Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АРИЛ-2,7,9-ТРИАЗАСПИРО[4.5]ДЕКАН-6,8,10-ТРИОНОВ

Изобретение относится к области органической химии и касается разработки способа получения соединений общей формулы

где R=CH₃, R¹=H (Iа); R=CH₃, R¹=СН₃О (Iб); R=CH₃, R¹=(СН₃)₂N (Iв); R=CH₃, R¹=Cl (Iг); R=C₆H₅, R¹=H (Iд); R=C₆H₅, R¹=СН₃О (Ie); R=C₆H₅, R¹=(CH₃)₂N (Iж); R=С₆Н₅, R¹=Cl (Iз)

Пиримидиновый цикл, спиросочлененный с пирролидиновым кольцом, является практически не исследованной системой. Тем не менее соединения, содержащие пиримидиновый или пирролидиновый циклы, могут в перспективе представлять интерес с точки зрения их практического применения. В частности, соединения, имеющие пиримидиновый цикл, обладают седативной активностью, а также применяются в качестве снотворных средств [М.Д. Машковский. Лекарственные средства, М.: Новая Волна, 2006, с. 21]. Вещества, содержащие в своей структуре пирролидиновое кольцо, проявляют антидепрессантную, анальгетическую и ноотропную активность [В.Г. Граник. Основы медицинской химии. М.: Вузовская книга, 2001, с. 168, 186].

Известен способ получения замещенных 2H-изоиндол-4,7-дионов, основанный на реакции трехкомпонентной гетероциклизации n-хинона с ароматическими альдегидами и иминокислотами [М. Schubert-Zsilavecz, А. Michelirsch, W. Likussar, D. Gusterhuber. Ann. Chem. 1993, 2, S. 147]. Наиболее близким техническим решением является способ получения замещенных 1H-пиррол-3-карбонитрилов, основанный на реакции трехкомпонентной гетероциклизации 2-бензилиденмалононитрила с альдегидами и иминокислотами [С.Б. Носачев, Е.А. Тыркова, А.Г. Тырков. Журн. орган, химии. 2009. 45 (4), 637].

Однако описанные соединения являются аналогами, так как не содержат в своей структуре спиросочлененные пиримидиновый и пирролидиновый циклы.

Техническим результатом является разработка способа получения серии ранее неизвестных 4-арил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трионов, основанный на проведении реакции трехкомпонентной гетероциклизации 5-(арилметилен)гексагидропиримидин-2,4,6-трионов, N-метилглицина или N-фенилглицина и формальдегида, позволяющий расширить базу веществ, которые могут быть использованы в качестве потенциальных седативных, антидепрессантных или ноотропных средств.

Для достижения технического результата в способе получения 4-арил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трионов общей формулы I

где R=CH₃, R¹=H (Ia); R=CH₃, R¹=СН₃О (Iб); R=CH₃, R¹=(СН₃)₂N (Iв); R=CH₃, R¹=Cl (Iг); R=C₆H₅, R¹=H (Iд); R=C₆H₅, R¹=СН₃О (Ie); R=C₆H₅, R¹=(CH₃)₂N (Iж); R=С₆Н₅, R¹=Cl (Iз),

проводят реакцию трехкомпонентной гетероциклизации, основанную на смешивании эквимольных количеств 5-(арилметилен)гексагидропиримидин-2,4,6-трионов IIа-з, N-метилглицина IIIа или N-фенилглицина IIIб и формальдегида IV в осушенном толуоле и последующем кипячении реакционной смеси в течение 17 ч, схема

где, R=CH₃, R¹=H (Ia, IIа, IIIа); R=CH₃, R¹=СН₃О (Iб, IIб, IIIа); R=CH₃, R¹=(СН₃)₂N (Iв, IIв, IIIа); R=CH₃, R¹=Cl (Iг, IIг, IIIа); R=C₆H₅, R¹=H (Iд, IIд, IIIб); R=C₆H₅, R¹=СН₃О (Iе, IIе, IIIб); R=C₆H₅, R¹=(CH₃)₂N (Iж, IIж, IIIж); R=С₆Н₅, R¹=Cl (Iз, IIз, IIIз).

Иное соотношение исходных реагентов (примеры 2-5) не позволяют достигнуть лучшего результата.

Полученный технический результат позволяет получать 4-арил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трионы с выходом 38-53%, в структуре которых присутствуют спиросочлененные пиримидиновый и пирролидиновый циклы.

Исходные 5-(арилметилен)гексагидропиримидин-2,4,6-трионы IIа-з могут быть получены по методике [патент RU №2572081] из пиримидин-2,4,6-триона и соотвествующих ароматических альдегидов.

Примеры способа получения соединений общей формулы Iа-з, заключающегося в смешивании эквимольных количеств 5-(арилметилен) гексагидропиримидин-2,4,6-трионов IIа-з, N-метилглицина IIIа или N-фенилглицина IIIб и формальдегида IV в осушенном толуоле и последующем кипячении реакционной смеси в течение 17 ч, приведены ниже.

Пример 1.

2-Метил-4-фенил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трион (соединение Iа).

К суспензии 5 ммоль (1.08 г) 5-(фенилметилен)-2,4,6-пиримидинтриона IIа в 100 мл осушенного толуола добавляли 5 ммоль (0.45 г) N-метилглицина IIIа и 5 ммоль (0.15 г) параформа IV. Реакционную смесь кипятили 17 ч с обратным холодильником, соединенным через насадку Дина-Старка до полного прекращения выделения воды, затем растворитель упаривали под вакуумом, остаток обрабатывали 25 мл диэтилового эфира и нерастворимый остаток хроматографировали на нисходящей стеклянной колонке, заполненной активированным силикагелем марки Silicagel 100/400 мкм, элюент - этанол.

Получают 0.57 г (42%) целевого соединения с т.разл. 281-283°С.

Найдено, %: С 61.37; Н 5.41; N 15.21. C₁₄H₁₅N₃O₃.

Вычислено, %: С 61.53; Н 5.50; N 15.38.

ИКС, ν, см^-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР¹Н, δ, м.д. (группа): 11.35 уш (1H, NH); 11.22 уш (1H, NH); 8.10-7.45 м (5Н_аром., С₆Н₅); 3.80 с (2Н, СН₂); 3.65 т (1H, СН, ³J 9.0 Гц); 3.10-3.05 дд (2Н, СН₂); 2.41 с (3Н, СН₃).

ЯМР¹³С, δ, м.д. (группа): 163.4 (С₆); 161.6 (С₁₀); 154.7 (С₈); 133.1 (C₁₂); 132.7 (С₁₁); 132.2 (С₁₃); 128.1 (С₁₄); 61.8 (С₃); 61.5 (C₁); 57.1 (С₅); 55.1 (С₄); 41.5 (СН₃).

Пример 2.

2-Метил-4-фенил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трион (соединение Iа).

Получают аналогично примеру 1, только берут 10 ммоль (0.90 г) N-метилглицина IIIа и 10 ммоль (0.30 г) параформа IV. Выход соединения Iа составляет 35%.

Пример 3.

2-Метил-4-фенил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трион (соединение Iа).

Получают аналогично примеру 1, только берут 3 ммоль (0.267 г) N-метилглицина IIIа и 3 ммоль (0.09 г) параформа IV. Выход соединения Iа составляет 38%.

Пример 4.

2-Метил-4-фенил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трион (соединение Iа).

Получают аналогично примеру 1, только берут 10 ммоль (0.90 г) N-метилглицина IIIа и 3 ммоль (0.09 г) параформа IV. Выход соединения Iа составляет 35%.

Пример 5.

2-Метил-4-фенил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трион (соединение Iа).

Получают аналогично примеру 1, только берут 3 ммоль (0.267 г) N-метилглицина IIIа и 10 ммоль (0.30 г) параформа IV. Выход соединения Iа составляет 34%.

Пример 6.

2-Метил-4-(4-метоксифенил)-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трион (соединение Iб).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,23 г) 5-(4-метоксифенилметилен)-2,4,6-пиримидинтриона IIб, 5 ммоль (0.45 г) N-метилглицина IIIа и 5 ммоль (0.15 г) параформа IV. Получают 0,78 г (51%) целевого соединения с т.разл. 275-277°С.

Найдено, %: С 59.25; Н 5.44; N 13.71. C₁₅H₁₇N₃O₄.

Вычислено, %: С 59.41; Н 5.61; N 13.86.

ИКС, ν, см^-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР¹Н, δ, м.д. (группа): 11.25 уш (1H, NH); 11.12 уш (1H, NH); 7.03-6.83 м (4Н_аром., C₆H₄, ³J 8.0 Гц); 3.81 с (2Н, СН₂); 3.72 с (3Н, СН₃О); 3.64 т (1H, СН, ³J 9.0 Гц); 3.02-2.99 дд (2Н, СН₂); 2.40 с (3Н, СН₃).

ЯМР¹³С, δ, м.д. (группа): 163.9 (С₆); 163.4 (С₁₀); 162.3 (С₁₄); 155.0 (С₈); 137.4 (C₁₂); 125.3 (С₁₁); 113.8 (C₁₃); 61.7 (С₃); 61.4 (C₁); 56.8 (С₅); 55.8 (СН₃О); 54.9 (С₄);41.4 (СН₃).

Пример 7.

4-(4-Диметиламинофенил)-2-метил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трион (соединение Iв).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,30 г) 5-(4-диметиламинофенилметилен)-2,4,6-пиримидинтриона IIв, 5 ммоль (0.45 г) N-метилглицина IIIа и 5 ммоль (0.15 г) параформа IV. Получают 0,84 г (53%) целевого соединения с т.разл. 301-303°С.

Найдено, %: С 60.59; Н 6.18; N 17.56. C₁₆H₂₀N₄O₃.

Вычислено, %: С 60.76; Н 6.33; N 17.72.

ИКС, ν, см^-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР¹Н, δ, м.д. (группа): 11.20 уш (1Н, NH); 11.05 уш (1H, NH); 8.25-6.91 м (4Н_аром., С₆Н₄, ³J 8.0 Гц); 3.79 с (2Н, СН₂); 3.62 т (1Н, СН, ³J 9.0 Гц); 2.99-2.96 дд (2Н, СН₂); 2.94 с (6Н, CH₃N); 2.40 с (3Н, СН₃).

ЯМР¹³С, δ, м.д. (группа): 163.4 (С₆); 161.6 (С₁₀); 155.1 (С₈); 151.1 (С₁₄); 130.7 (С₁₂); 121.9 (С₁₁); 112.3 (C₁₃); 61.6 (С₃); 61.3 (C₁); 56.9 (С₅); 55.2 (С₄); 41.5 (СН₃); 40.1(СН₃).

Пример 8.

2-Метил-4-(4-хлорфенил)-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трион (соединение Iг).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,25 г) 5-(4-хлорфенилметилен)-2,4,6-пиримидинтриона IIг, 5 ммоль (0.45 г) N-метилглицина IIIа и 5 ммоль (0.15 г) параформа IV. Получают 0,61 г (40%) целевого соединения с т.разл. 285-288°С.

Найдено, %: С 54.48; Н 4.38; N 13.51. C₁₄H₁₄ClN₃O₃.

Вычислено, %: С 54.63; Н 4.55; N 13.66.

ИКС, ν, см^-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР¹Н, δ, м.д. (группа): 11.45 уш (1Н, NH); 11.35 уш (1Н, NH); 8.20-7.58 м (4Н_аром., С₆Н₄, ³J 8.0 Гц); 3.82 с (2Н, СН₂); 3.68 т (1Н, СН, ³J 9.0 Гц); 3.11-3.07 дд (2Н, СН₂); 2.40 с (3Н, СН₃).

ЯМР¹³С, δ, м.д. (группа): 163.3 (С₆); 162.9 (С₁₀); 155.2 (С₈); 135.7 (С₁₄); 133.2 (С₁₁); 129.7 (С₁₃); 129.3 (C₁₂); 62.6 (С₃); 62.1 (С₁); 58.2 (С₅); 55.8 (С₄); 41.6 (СН₃).

Пример 9.

2,4-Дифенил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трион (соединение Iд).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1.08 г) 5-(фенилметилен)-2,4,6-пиримидинтриона IIа, 5 ммоль (0.76 г) N-фенилглицина IIIб и 5 ммоль (0.15 г) параформа IV. Получают 0,69 г (41%) целевого соединения с т.разл. 294-297°С.

Найдено, %: С 67.91; Н 4.93; N 12.38. C₁₉H₁₇N₃O₃.

Вычислено, %: С 68.06; Н 5.07; N 12.54.

ИКС, ν, см^-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР¹Н, δ, м.д. (группа): 11.34 уш (1Н, NH); 11.24 уш (1Н, NH); 8.15-7.44 м (10Н_аром., 2С₆Н₅, ³J 8.0 Гц); 3.81 с (2Н, СН₂); 3.64 т (1Н, СН, ³J 9.0 Гц); 3.11-3.04 дд (2Н, СН₂).

ЯМР¹³С, δ, м.д. (группа): 163.5 (С₆); 161.4 (С₁₀); 154.8 (С₈); 144.7 (С'₁₁); 133.8 (С'₁₂); 132.5 (С'₁₃); 133.2 (С₁₂); 132.5 (С₁₁); 132.4 (С₁₃); 128.6 (С'₁₄); 128.2 (С₁₄); 61.7 (С₃); 61.3 (C₁); 57.2 (С₅); 55.2 (С₄).

Пример 10.

4-(4-Метоксифенил)-2-фенил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трион (соединение Ie).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,23 г) 5-(4-метоксифенилметилен)-2,4,6-пиримидинтриона IIб, 5 ммоль (0.76 г) N-фенилглицина IIIб и 5 ммоль (0.15 г) параформа IV. Получают 0,78 г (43%) целевого соединения с т.разл. 287-290°С.

Найдено, %: С 65.59; Н 5.08; N 11.34. C₂₀H₁₉N₃O₄.

Вычислено, %: С 65.75; Н 5.21; N 11.51.

ИКС, ν, см^-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР¹Н, δ, м.д. (группа): 11.22 уш (1Н, NH); 11.15 уш (1Н, NH); 8.10-6.84 м (9Н_аром., С₆Н₄, С₆Н₅); 3.83 с (2Н, СН₂); 3.74 с (3Н, СН₃О); 3.65 т (1Н, СН, ³J 9.0 Гц); 3.05-3.01 дд (2Н, СН₂).

ЯМР¹³С, δ, м.д. (группа): 163.8 (С₆); 163.6 (С₁₀); 162.4 (С₁₄); 155.2 (С₈); 144.5 (С'₁₁); 137.6 (С₁₂); 133.6 (С'₁₂); 132.2 (С'₁₃); 128.9 (С'₁₄); 125.5 (С₁₁); 113.9 (С₁₃); 61.8 (С₃); 61.6 (С₁); 56.9 (С₅); 55.9 (СН₃О); 54.8 (С₄).

Пример 11.

4-(4-Диметиламинофенил)-2-фенил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трион (соединение Iж).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,30 г) 5-(4-диметиламинофенилметилен)-2,4,6-пиримидинтриона IIв, 5 ммоль (0.76 г) N-фенилглицина IIIб и 5 ммоль (0.15 г) параформа IV. Получают 0,85 г (45%) целевого соединения с т.разл. 307-310°С.

Найдено, %: С 66.51; Н 5.67; N 14.65. C₂₁H₂₂N₄O₃.

Вычислено, %: С 66.67; Н 5.82; N 14.81.

ИКС, ν, см^-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР¹Н, 8, м.д. (группа): 11.20 уш (1Н, NH); 11.08 уш (1Н, NH); 8.26-6.93 м (9Н_аром., С₆Н₄, С₆Н₅); 3.82 с (2Н, СН₂); 3.61 т (1Н, СН, ³J 9.0 Гц); 3.04-2.98 дд (2Н, СН₂); 2.94 с (6Н, CH₃N).

ЯМР¹³С, δ, м.д. (группа): 163.5 (С₆); 161.3 (С₁₀); 155.2 (С₈); 151.2 (С₁₄); 144.3 (С'₁₁); 133.6 (С'₁₂); 132.4 (С'₁₃); 130.5 (С₁₂); 128.8 (С'₁₄); 121.8 (С₁₁); 112.5 (С₁₃); 61.7 (С₃); 61.2 (C₁); 56.8 (С₅); 55.4 (С₄); 40.1 (СН₃).

Пример 12.

2-Фенил-4-(4-хлорфенил)-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трион (соединение Iз).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,25 г) 5-(4-хлорфенилметилен)-2,4,6-пиримидинтриона IIг, 5 ммоль (0.76 г) N-фенилглицина IIIб и 5 ммоль (0.15 г) параформа IV. Получают 0,70 г (38%) целевого соединения с т.разл. 290-293°С.

Найдено, %: С 61.54; Н 4.19; N 11.22. C₁₉H₁₆ClN₃O₃.

Вычислено, %: С 61.71; Н 4.33; N 11.37.

ИКС, ν, см^-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР¹Н, δ, м.д. (группа): 11.50 уш (1Н, NH); 11.37 уш (1H, NH); 8.25-7.60 м (9Н_аром., С₆Н₄, С₆Н₅); 3.81 с (2Н, СН₂); 3.65 т (1Н, СН, ³J 9.0 Гц); 3.08-3.02 дд (2Н, СН₂).

ЯМР¹³С, δ, м.д. (группа): 163.4 (С₆); 162.8 (С₁₀); 155.4 (С₈); 144.5 (С'₁₁); 135.6 (С₁₄); 133.6 (С'₁₂); 133.4 (С₁₁); 132.6 (С'₁₃); 129.9 (С₁₃); 129.4 (С₁₂); 128.9 (С'₁₄); 62.5 (С₃); 62.3 (C₁); 58.5 (С₅); 55.6 (С₄); 41.5 (СН₃).