СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(2-АЛКИНИЛ)-1,3-ОКСАЗОЛИДИНОВ

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, в частности к способу получения 3-(2-алкинил)-1,3-оксазолидинов общей формулы (1).

Соединения общей формулы (1) могут быть использованы в качестве универсальных прекурсоров для тонкого органического синтеза [М. Balasubramanian, J.G. Keay. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. II, A.R. Katritzky, С.W. Rees, E.F. V. Scriven. (Ed.), Pergamon Press, Oxford-N. - Y., 1996, 5, 245; N. Uhlig. C.-J. Li. Org. Lett. 2012, 14, 3000] и биологически активных соединений [В.М. Куриленко, Г.H. Хлиенко, Л.М. Моисеева, Д.В. Соколов, К.Д. Пралиев, Н.А. Беликова, Хим.-фарм. журн. 1976, 10, 60; С.L. Zirkle, С. Kaiser, in Psychopharmacological Agents., М. Gordon (Ed), Academic Press, New York, 1964, 1, 445-554].

Известен способ (М.Г. Шайбакова, И.Г. Титова, А.Г. Ибрагимов, У.М. Джемилев. N,N,N′,N′-Тетраметилметандиамин - новый реагент для аминометилирования ацетиленов. Журн. орган. хим. 2008, 44, 1141) получения N,N-диметил-3-(алкил,фенил)-2-пропин-1-аминов (2) реакцией аминометилирования терминальных ацетиленов с помощью N,N,N′,N′-тетраметилметандиамина под действием комплексов и солей d-переходных металлов и лантаноидов по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-(2-алкинил)-1,3-оксазолидины общей формулы (1).

Известен способ [М.Г. Шайбакова, И.Г. Титова, А.Г. Ибрагимов, У.М. Джемилев. Аминометилирование ацетиленовых спиртов и их эфиров гем-диаминами, катализируемое комплексами d-переходных и редкоземельных металлов. Журн. орган. хим. 2011, 47, 173] получения 4-морфолиноалк-2-инолов (3) реакцией ацетиленовых спиртов (пропаргиловый спирт, бут-3-ин-1-ол, 3-метилпент-1-ин-3-ол, 1-этинилциклогексанол) с 4,4′-метилендиморфолином под действием катализатора Sm(NO₃)₃·6Н₂О или CuCl при температуре 80°С с выходами 48-60% по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-(2-алкинил)-1,3-оксазолидины общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении 3-(2-алкинил)-1,3-оксазолидинов общей формулы (1).

Предлагается новый способ получения 3-(2-алкинил)-1,3-оксазолидинов общей формулы (1).

Сущность способа заключается в предварительном взаимодействии 1,2-этаноламина общей формулы НО(R¹)CHCH(R²)NH₂, где R¹=R²=H; R¹=CH₃, R²=H; R¹=H, R²=СН₂СН₃; R¹=Ph, R²=H, с параформом в кипящем бензоле в колбе с обратным холодильником и насадкой Дина-Старка для удаления воды в течение 5 ч с последующим вакуумированием растворителя бензола и добавлением алкил(фенил)ацетилена-1 общей формулы R³-C≡CH, где R³=C₃H₅, C₄H₉, Ph, и катализатора CuCl, взятых в мольном соотношении 1,2-этаноламин : (CH₂O)_n : алкил(фенил)-ацетилен-1 : CuCl=2:3:1:(0.03-0.07) предпочтительно 2:3:1:0.05. Смесь перемешивают в атмосфере аргона 5-7 ч при температуре 80°С и атмосферном давлении в толуоле в качестве растворителя. Выход 3-(2-алкинил)-1,3-оксазолидинов (1) составляет 24-83%. Реакция протекает по схеме:

3-(2-Алкинил)-1,3-оксазолидины формулы (1) образуются только лишь с участием 1,2-этаноламинов, параформа и алкил(фенил)-ацетилен-1-ов, взятых в мольном соотношении 2:3:1 (стехиометрические количества). При другом соотношении исходных реагентов снижается выход целевого продукта (1). Проведение указанной реакции в присутствии катализатора CuCl больше 7 мол.% не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора CuCl менее 3% снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 80°С. При температуре выше 80°С (например, 100°С) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 80°С (например, 60°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в толуоле, т.к. в нем хорошо растворяются целевые продукты.

Существенные отличия предлагаемого способа

В известных способах в качестве исходных реагентов применяются N,N,N′,N′-тетраметилметандиамин или 4,4′-метилендиморфолин. Известный способ не позволяет получать 3-(2-алкинил)-1,3-оксазолидины общей формулой (1). В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются коммерчески доступные 1,2-этаноламины и параформ. Предлагаемый способ позволяет получать 3-(2-алкинил)-1,3-оксазолидины общей формулой (1).

Способ поясняется следующими примерами

Пример 1

Смесь 0.12 мл (2 ммоль) моноэтаноламина, 0.06 г (2 ммоль) параформа и 50 мл бензола кипятят с обратным холодильником и ловушкой Дина-Старка в течение 0.5 ч. Затем к реакционной смеси добавляют 0.03 г (1 ммоль) параформа и кипятят 4.5 ч до прекращения выделения воды. Реакционную смесь отфильтровывают, растворитель упаривают на роторном испарителе. Получают бесцветную вязкую жидкость, которую помещают в стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, затем добавляют 3 мл толуола и пентин-1 (0.10 мл, 1 ммоль) в атмосфере аргона, добавляют CuCl (0.005 г, 5 мол.%), перемешивают при температуре 80°С в течение 6 ч, образовавшийся раствор отфильтровывают через слой SiO₂, промывают хлороформом 3×5 мл, упаривают, продукт реакции очищают методом колоночной хроматографии. Выход 3-(2-гексинил)-1,3-оксазолидина (1а) составляет 0.09 г (58%).

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

3-(2-Гексинил)-1,3-оксазолидин (1a)

Прозрачное масло, выход: 0.09 г (58%). R_f=0.22 (CCl₄-этилацетат, 2:1). ИК спектр, ν, см^-1: 1056 (С-О-С), 1450 (CH₂), 2253 (C≡С), 2932 (СН₂). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, CDCl₃), δ, м.д. (J, Гц): 0.98 (3Н, т, J=7.2, СН ₃); 1.53 (2Н, сек, J=7.2, СН ₂СН₃); 2.17 (2Н, т, J=7.2, СН ₂СН₂СН₃); 3.06 (2Н, т, J=6.8, Н-4); 3.36 (2Н, с, 3-NCH ₂CC); 3.80 (2Н, т, J=6.8, H-5); 4.37 (2Н, с, Н-2). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 13.5 (СН₃); 20.7 (СН₂СН₂СН₃); 22.2 (СН₂СН₃); 42.9 (3-NCH₂CC); 51.3 (С-4); 63.6 (С-5); 76.1 (3-NCH₂ CC); 84.3 (3-NCH₂CC); 85.9 (С-2). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_oтн, %): 152 [M-H]⁺ (100), 123 [М-Н-С₂Н₅]⁺ (28), 110 [M-C₃H₇]⁺ (31), 72 [C₂H₄NCH₂O]⁺ (62). Найдено, %: С 70.47; Н 9.95; N 9.21. C₉H₁₅NO. Вычислено, %: С 70.55; Н 9.87; N 9.14.

Пример 6

3-(2-Гептинил)-1,3-оксазолидин (1b)

Прозрачное масло, выход: 0.12 г (71%). R_f=0.22 (CCl₄-этилацетат, 2:1). ИК спектр, ν, см^-1: 1058 (C-O-C), 1458 (CH₂), 2250 (С≡С), 2930 (CH₂). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, CDCl₃), δ, м.д. (J, Гц): 0.93 (3Н, т, J=7.2, СН ₃); 1.39-1.45 (2Н, м, СН ₂СН₃); 1.45-1.52 (2Н, м, СН ₂СН₂СН₃); 2.18-2.22 (2Н, м, СССН ₂СН₂); 3.07 (2Н, т, J=6.8, Н-4); 3.37 (2Н, с, 3-NCH ₂CC); 3.80 (2Н, т, J=6.8, H-5); 4.38 (2Н, с, Н-2). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 13.6 (СН₃); 18.4 (СССН₂СН₂); 21.9 (CH₂CH₃); 30.8 (СН₂СН₂СН₃); 42.8 (3-NCH₂CC); 51.3 (С-4); 63.6 (С-5); 75.9 (3-NCH₂ CC); 84.5 (3-NCH₂CC); 85.9 (С-2). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_oтн, %): 166 [M-H]⁺ (100), 137 [М-Н-С₂Н₅]⁺ (22), 110 [М-С₄Н₉]⁺ (31), 72 [C₂H₄NCH₂O]⁺ (33). Найдено, %: С 71.89; Н 10.17; N 8.35. C₁₀H₁₇NO. Вычислено, %: С 71.81; Н 10.25; N 8.37.

Пример 7

3-(3-Фенил-2-пропинил)-1,3-оксазолидин(1с)

Прозрачное масло, выход: 0.15 г (81%), n_d=1.3657 (при 28°С). R_f=0.23 (гексан-CH₂Cl₂-этилацетат, 2:2:1). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, CDCl₃), δ, м.д. (J, Гц): 3.05 (2Н, т, J=6.8, Н-4); 3.54-3.57 (2Н, м, 3-NCH ₂CC); 3.76 (2Н, т, J=6.8, H-5); 4.36-4.40 (2Н, м, Н-2); 7.22-7.25 (3Н, м, H-Ph); 7.37-7.41 (2Н, м, H-Ph). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 43.2 (3-NCH₂CC); 51.4 (С-4); 63.7 (С-5); 84.0 (3-NCH₂ CC); 85.6 (3-NCH₂CC); 86.0 (С-2); 122.9 (C-Ph); 128.2 (C-Ph); 128.3 (C-Ph); 131.7 (C-Ph). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_oтн, %): 186 [М-Н]⁺ (42), 156 [М-CH₂O]⁺ (81), 115 [PhC≡CCH₂]⁺ (100); 102 [PhC≡СН]⁺ (17), 89 [CPh]⁺ (64). Найдено, %: С 76.91; Н 7.06; N 7.55. C₁₂H₁₃NO. Вычислено, %: С 76.98; Н 7.00; N 7.48.

Пример 8

5-Метил-3-(2-гексинил)-1,3-оксазолидин (1d)

Светло-желтое прозрачное масло, выход: 0.09 г (45%). ИК спектр, ν, см^-1: 1076 (С-O-С), 1457 (СН₂), 2250 (С≡С), 2932 (СН₂). R_f=0.40 (гексан-этилацетат, 2:1). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, CDCl₃), δ, м.д. (J, Гц): 0.91-0.94 (3Н, м, 3-СН ₃); 1.15-1.21 (3Н, м, 5-СН ₃); 1.43-1.49 (2Н, м, СН₂СН ₂СН₃); 2.44-2.48 (1Н, м, Н_а-4); 2.11-2.12 (2Н, м, СН ₂СН₂СН₃); 3.11-3.16 (1Н, м, H_b-4); 3.33 (2Н, д, J=2.0, 3-NCH ₂CC); 4.08-4.12 (1Н, м, Н-5); 4.33 (2Н, д, J=2.4, Н-2). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 13.4 (3-СН₃); 19.9 (5-СН₃); 20.6 (СССН₂СН₂); 22.1 (СН₂СН₃); 42.8 (3-NCH₂CC); 58.2 (С-4); 71.8 (С-5); 75.9 (3-NCH₂ CC); 84.5 (3-NCH₂CC); 85.2 (С-2). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_oтн, %): 166 [М-Н]⁺ (37), 123 [M-H-C₃H₇]⁺ (100), 95 [NCH₂C≡CC₃H₇]⁺ (63). Найдено, %: С 71.77; Н 10.32; N 8.42. C₁₀H₁₇NO. Вычислено, %: С 71.81; Н 10.25; N 8.37.

Пример 9

5-Метил-3-(2-гептинил)-1,3-оксазолидин (1e)

Светло-желтое масло, выход: 0.14 г (70%). R_f=0.38 (гексан-этилацетат, 2:1). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, CDCl₃), δ, м.д. (J, Гц): 0.83 (3Н, т, J=7.2, 3-СН₂СН ₃); 1.17-1.19 (3Н, м, 5-СН ₃); 1.30-1.35 (2Н, м, СН ₂СН₂СН₃); 1.37-1.40 (2Н, м, СН₂СН ₂СН₃); 2.12 (2Н, м, 3-СССН ₂СН₂); 2.42-2.47 (1Н, м, Н-4); 3.09-3.16 (1Н, м, Н-4); 3.30-3.31 (2Н, м, 3-NCH₂CC); 4.01-4.10 (1Н, м, Н-5); 4.31-4.32 (2Н, м, Н-2). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 13.5 (3-СН₃); 18.3 (5-СН₃); 19.9 (3-СССН₂СН₂); 21.8 (СН₂СН₃); 30.7 (СН₂СН₂СН₃); 42.8 (3-NCH₂CC); 58.2 (С-4); 71.8 (С-5); 76.7 (3-NCH₂ CC); 84.4 (3-NCH₂CC); 85.2 (С-2). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_oтн, %): 180 [M-H]⁺ (45), 137 [М-Н-С₃Н₇]⁺ (53), 95 [СН₂С≡СС₄Н₉]⁺ (100). Найдено, %: С 72.79; Н 10.61; N 7.78. C₁₁H₁₉NO. Вычислено, %: С 72.88; Н 10.56; N 7.73.

Пример 10

5-Метил-3-(3-фенил-2-пропинил)-1,3-оксазолидин (1f)

Светло-желтое масло, выход: 0.06 г (28%). R_f=0.45 (гексан-этилацетат, 2:1). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, CDCl₃), δ, м.д. (J, Гц): 1.29 (3Н, д, J=6, 5-СН ₃); 2.59, 2.62 (1Н, д.д., J¹=12, J²=7.2, Н-4); 3.25, 3.28 (1Н, д.д., J¹=12, J²=7.2, Н-4); 3.65 (2Н, с, 3-NCH ₂CC); 4.21 (1Н, м, Н-5); 4.48 (2Н, с, Н-2); 7.30-7.31 (3Н, м, H-Ph); 7.52-7.55 (2Н, м, H-Ph). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 20.1 (5-СН₃), 43.4 (3-NCH₂CC), 58.4 (С-4), 72.0 (С-5), 84.2 (3-NCH₂ CC), 85.3 (3-NCH₂CC), 85.4 (С-2), 122.9 (C-Ph), 128.3 (C-Ph), 131.7 (C-Ph), 132.2 (C-Ph). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_oтн, %): 200 [М-Н]⁺ (8), 157 [М-СН₃СНО]⁺ (29), 115 [PhC≡ССН₂]⁺ (100). Найдено, %: С 77.52; Н 7.45; N 7.02. C₁₃H₁₅NO. Вычислено, %: С 77.58; Н 7.51; N 6.96.

Пример 11

4(R)-Этил-2-(3-гексинил)-1,3-оксазолидин (1g)

Светло-желтое масло, выход: 0.13 г (72%). R_f=0.56 (гексан-этилацетат, 2:1), [α]_D ²¹ -7.8° (с 0.40, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (517 МГц, CDCl₃), δ, м.д. (J, Гц): 0.96 (3Н, т, J=7.5, 4-СН ₃); 0.99 (3Н, т, J=7.5, 3-СН ₃); 1.41 (1Н, кв, J=7.0, 4-CH _aH_bCH₃); 1.54-1.56 (2Н, м, 3-СН ₂СН₃); 1.64 (1Н, кв, J=7.0, 4-CH _aH_bCH₃); 2.18 (2Н, т, J=7.0, 3-СН ₂СН₂СН₃); 2.99 (1Н, кв, J=7.0, H-4); 3.40-3.43 (1Н, м, Н_а-5); 3.43 (2Н, с, 3-NCH ₂CC); 4.06 (1Н, т, J=7.5, H_b-5); 4.44 (2Н, с, Н-2). Спектр ЯМР ¹³С (125.78 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 11.0 (4-СН₃); 13.5 (3-СН₃); 20.7 (3-СН₂СН₂СН₃); 22.2 (3-СН₂ СН₂СН₃); 25.9 (4-СН₂СН₃); 42.5 (3-NCH₂CC); 63.8 (С-4); 70.30 (С-5); 76.9 (3-NCH₂ CC); 85.0 (3-NCH₂CC); 85.3 (С-2). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_oтн, %): 180 [M-H]⁺ (38), 152 [М-С₂Н₅]⁺ (100), 124 [M-C₄H₉]⁺ (45). Найдено, %: С 72.95; Н 10.61; N 7.66. C₁₁H₁₉NO. Вычислено, %: С 72.88; Н 10.56; N 7.73.

Пример 12

4(R)-Этил-2-(3-гептинил)-1,3-оксазолидин (1h)

Темно-желтое масло, выход: 0.17 г (83%). R_f=0.50 (гексан-этилацетат, 2:1), [α]_D ²⁰ -7.3° (с 2.39, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (517 МГц, CDCl₃), δ, м.д. (J, Гц): 0.90 (3Н, т, J=7.5, 3-СН ₃); 0.94 (3Н, т, J=7.5, 4-СН ₃); 1.31-1.37 (1Н, м, 4-CH _aH_bCH₃); 1.38-1.44 (2Н, м, 3-СН ₂СН₃); 1.45-1.51 (2Н, м, 3-СН ₂СН₂СН₃); 1.57-1.64 (1Н, м, 4-CH _aH_bCH₃); 2.18 (2Н, т, J=7.0, 3-СССН ₂СН₂); 2.94 (1Н, кв, J=7.0, H-4); 3.36-3.39 (1Н, м, Н_а-5); 3.37 (2Н, с, 3-NCH ₂CC); 4.02 (1Н, т, J=7.5, H_b-5); 4.40 (2Н, с, Н-2). Спектр ЯМР ¹³С (125.78 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 10.9 (4-СН₃); 13.6 (3-СН₃); 18.4 (3-СССН₂СН₂); 21.9 (3-СН₂ СН₂СН₃); 26.1 (4-СН₂СН₃); 30.8 (3-СН₂СН₂СН₃); 42.5 (3-NCH₂CC); 63.7 (С-4); 70.2 (С-5); 75.8 (3-NCH₂ CC); 84.4 (3-NCH₂CC); 85.4 (С-2). Спектр ЯМР ¹⁵N (50.69 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 65.1 (N-3). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_oтн, %): 194 [M-H]⁺ (6), 166 (100), 138 [М-С₂Н₅]⁺ (50). Найдено, %: С 73.87; Н 10.79; N 7.24. C₁₂H₂₁NO. Вычислено, %: С 73.80; Н 10.84; N 7.17.

Пример 13

4(R)-Этил-3-(3-фенил-2-пропинил)-1,3-оксазолидин (1i)

Светло-желтое масло, выход: 0.05 г (24%). R_f=0.53 (гексан-этилацетат, 2:1), [α]_D ¹⁸ -2.3° (с 1.01, CDCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (517 МГц, CDCl₃), δ, м.д. (J, Гц): 1.01 (3Н, т, J=7.5, 4-СН ₃); 1.41-1.49 (1Н, м, 4-CH _aH_bCH₃); 1.64-1.73 (1Н, м, 4-CH _aH_bCH₃); 3.09 (1Н, кв, J=7.0, H-4); 3.45 (1Н, т, J=7.5, H_a-5); 3.69 (2Н, с, 3-NCH₂CC); 4.12 (1Н, т, J=7.5, H_b-5); 4.50 (1Н, д, J=5.3, Н-2); 4.53 (1Н, д, J=5.3, H-2); 7.32-7.33 (3Н, м, H-Ph); 7.44-7.46 (2Н, м, H-Ph). Спектр ЯМР ¹³С (125.78 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 11.0 (4-СН₃), 26.1 (4-СН₂СН₃), 43.0 (3-NCH₂CC), 64.0 (C-4), 70.4 (C-5), 84.0 (3-CCPh), 85.5 (3-CCPh), 85.5 (C-2), 122.9 (C-Ph), 128.2 (C-Ph), 128.3 (C-Ph), 131.7 (C-Ph). Спектр ЯМР ¹⁵N (50.69 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 65.1 (N-3). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_oтн, %): 214 [М-Н]⁺ (55), 186 [М-СНСН₃]⁺ (100), 115 [PhC≡CCH₂]⁺ (100). Найдено, %: С 78.18; Н 7.91; N 6.56. С₁₄Н₁₇НО. Вычислено, %: С 78.10; Н 7.96; N 6.51.

Пример 14

5-Фенил-3-(3-фенил-2-пропинил)-1,3-оксазолидин (1k)

Светло-желтое масло, выход: 0.09 г (60%). R_f=0.50 (гексан-CCl₄-этилацетат, 2:1:2). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, CDCl₃), δ, м.д. (J, Гц): 2.41 (1Н, с, H-4); 2.96-3.02 (1Н, м, H-4); 3.77 (2Н, с, Н-6); 4.77 (2Н, м, H-2); 5.13 (1Н, т, J=7.2, Н-5); 7.22-7.52 (10Н, м, H-Ph). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 43.5 (С-6); 61.4 (C-4); 77.4 (C-5); 83.4 (3-CCPh); 85.3 (3-CCPh); 86.9 (C-2); 122.9 (C-Ph); 125.6 (C-Ph) 127.2 (C-Ph), 127.3 (C-Ph), 128.1 (C-Ph), 131.8 (C-Ph), 141.8 (C-Ph). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_oтн, %): 263 [М]⁺ (65), 115 [PhC≡CCH₂]⁺ (100), 104 [PhCHCH₂]⁺ (100). Масс-спектр (MALDI-TOF/TOF), m/z: 264.318 [М+Н]. Найдено, %: С 82.03; Н 6.56; N 5.28. C₁₈H₁₇NO. Вычислено, %: С 82.10; Н 6.51; N 5.32.