СПОСОБ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ ХРОНИЧЕСКОГО ПРОСТАТИТА С ПОМОЩЬЮ ВЫЯВЛЕНИЯ ДИСФУНКЦИИ РЕГИОНАРНОГО МИКРОСОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ

Изобретение относится к области медицины, а именно к урологии, и может быть использовано для диагностики хронического простатита.

Успехи практической медицины, в частности урологии и андрологии, в настоящее время определяются возможностью раннего выявления нарушений функционального состояния микрососудистого эндотелия. Исследованиями зарубежных и отечественных авторов убедительно доказано, что вазорегуляторная дисфункция эндотелия выявляется еще до его органического повреждения и при отсутствии клинических и инструментальных признаков нарушения микрогемодинамики в малом тазу (В.А. Бурмистров. Распространенность эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом 2 типа. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - 2004. - 23 с., И.В. Шаляпин. Значение гемореологических и гемостатических нарушений в патогенезе хронического простатита. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - 2001. - 24 с.).

Таким образом, раннее распознавание микрососудистой патологии на стадии функциональных расстройств является важной медико-биологической задачей.

За последние годы получены новые данные о роли нарушений функциональной активности эндотелия в патогенезе многих урологических заболеваний. Так, автор Кашкорян А.Л. (2009) с помощью современных микроангиологических методов исследования изучил структурно-функциональную характеристику кожной микроциркуляции полового члена у человека и выявил ее нормативные показатели. Впервые автор изучил расстройства кожной микроциркуляции в половом члене при хроническом абактериальном простатите и показал, что в основе патофизиологического механизма их расстройств лежат подавление вазомоций и структурная деформация микрососудов венозного отдела, что ведет к прогрессированию венозного застоя в тканях полового члена.

Очевидно, что наиболее реальным путем профилактики формирования необратимых сосудистых осложнений является своевременное выявление функциональных нарушений со стороны сосудистого эндотелия.

Заинтересованность сосудистого эндотелия в патогенезе заболеваний сосудов рассматривалась еще со времен Вирхова, однако более точные научные представления относительно истинной роли сосудистой стенки в патогенезе многих болезненных процессов и возможность регистрации функционального состояния сосудистого эндотелия сложились лишь в последнее время, во многом в результате использования современных молекулярно-биологических, лабораторных и инструментальных методик.

Существующие методы выявления эндотелиальной дисфункции (ЭД) можно разделить на два направления: определение циркулирующих маркеров ЭД в сыворотке крови и оценка эндотелий-зависимой вазодилатации.

Автором Крайниченко С.В. (2009) были определены основные показатели базального кровотока и амплитудно-частотного спектра в системе микроциркуляторного русла предстательной железы методом лазерной допплеровской флоуметрии у здоровых мужчин без патологии со стороны мочеполовой системы. Выявлено, что для здоровых мужчин характерны среднеамплитудные пульсовые колебания, медленные колебания обычной амплитуды с сохранением вазомоторной активности. При хроническом абактериальном простатите, осложненном сексуальными расстройствами, автором установлено наличие внутрисосудистых нарушений микроциркуляций, что проявляется убыванием пиковых линейных, диастолических, средних скоростей в центральной и периферических зонах предстательной железы, а также снижением показателей базального тонуса, повышением показателя шунтирования и снижением индекса эффективности микроциркуляции. Автор делает вывод, что все это свидетельствует о внутрисосудистых нарушениях микроциркуляции.

Общими недостатками этих способов выявления эндотелиальной дисфункции являются:

- необходимость проведения инвазивных процедур (забор крови);

- невозможность выполнения в обычных клинических лабораториях;

- сложность технического исполнения;

- необходимость использования дорогостоящих реактивов;

- сложность интерпретации полученных результатов.

Так, например, повышенный уровень фактора Виллебранда может свидетельствовать о повышенной активации эндотелиоцитов (т.е. об изменении функции сосудистого эндотелия), а может быть следствием эндотелиального повреждения. Наиболее достоверным признаком ЭД является снижение синтеза NO, измерить содержание которого трудно из-за нестабильности и короткого периода жизни молекулы. Продукция NO оценивается по содержанию в плазме крови и в моче конечных продуктов метаболизма NO (нитрита, нитрата). Концентрации данных веществ чрезвычайно малы и имеют высокую зависимость от других источников нитрита и нитрата, отчего клиническое применение данного метода ограничено.

Помимо лабораторных методик, описаны способы оценки функционального состояния сосудистого эндотелия, основанные на исследовании эндотелий-зависимой вазодилатации in vivo.

Так, известен способ, заключающийся в оценке изменения диаметра магистральной артерии или объемного кровотока по ней или в мелких резистивных сосудах части тела в ответ на фармакологическую или механическую стимуляцию эндотелия (Г.И. Марцинкевич с соавт. Сопоставление результатов функциональных проб, использующихся в неинвазивной оценке функции эндотелия // Терапевтический архив. - 2002. - №4. - С.16-18). Из фармакологических стимулов обычно используют эндотелий-зависимый вазодилататор - ацетилхолин, реже серотонин. Повышение скорости тока в магистральной артерии достигается при введении эндотелий-независимых вазодилататоров в дистальное русло или механическим стимулом - временной окклюзией сосуда с измерением реакции крупного сосуда на реактивную гиперемию (А.А. Попова с соавт. Оценка вазомоторной функции сосудистого эндотелия у молодых пациентов с артериальной гипертензией // Российский семейный врач. - 2006. - №1. - С.31-32). Действие стимулов изучается во время прямой ангиографической (чаще всего коронарной) визуализации.

Однако этот способ имеет существенные недостатки:

- необходимость наличия соответствующего оборудования для диагностических манипуляций и условий для проведения исследования;

- сложность технического исполнения;

- необходимость наличия специального оборудованного помещения и обученного персонала;

- инвазивность и дороговизна коронароангиографического исследования;

- невозможность выполнения коронароангиографии в динамике (для наблюдения за изменениями функции эндотелия под влиянием проводимого лечения).

Поэтому все большее распространение получают неинвазивные методы. В 1992 г. D. Celermajer и соавт. разработали неинвазивный ультразвуковой допплерографический метод определения функционального состояния эндотелия периферических сосудов, в котором используется механическая стимуляция потоком крови синтеза и выделения эндотелий-продуцируемого релаксирующего фактора. Увеличения кровотока добивались временной окклюзией плечевой артерии пневматической манжетой с давлением выше систолического на 50 мм рт.ст. с последующим резким ее «сдуванием». В работах D. Celermajer и соавт. локация артерии проводилась выше места окклюзии (D.S Celermajer. Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. - 1992. - Vol.340, №8828. - P.1111-1115). В то же время в Отделе новых методов исследования и диагностики Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава РФ при проведении данного исследования пользуются классической пробой с реактивной гиперемией, при которой артерию лоцируют ниже места окклюзии. По данным Д.А. Затейщикова и Б.А. Сидоренко, эта методика позволяет выявить дисфункцию эндотелия у пациентов с артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца (Б.А. Сидоренко, Д.А. Затейщиков. Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений / // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 1999. - №2. - С.7-12).

В настоящее время появилась возможность оценить состояние сосудистого эндотелия с помощью лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ), основанной на оптическом зондировании тканей гелий-неоновым лазером (В.И. Козлов с соавт. Метод лазерной допплеровской флоуметрии: Пособие для врачей. - М., 2000. - 35 с.). Преимущество данного метода в его неинвазивности, возможности длительного мониторинга, отсутствии противопоказаний. Для оценки сосудодвигательной функции эндотелия проводятся ионофоретические пробы с введением эндотелий-независимого и эндотелий-зависимого вазодилататоров (Т.Н. Коняева с соавт. Условия проведения ионофоретической пробы с ацетилхолином и нитропруссидом для оценки состояния эндотелия микрососудистого русла кожи человека // Вестник новых медицинских технологий. - 2004. - Т. XI, №1-2. - С. 68-70).

Наиболее близким к предлагаемому нами способу является диагностика эндотелиальной дисфункции у больных бронхиальной астмой методом лазерной допплеровской флоуметрии с вычислением коэффициента эндотелиальной функции (КЭФ) путем соотношения резерва капиллярного кровотока в пробе с ацетилхолином к резерву капиллярного кровотока в пробе с нитропруссидом натрия (И.В. Нуржанова с соавт. Пат. 2436091 РФ, МПК G01N 33/483. Способ оценки функционального состояния микрососудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой / (РФ, ГОУ ВПО АГМА Росздрава). - №2010124218/15, Заяв. 11.06.10; Опубл. 10.12.11. Бюл. «Изобретения. Полезные модели», №34).

Недостатками указанного способа являются:

- описанное практическое применение только у больных бронхиальной астмой;

- оценка функционального состояния сосудистого русла в целом (т.е. выявление расстройств системного характера) без детализации и без учета регионарного кровотока, в частности кровотока в предстательной железе.

Изобретение направлено на упрощение ранней диагностики хронического простатита с помощью оценки функционального состояния регионарного микрососудистого эндотелия.

Указанный технический результат достигается тем, что, измеряя показатели резерва капиллярного кровотока при ионофорезе ацетилхолина и нитропруссида натрия на коже живота над лоном в точке проекции простаты, вычисляют коэффициент эндотелиальной функции (КЭФ) и при значении КЭФ ниже 1,0 диагностируют наличие хронического простатита.

Для клинической оценки сосудодвигательной функции эндотелия в ходе ЛДФ-тестирования нами проводились фармакологические пробы с использованием специфических агентов, вызывающих эндотелий-независимую (ЭНВД) и эндотелий-зависимую (ЭЗВД) вазодилатацию. А именно методом локального ионофореза мы осуществляли последовательное введение двух растворов: эндотелий-независимого вазодилататора - нитропруссида натрия (5%-ного) и эндотелий-зависимого вазодилататора, в качестве которого использовался ацетилхолин (5%-ный).

Исследование проводилось в точке проекции предстательной железы на коже живота над лоном. Выбор этой области обусловлен тем, что она отражает кровоток в предстательной железе.

В ходе каждой ионофоретической пробы помимо временных показателей мы оценивали РКК-резерв капиллярного кровотока (степень прироста показателя микроциркуляции в ответ на ионофорез препарата).

Как известно, оценка степени эндотелиальной дисфункции основана на сравнении сосудистых реакций в ответ на введение эндотелий-зависимых и эндотелий-независимых вазодилататоров. Реакция на нитропруссид натрия (НН) отражает релаксацию сосудов, вызванную непосредственным действием оксида азота на гладкую мускулатуру. Ацетилхолин (АХ) используется, чтобы продемонстрировать вазодилатацию, опосредованную эндотелием, что позволяет использовать этот тест для оценки функционального состояния эндотелия (конкретно - способности синтезировать факторы релаксации). Эндотелиальная дисфункция проявляется в снижении выраженности реакции на ацетилхолин: максимальное значение показателя микроциркуляции (ПМ) в этом случае меньше, чем в случае реакции на нитропруссид натрия, и пропорционально степени дисфункции.

Для обнаружения дисфункции регионарного микрососудистого эндотелия путем осуществления сравнительного анализа эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации, согласно рекомендациям И.В. Нуржановой и соавт., мы вычисляли коэффициент эндотелиальной функции - КЭФ как отношение РКК АХ / РКК НН (%) [степени прироста показателя микроциркуляции при ионофорезе ацетилхолина к степени увеличения ПМ при ионофорезе нитропруссида натрия].

По данным ЛДФ-тестирования в точке проекции предстательной железы на коже живота над лоном у пациентов контрольной группы (т.е. у мужчин без простатита) значение КЭФ составило 1,08±0,06 ед. Значение КЭФ больше 1,0 свидетельствует об отсутствии дисфункции регионарного эндотелия: ответные реакции сосудистого русла (в виде прироста показателя микроциркуляции) на эндотелий-зависимую стимуляцию преобладают над таковыми при эндотелий-независимой стимуляции. В контрольной группе наличие простатита было исключено по данным общепринятых урологических методик: сбор жалоб, ректальное и ультразвуковое исследование предстательной железы, бактериоскопия отделяемого из уретры, микроскопия секрета простаты.

У мужчин, страдающих простатитом, при ЛДФ-тестировании на коже живота над лоном в точке проекции простаты была выявлена дисфункция регионарного микрососудистого эндотелия, а именно значение КЭФ ниже 1,0. При этом 36% пациентов не предъявляли характерных жалоб, диагноз «Хронический простатит» им был выставлен впервые по данным дообследования общепринятыми урологическими методиками.

Интересен и тот факт, что при доказанном диагнозе «Хронический простатит» и значении КЭФ в точке проекции простаты ниже 1,0 этот коэффициент, вычисленный в точке, характеризующей системный кровоток (на коже левого предплечья по срединной линии на 4 см выше основания шиловидных отростков локтевой и лучевой костей), у 62% пациентов превышал 1,0.

Таким образом, была установлена четкая связь: дисфункция регионарного микрососудистого эндотелия (т.е. КЭФ в точке проекции простаты меньше 1,0) - наличие хронического простатита.

В исследовании проводился расчет диагностической чувствительности (ДЧ) метода по формуле:

ДЧ=а/(а+с), где а - число совпадений о наличии болезни (истинно положительный результат); с - число ложноотрицательных результатов (β-ошибка).

Также рассчитывалась диагностическая специфичность (ДС) метода по формуле:

ДС=d/(d+b), где d - совпадение заключений об отсутствии болезни (истинно отрицательный результат); b - ложноположительный результат (α-ошибка).

Был проведен расчет диагностической эффективности (ДЭ) метода по формуле ДЭ=(ДЧ+ДС)/2 - среднее между ДЧ и ДС.

Рассчитывались также:

- прогностическая ценность положительного результата (ПЦПР) по формуле: ПЦПР=а/(а+b) - вероятность наличия заболевания при положительном результате теста.

- прогностическая ценность отрицательного результата (ПЦОР) по формуле: ПЦОР=с/(с+d) - вероятность отсутствия заболевания при отрицательном результате теста.

Так, диагностическая чувствительность теста составила 96%, а его диагностическая специфичность 95%. Общая диагностическая эффективность теста также была достаточно высока - 95,5%, как и прогностическая ценность положительного результата - 93%.

Все это позволяет рекомендовать данный метод для диагностики хронического простатита. При этом положительный результат позволяет с большой долей вероятности предположить у обследуемого пациента хронический простатит.

Предлагаемая оценка функционального состояния регионарного микрососудистого эндотелия методом ЛДФ-тестирования на коже живота над лоном в точке проекции предстательной железы с расчетом КЭФ расширяет арсенал средств диагностики и упрощает раннее выявление хронического простатита.

Указанный способ был успешно апробирован на клинической базе кафедры урологии и нефрологии ГБОУ ВПО "Астраханская государственная медицинская академия" Минздрава России - в урологическом отделении и поликлинике ГБУЗ АО «Александро-Мариинская областная клиническая больница», также в условиях поликлинического отделения ГБУЗ АО «Областной кожно-венерологический диспансер» г. Астрахани в 2011-2012 гг.

Обследовано 226 мужчин Астраханского региона, из них у 97 по данным ЛДФ-тестирования была диагностирована дисфункция регионарного микрососудистого эндотелия (КЭФ<1) и был заподозрен хронический простатит, в дальнейшем подтвержденный при клиническом и ультразвуковом обследовании у 90 человек. У 129 пациентов с нормальным состоянием регионарного микрососудистого эндотелия хронический простатит был диагностирован лишь у 4 человек, а у 125 пациентов данный диагноз был исключен, что позволило сформировать из их числа контрольную группу. Возраст обследованных пациентов составил - 34 [22; 43] года. Медиана длительности заболевания составила 12 [2; 34] лет. Лица контрольной группы были сопоставимы по возрасту с обследованными больными хроническим простатитом.

Ниже приводятся результаты апробации.

В группе мужчин без простатита, признанной контрольной, были проведены общепринятые методы диагностики простатита, а также дополнительно осуществлялось ЛДФ-тестирование регионарных кожных микрососудов в купе с ионофоретическими пробами. Значение КЭФ на коже живота над лоном у мужчин, не страдающих простатитом, составило 1,08±0,06 ед.

Пример №1

Больной К., 37 лет (медицинская карта амбулаторного больного №2124), обратился в Областной кожно-венерологический диспансер 08.08.2011. Предъявлял жалобы на боли в области промежности, в паховых областях, ослабление эрекции и оргазма, снижение либидо, учащения позывов на мочеиспускание, поллакиурию, вялую струю мочи. Отмечал также утомляемость, слабость, раздражительность.

Болен около 7 лет. Началом болезни явилось жжение в уретре, появившееся после переохлаждения. Был выставлен диагноз: Хронический бактериальный простатит. По поводу данного диагноза неоднократно лечился амбулаторно, получая в каждом случае антибактериальные препараты, массаж предстательной железы, физиопроцедуры.

Объективно. Телосложение гиперстеническое. Со стороны внутренних органов патология не выявлена. Оволосение на лобке по мужскому типу. Наружные половые органы развиты правильно.

Ректальное исследование. Предстательная железа увеличена, отечна, гладкая, болезненная, со сглаженной междолевой бороздкой.

Ультразвуковое исследование. Почки нормальных размеров, контуры их ровные. Чашечно-лоханочная система не изменена, патологических процессов в ней не выявлено. Предстательная железа визуализируется в размерах 4,8×5,5×5 см, с нечеткими и зазубренными контурами. После мочеиспускания объем остаточной мочи 30 мл. Отмечаются диффузное снижение эхогенности предстательной железы, расширение вен парапростатического венозного сплетения, кистозные включения.

После провокации гонококковой вакциной (по схеме) проведены бактериоскопия отделяемого из уретры, а также микроскопия секрета простаты. Обнаружено лейкоцитов 11-15-22 в поле зрения. Лейцитиновых зерен мало. Содержание белков в секрете простаты составило: ЛФ-157 мг/л, ПКФ-3315 мг/л, ПСА-2221 мг/л. Реакция Вассермана отрицательная. Анализ на ВИЧ - результат отрицательный.

При микроскопии мазков из секрета простаты в окраске по Грамму обнаружены грамположительные кокки: диплококки, стрептококки, кокки в виде скоплений; по ферментативной активности были определены следующие виды стафилококков: S. aureus, S. epidermidis, Str. agalactiae, Str. faecalis., E.coli.

В общем анализе крови (от 09.08.11): эритроциты - 4,63×10¹²/л, гемоглобин - 129 г/л, лейкоциты - 5,9×10⁹/л; эозинофилы - 2%, палочкоядерные нейтрофилы - 2%, сегментоядерные нейтрофилы - 63%, лимфоциты - 25%, моноциты - 4%; СОЭ - 23 мм/час.

Общий анализ мочи (от 09.08.11) - без патологических особенностей.

ЭКГ (от 08.08.11): синусовая тахикардия, электрическая ось сердца не отклонена.

Выставлен клинический диагноз: Хронический бактериальный простатит в фазе обострения.

По данным ЛДФ-тестирования с ионофоретическими пробами при поступлении коэффициент эндотелиальной функции (КЭФ) на коже живота над лоном в точке проекции простаты у пациента составил 0,79 (РКК АХ=169,6%, РКК НН=214,7%). Дополнительно был вычислен КЭФ при ЛДФ-тестировании в точке, характеризующей системный микрокровоток (на коже левого предплечья по срединной линии на 4 см выше основания шиловидных отростков локтевой и лучевой костей), составивший 1,1. Таким образом, была диагностирована дисфункция регионарного микрососудистого эндотелия в точке проекции простаты на коже живота над лоном.

Пример №2

Больной К., 35 лет (медицинская карта амбулаторного больного №1139), обратился в поликлинику и был госпитализирован в урологическое отделения ГБУЗ АО «Александро-Мариинская областная клиническая больница» г. Астрахани 15.04.2012. Предъявлял жалобы на боли в области промежности, мошонки, в паховых областях, ослабление эрекции, снижение либидо. Отмечал также повышенную утомляемость, слабость, раздражительность, плохой сон.

Болен около 9 лет. Неоднократно лечился амбулаторно, получая в каждом случае массаж предстательной железы, физиопроцедуры, лечебную гимнастику и противовоспалительные препараты. Эффект от проводимой терапии был кратковременный, поэтому неоднократно наблюдались рецидивы болезни. Из анамнеза жизни: пациент ведет малоподвижный образ жизни, половые контакты единичные в течение года.

Объективно. Телосложение гиперстеническое. Со стороны внутренних органов патология не выявлена. Оволосение на лобке по мужскому типу. Наружные половые органы развиты правильно.

Ректальное исследование. Предстательная железа увеличена, отечна, болезненная, со сглаженной междолевой бороздкой.

Ультразвуковое исследование. Почки нормальных размеров, контуры их ровные. Чашечно-лоханочная система не изменена, патологических процессов в ней не выявлено. Предстательная железа визуализируется в размерах 6,8×6,5×7 см, с нечеткими и зазубренными контурами. После мочеиспускания объем остаточной мочи 20 мл.

При микроскопии мазков из секрета простаты в окраске по Грамму обнаружены единичные грамположительные кокки: диплококки, кокки.

В общем анализе крови (от 16.04.12): эритроциты - 4,63×10¹²/л, гемоглобин - 129 г/л, лейкоциты - 4,9×10⁹/л; эозинофилы - 6%, палочкоядерные нейтрофилы - 2%, сегментоядерные нейтрофилы - 63%, лимфоциты - 25%, моноциты - 4%; СОЭ - 15 мм/час.

Общий анализ мочи (от 16.04.12) - без патологических особенностей.

ЭКГ (от 15.04.12): синусовый ритм, электрическая ось сердца не отклонена.

После провокации гонококковой вакциной (по схеме) проведены бактериоскопия отделяемого из уретры, а также микроскопия секрета простаты. Обнаружено лейкоцитов 1-2-4 в поле зрения. Лейцитиновых зерен единично. Реакция Вассермана отрицательная. Анализ на ВИЧ - результат отрицательный.

На основании вышеизложенных данных был выставлен заключительный диагноз: Хронический застойный простатит в фазе обострения. Больному была проведена стандартная базисная терапия.

По данным ЛДФ-тестирования с ионофоретическими пробами при поступлении коэффициент эндотелиальной функции (КЭФ) на коже живота над лоном в точке проекции простаты у пациента составил 0,69 (РКК АХ=118,1%, РКК НН=171%). Дополнительно был вычислен КЭФ при ЛДФ-тестировании в точке, характеризующей системный микрокровоток (на коже левого предплечья по срединной линии на 4 см выше основания шиловидных отростков локтевой и лучевой костей), составивший 0,9.

Указанное значение КЭФ в точке проекции простаты подтверждает наличие дисфункции регионарного микрососудистого эндотелия у пациентов с хроническим простатитом.

Предлагаемым способом выявления дисфункции регионарного микрососудистого эндотелия достигается упрощение ранней диагностики хронического простатита. Оценка функционального состояния микрососудистого эндотелия по уровню КЭФ позволяет достоверно определить наличие эндотелиальной дисфункции. Метод лазерной допплеровской флоуметрии отвечает современным требованиям, неинвазивен, не имеет противопоказаний, прост в исполнении и может использоваться для динамического мониторинга. При постановке проб не используются дорогостоящие или токсические реактивы.

Кроме того, важным моментом является тот факт, что результаты ЛДФ-тестирования могут быть сопоставлены с общепринятыми в урологической практике методиками.