeal oxygenation using hyperthermia TNF alpha and melphalan: Swedish experience. Recent Results Cancer Res 1998; 147: 120-126.

13. Oldhafer K.J., Lang H., Frerker M. et al. First experience and technical aspects of isolated liver perfusion for extensive liver metastasis. Surgery 1998; 123: 622-631.

14. de Vries M.R., Rinkes I.H., van de Velde C.J. et al. Isolated hepatic perfusion with tumor necrosis factor alpha and melphalan: experimental studies in pigs and phase I data from humans. Recent Results Cancer Res 1998; 147: 107-119.

15. Magge D., Haroon A.C. Herbert J.Z. Isolated hepatic perfusion for Unresectable Liver Metastasis. Annals of Surgery. Volume 259, Number 5, May 2014.

16. Alexander Jr. H.R., David L.B., Steven K.L. Analysis of Factors Associated with Outcome in Patients Undergoing Isolated Hepatic Perfusion for Unresectable Liver Metastases from Colorectal CenterAnn Surg Oncol (2009) 16: 1852-1859.

17. Leede E.M., Burgmans M.C., Kapiteijn E. et al. Isolated (hypoxic) hepatic perfusion with high-dose chemotherapy in patients with unresectable liver metastases of uveal melanoma: results from two experienced centres. Melanoma Res. 2016 Dec; 26(6): 588-594.