СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАСТВОРИМОЙ В ВОДЕ ФОРМЫ 2,4-ДИФЕНИЛ-7,8-БЕНЗО-5,6-ДИГИДРОСЕЛЕНОХРОМЕНА

Водорастворимая форма селеноорганического препарата для лечения и профилактики отравлений соединениями тяжелых металлов и болезней, вызванных недостатком селена у животных и птиц, которая может быть использована для инъекций.

Известно, что 2,4-дифенил-7,8-бензо-5,6-дигидроселенохромен может применяться в качестве средства для лечения и профилактики отравлений соединениями тяжелых металлов [Патент РФ №2325155, БИ №15. 2008], при этом данное соединение нерастворимо в воде, что не позволяет создать инъекционную форму препарата.

Известный селеноорганический препарат ДАФС-25 (название действующего начала: диацетофенонилселенид, бис(бензоилметил)селенид, этанон-2,2′-селенобис[1-фенил]; торговые названия: «Селенолин», «Селенобел»), общей формулы: (C₆H₅COCH₂)₂Se, используется в качестве средства для лечения и профилактики болезней, вызываемых недостаточностью селена в организме сельскохозяйственных животных и птиц [Патент РФ №2051681, БИ №1. 1996] и в качестве средства для лечения и профилактики инфекционных заболеваний и отравлений [Патент РФ №2171110, БИ №21. 2001]. Относительно малотоксичный препарат (LD₅₀=385 мг/кг) был испытан при отравлении животных микотоксинами и солями тяжелых металлов [Кроневальд Н.А., Бородулин В.Б., Полях Р.А., Древко Б.И. и др. Нивелирование отравлений соединениями мышьяка, кадмия и кобальта при помощи препарата ДАФС-25 // Сборник материалов II научно-практ. конф. «Научно-техн. аспекты обесп. безопасн. при уничт., хранен. и трансп. ХО» 6-8 окт. Москва, 2004 г. С. 206-217]. Однако и данный препарат не растворим в воде.

Применение растворимого в воде селенита натрия осложнено его высокой токсичностью (LD₅₀=7-9 мг/кг) [Червяков Д.К., Евдокимов П.Д., Вишер А.С., Лекарственные средства в ветеринарии. Справочник / М.: Колос, 1977, с. 432].

Известно, что основания Льюиса разлагают 2,4-дифенил-7,8-бензо-5,6-дигидроселенохромен и другие селеноэфиры [Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и В.Д. Оллиса. Т.6. Соединения селена, теллура, кремния и бора / М.: Химия, 1984, 543 с.], поэтому в качестве компонентов для создания растворимых в воде композиций могут быть использованы азотсодержащие соединения, где свободная электронная пара азота дезактивирована.

Для создания микроколлоидных инъекционных лекарственных средств на основе наночастиц ранее использовали 2-пирролидон [Патент РФ №2397753, опубл. 27.08.2010]. В данном соединении свободная электронная пара азота дезактивирована, однако данное соединение не использовали в композициях с селеноорганическими соединениями, в том числе и водорастворимых.

Технической задачей является создание растворимой в воде формы препарата 2,4-дифенил-7,8-бензо-5,6-дигидроселенохромена, что в значительной степени упрощает его применение в качестве кормовой добавки или инъекционной формы.

Решение технической задачи достигается путем применения 2,4-ди-фенил-7,8-бензо-5,6-дигидроселенохромена в композиции с 2-пирролидоном и ПАВ. Причем в качестве ПАВ использован ТВИН-80.

При температуре 45-55°C и постоянном перемешивании к 10-50 мл 2-пирролидона добавляют 2,4-дифенил-7,8-бензо-5,6-дигидроселенохромен в количестве 0,04 г. Полученную смесь перемешивают до полного растворения препарата и добавляют 5-30 мл ПАВ (ТВИН-80) и 1 мл бензилового спирта. Через 15 минут добавляют воду, доводя объем раствора до 100 мл.

Установлено, что стабильные растворы образуются при соотношении компонентов, представленных в таблице 1.

Все полученные композиции выдерживали разбавление водой в соотношении 1:1000. Большее разбавление приводило к гомогенному раствору, в котором выделение кристаллов препарата невозможно было зафиксировать.

Полученные в результате экспериментов композиции и разбавленные растворы не претерпевали изменений при выдерживании при комнатной температуре в течение 2 месяцев.

На основе проведенных исследований можно сделать вывод о том, что при помощи приведенного способа можно получать растворимые в воде формы 2,4-дифенил-7,8-бензо-5,6-дигидроселенохромена.

В первой колонке приведены номера экспериментов. Неудачные эксперименты не указаны.

В результате установлено, что для получения водорастворимой микроколлоидной формы требуется 10-50 мл 2-пирролидона, 5-30 мл ПАВ (ТВИН 80), 1 мл бензилового спирта, остальное вода (если брать препарат в концентрации 0,4 мг/мл). Все полученные композиции выдерживали разбавление водой в соотношении 1:1000. Большее разбавление приводило к гомогенному раствору, в котором выделение кристаллов препарата невозможно было зафиксировать.

Таким образом, заявленный способ позволяет получить водорастворимые формы препарата 2,4-дифенил-7,8-бензо-5,6-дигидроселенохромена, которые могут быть использованы для инъекций.