×
13.01.2017
217.015.7f8b

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-БРОМ-5-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-1,3-ДИГИДРО-2Н-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2-ОНА

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к способу получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она - активному началу оригинального отечественного седативного препарата "Феназепам". Технический результат: разработан новый более простой способ получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она путем образования из N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамида и последующей циклоконденсации 2-амино-N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]ацетамида.
Реферат Свернуть Развернуть

Настоящее изобретение относится к области химии производных 1,4-бензодиазепин-2-она, конкретно - к способу получения субстанции 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она - активному началу оригинального отечественного седативного препарата "Феназепам", имеющего следующую структурную формулу [Андронати С.А., Авруцкий Г.Я., Богатский А.В. Феназепам. - Киев: Наукова Думка, 1982]:

Известен способ получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она, основанный на ацилировании (2-амино-5-бромфенил)(2-хлорфенил)метанона гидрохлоридом хлорангидрида глицина в среде хлороформа с образованием солянокислой соли 2-амино-N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]ацетамида, которая переводится в свободное основание путем обработки водным раствором аммиака [А.с. SU №484873, МПК A61K 31/5513; 25.09.1975]. Полученный технический продукт циклизуют в целевое соединение путем кипячения в толуоле с азеотропной отгонкой воды. Для дополнительной очистки полученный продукт перекристаллизовывают из толуола. В итоге с выходом 87% получают продукт, имеющий температуру плавления 220-222°С [Богатский А.В., Андронати С.А., Вихляев Ю.И. 1,4-Бензодиазепины, их циклические гомологи и аналоги. Структура и фармакологические свойства 7-гало-5-(замещенный фенил)-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-оны. Хим.-фарм. журн. - 1977. - №11. - С. 85-91]. Дополнительная перекристаллизация из толуола и промывка этиловым спиртом дает целевой продукт с выходом 26% и температурой плавления 225-230°С [Л.Н. Яхонтов, Р.Г. Глушков. Синтетические лекарственные средства. - М.: Медицина. - 1983, 272 с., с. 215-217].

Этот способ заключает в себе следующие основные недостатки. Во-первых, в синтезе используется нестабильный и коррозионный реактив - гидрохлорид хлорангидрида глицина. Во-вторых, на первой стадии синтеза используется токсичный и канцерогенный растворитель - хлороформ, который, в соответствии с современными европейскими директивами, должен быть исключен из производства фармацевтических субстанций или заменен нетоксичным аналогом. В-третьих, реакция гетероциклизации не является региоселективной, ввиду чего наряду с целевым 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-оном в значительных количествах образуется также побочный 3-амино-6-бром-4-(2-хлорфенил)хинолин-2(1H)-он, являющийся трудноотделяемой технологической примесью. Побочное образование этого вещества приводит к существенному снижению выхода и чистоты (депрессия и/или расширение интервала температуры плавления) целевого продукта.

Наиболее близким является способ [Пат. RU №2120441, МПК C07D 243/28, C07D 243/24, С07С 49/786, С07С 49/813, С07С 233/33, С07С 225/22, С07С 225/16; 20.10.1998] получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она, основанный на ацилировании 2-амино-5-бром-2′-хлорбензофенона ((2-амино-5-бромфенил)(2-хлорфенил)метанона) хлорангидридом хлоруксусной кислоты с образованием 5-бром-2-(2-хлорацетамидо)-2′-хлорбензофенона (N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамида) (выход - 97%). Последний, по реакции Финкельштейна с йодистым натрием в ацетонитриле, превращается в 5-бром-2-(2-йодацетамидо)-2′-хлорбензофенон (N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-йодацетамид) (выход - 95%). Этот продукт обрабатывают на холоду избытком аммиака в безводном ацетонитриле, в результате чего образуется 2-(2-аминоацетамидо)-5-бром-2′-хлорбензофенон (2-амино-N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]ацетамид) (выход - 98%). Превращение этого соединения в целевой 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-он осуществляется путем кипячения в толуоле с азеотропной отгонкой образующейся в ходе реакции воды. Суммарный выход 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она, в расчете на (2-амино-5-бромфенил)(2-хлорфенил)метанон составляет около 87%. Температура плавления - 226-228°С.

К недостаткам этого способа следует отнести значительное количество стадий синтеза, что существенно осложняет технологическую схему производства. Кроме этого затруднена рекуперация ацетонитрила после осаждения водой 2-амино-N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]ацетамида, а всю схему дополнительно осложняет необходимость насыщения ацетонитрила аммиаком и проведения синтеза с полученным раствором.

Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она с хорошим выходом и высокой степенью чистоты, позволяющим проводить этот синтез с минимальной ресурсоемкостью.

Техническим результатом является упрощение способа за счет уменьшения количества стадий синтеза при сохранении значений выхода и чистоты получаемого продукта.

Технический результат достигается в способе получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она путем образования из N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамида и последующей циклоконденсации 2-амино-N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]ацетамида в среде кипящего растворителя, при этом осуществляют взаимодействие N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамида с уротропином и ацетатом аммония в среде 95%-ного этилового спирта при мольном соотношении N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамид : уротропин : ацетат аммония, равном 1:2.0-2.4:2.3.

Сущностью предлагаемого способа является однореакторный синтез, состоящий из не требующих выделения этапов: кватернизации уротропина N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамидом, этанолиза полученного четвертичного аммониевого основания и циклоконденсации образующегося in situ 2-амино-N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]ацетамида с образованием целевого продукта.

Полученный продукт подвергается двукратной перекристаллизации из толуола с целью дополнительной очистки. В результате получается целевой продукт с выходом 90% в расчете на N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамид и 87% в расчете на (2-амино-5-бромфенил)(2-хлорфенил)метанон и температурой плавления 226-228°С.

Предлагаемый однореакторный способ не требует выделения промежуточных продуктов реакции и позволяет получать целевой продукт в одну стадию, с хорошим выходом и чистотой.

N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамид получают ацилированием (2-амино-5-бромфенил)(2-хлорфенил)метанона) хлорангидридом хлоруксусной кислоты согласно методике, указанной в пат. RU №2120441.

Используемый в синтезе ацетат аммония выполняет функцию буфера, необходимого для поддержания оптимального значения водородного показателя в реакционной массе, предрасполагающего к циклоконденсации с образованием 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она, а не 3-амино-6-бром-4-(2-хлорфенил)хинолин-2(1H)-она.

Взаимодействие N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамида, уротропина и ацетата аммония в мольных соотношениях 1:2.0-2.4:2.3 соответственно являются наиболее оптимальными исходя из условий высокого выхода и чистоты полученного продукта реакции.

Способ осуществляется следующим образом.

Пример 1

В реактор на 100 мл, снабженный мешалкой и эффективным обратным холодильником, помещают 3.1 г (8.0 ммоль) N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамида, 2.5 г (17.6 ммоль) уротропина, 1.4 г (18.4 ммоль) ацетата аммония и 50 мл 95%-ного этилового спирта. Реакционную смесь перемешивают при нагревании на водяной бане до образования лимонно-желтого прозрачного раствора, после чего кипятят в тех же условиях 6 часов. По окончании кипячения обратный холодильник переводят в режим нисходящего и удаляют растворитель при пониженном давлении на водяной бане.

К остатку приливают 30 мл деминерализованной воды и продолжают вращение в колбе при температуре бани 70-75°С в течение 30 минут. После этого осадок отфильтровывают на воронке Бюхнера и промывают водой.

Выделенный продукт суспендируют в 180 мл толуола. Полученную смесь кипятят при перемешивании с насадкой Дина-Старка до прекращения азеотропной отгонки воды. Толуол медленно отгоняют на ротационном испарителе до начала кристаллизации продукта из кубового остатка. Смесь охлаждают при перемешивании и фильтруют. Осадок на фильтре промывают 5 мл толуола. Кристаллический продукт лимонного цвета повторно перекристаллизовывают из толуола.

Получают 2.5 г (90%) 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она в виде практически бесцветных кристаллов с температурой плавления 226-228°С. ИК-спектр полученного соединения также соответствует литературным данным [Пат. RU №2120441].

Пример 2

Синтез проводится аналогично примеру 1 с использованием 2,2 г (16.0 ммоль) уротропина.

Получают 2.2 г (79%) 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она.

Пример 3

Синтез проводится аналогично примеру 1 с использованием 2,7 г (19.2 ммоль) уротропина.

Получают 2.3 г (83%) 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она.

Таким образом, способ получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она путем взаимодействия N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамида с уротропином и ацетатом аммония в среде кипящего 95%-ного этилового спирта при мольном соотношении N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамид : уротропин : ацетат аммония, равном 1:2.0-2.4:2.3, является технологичным и простым за счет уменьшения количества стадий синтеза и отсутствия необходимости выделения промежуточных продуктов реакции и позволяет получать целевой продукт с хорошим выходом и чистотой.

Способ получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она путем образования из N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамида и последующей циклоконденсации 2-амино-N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]ацетамида в среде кипящего растворителя, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамида с уротропином и ацетатом аммония в среде 95%-ного этилового спирта при мольном соотношении N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамид : уротропин : ацетат аммония, равном 1:2.0-2.4:2.3.
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 1-10 of 228 items.
20.02.2013
№216.012.26e1

3-феноксифенилсодержащие 1,3-дикетоны в качестве исходных соединений для получения их хелатных комплексов с ионами меди (ii) и способ получения 3-феноксифенилсодержащих 1,3-дикетонов

Изобретение относится к химии производных дифенилоксида, а именно к новым 3-феноксифенилсодержащим 1,3-дикетонам, промежуточным соединениям в синтезах широкого спектра веществ, обладающих биологической активностью, общей формулы например, в качестве исходных соединений для получения их...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002475473
Дата охранного документа: 20.02.2013
27.02.2013
№216.012.2933

Способ получения мягкого сыра

Способ предусматривает пастеризацию молока при температуре 93-95°C, коагуляцию белков кислой молочной сывороткой с кислотностью 85-150°T, нагревание полученной смеси до температуры 90-93°C в течение коагуляции, удаление сыворотки, самопрессование, введение обогащающего наполнителя - масла...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002476074
Дата охранного документа: 27.02.2013
27.03.2013
№216.012.30cc

Порошковая проволока для наплавки

Изобретение может быть использовано для дуговой наплавки инструмента и деталей, работающих при больших удельных давлениях и повышенных температурах. Порошковая проволока состоит из малоуглеродистой стальной оболочки и порошкообразной шихты при следующем соотношении компонентов, мас.%: хром...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478030
Дата охранного документа: 27.03.2013
10.04.2013
№216.012.3307

Способ получения 1-(2-метил-4-феноксифенил)-бутан-1,3-диона

Изобретение относится к способу получения 1-(2-метил-4-феноксифенил)-бутан-1,3-диона формулы который может быть использован в качестве синтона в синтезе биологически активных веществ. Способ заключается во взаимодействии 1-(2-метил-4-феноксифенил)-этанона с этилацетатом в присутствии...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478606
Дата охранного документа: 10.04.2013
20.04.2013
№216.012.36da

Способ получения фторсодержащего форполимера с изоцианатными группами

Настоящее изобретение относится к способу получения фторсодержащего форполимера с изоцианатными группами общей формулы: который может быть использован в качестве модификатора карбо- и гетероцепных полимеров, для получения материалов, обладающих повышенной гидролитической и термической...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002479595
Дата охранного документа: 20.04.2013
20.04.2013
№216.012.36db

Способ совместного получения фторсодержащих форполимеров

Настоящее изобретение относится к способу совместного получения фторсодержащих форполимеров следующих общих формул: при их массовом соотношении 90(I):3(II):7(III), соответственно. Данный способ заключается во взаимодействии тримера гексаметилендиизоцианата с содержанием изоцианатных групп...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002479596
Дата охранного документа: 20.04.2013
20.04.2013
№216.012.36dc

Способ получения фторсодержащего форполимера с изоцианатными группами

Настоящее изобретение относится к способу получения фторсодержащего форполимера с изоцианатными группами общей формулы: который может быть использован в качестве модификатора карбо- и гетероцепных полимеров, для получения материалов, обладающих повышенной гидролитической и термической...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002479597
Дата охранного документа: 20.04.2013
20.04.2013
№216.012.36dd

Способ совместного получения фторсодержащих форполимеров

Настоящее изобретение относится к способу совместного получения фторсодержащих форполимеров следующих общих формул: при их массовом соотношении 83(I):12(II+III):5(IV) соответственно, которые могут быть использованы в качестве модификатора карбо- и гетероцепных полимеров, для получения...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002479598
Дата охранного документа: 20.04.2013
20.04.2013
№216.012.36de

Способ получения фторсодержащего форполимера с изоцианатными группами

Настоящее изобретение относится к способу получения фторсодержащего форполимера с изоцианатными группами общей формулы:
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002479599
Дата охранного документа: 20.04.2013
20.04.2013
№216.012.376e

Способ диагностирования системы топливоподачи двигателя с впрыском легкого топлива

Изобретение относится к двигателестроению и может быть использовано для определения технического состояния системы топливоподачи двигателей с впрыском легкого топлива. Техническим результатом предлагаемого изобретения является повышение достоверности результатов диагностирования системы...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002479743
Дата охранного документа: 20.04.2013
Showing 1-10 of 320 items.
10.01.2013
№216.012.1890

Способ получения 1-адамантилгидропероксида

Способ получения 1-адамантилгидропероксида формулы, приведенной ниже. Данное соединение представляет собой полупродукт в тонком органическом синтезе и в синтезе некоторых биологически активных веществ. Предложенный способ получения 1-адамантилгидропероксида заключается во взаимодействии...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002471780
Дата охранного документа: 10.01.2013
27.01.2013
№216.012.1f83

Способ получения окисленного изотактического полипропилена

Изобретение относится конкретно к получению гетероатомных производных полипропилена, которые могут быть использованы в качестве ингредиента композиционных материалов для дорожных покрытий, кровельных материалов и материалов для антикоррозионных покрытий. Описан способ получения окисленного...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002473568
Дата охранного документа: 27.01.2013
20.02.2013
№216.012.26e1

3-феноксифенилсодержащие 1,3-дикетоны в качестве исходных соединений для получения их хелатных комплексов с ионами меди (ii) и способ получения 3-феноксифенилсодержащих 1,3-дикетонов

Изобретение относится к химии производных дифенилоксида, а именно к новым 3-феноксифенилсодержащим 1,3-дикетонам, промежуточным соединениям в синтезах широкого спектра веществ, обладающих биологической активностью, общей формулы например, в качестве исходных соединений для получения их...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002475473
Дата охранного документа: 20.02.2013
27.02.2013
№216.012.2933

Способ получения мягкого сыра

Способ предусматривает пастеризацию молока при температуре 93-95°C, коагуляцию белков кислой молочной сывороткой с кислотностью 85-150°T, нагревание полученной смеси до температуры 90-93°C в течение коагуляции, удаление сыворотки, самопрессование, введение обогащающего наполнителя - масла...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002476074
Дата охранного документа: 27.02.2013
27.02.2013
№216.012.2a5d

Аварийно-спасательная машина

Изобретение относится к спасательным средствам, используемым для разборки завалов и перемещения обломков разрушенных сооружений в зонах катастроф. Аварийно-спасательная машина содержит шасси, поворотную стойку с шарнирно закрепленной на ней стрелой и приводной гидроцилиндр, который...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002476372
Дата охранного документа: 27.02.2013
27.02.2013
№216.012.2ac0

Способ крепления резин друг к другу

Изобретение относится к способу крепления вулканизованных резин друг к другу. Способ крепления вулканизованных резин друг к другу включает нанесение на склеиваемые поверхности клея на основе полихлоропренового каучука, бутилфенолформальдегидной смолы и модификатора. Модификатор добавляют в клей...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002476471
Дата охранного документа: 27.02.2013
27.03.2013
№216.012.30cc

Порошковая проволока для наплавки

Изобретение может быть использовано для дуговой наплавки инструмента и деталей, работающих при больших удельных давлениях и повышенных температурах. Порошковая проволока состоит из малоуглеродистой стальной оболочки и порошкообразной шихты при следующем соотношении компонентов, мас.%: хром...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478030
Дата охранного документа: 27.03.2013
10.04.2013
№216.012.32e8

Способ получения твердого хлоралюминийсодержащего коагулянта

Изобретение относится к области химии. Твердый хлоралюминийсодержащий коагулянт получают их жидкого коллоидного раствора гидрохлорида алюминия (ГОХА) путем взаимодействия его с ацетоном в массовом соотношении ацетон:вода в растворе ГОХА, равном 1:(0,17-0,27) соответственно при комнатной...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478575
Дата охранного документа: 10.04.2013
10.04.2013
№216.012.3307

Способ получения 1-(2-метил-4-феноксифенил)-бутан-1,3-диона

Изобретение относится к способу получения 1-(2-метил-4-феноксифенил)-бутан-1,3-диона формулы который может быть использован в качестве синтона в синтезе биологически активных веществ. Способ заключается во взаимодействии 1-(2-метил-4-феноксифенил)-этанона с этилацетатом в присутствии...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478606
Дата охранного документа: 10.04.2013
10.04.2013
№216.012.3350

Способ крепления резин друг к другу

Изобретение относится к способу крепления вулканизованных резин друг к другу. Способ крепления вулканизованных резин друг к другу включает нанесение на склеиваемые поверхности клея на основе полихлоропренового каучука в сочетании с бутилфенолформальдегидной смолой и модификатором. Модификатор...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478679
Дата охранного документа: 10.04.2013
+ добавить свой РИД