СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ПИРИДИНИЛ-1,5,3-ДИТИАЗЕПИНАНОВ

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности, к способу получения 3-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (I):

; ; ;

Азот и серусодержащие гетероциклы известны как антибактериальные, антигрибковые и антивирусные агенты (Stillings M.R., Welboum A.P., Walter D.J. Substituted 1,3,4-thiadiazoles with anticonvulsant activity// Med. Chem. 1986. 29. P. 2280. Kidwai M., Negi N. Chaudhary S.R. Cyclothiomethylation of arge hydrazines with formaldehyde// Acta Pharma. 1995. 45. P. 511. Тюкавкина Н.А., Зурабян С.Э., Белобородов В.Л. и др. Органическая химия. M.: Дрофа, 2008. с.66). Они перспективны в качестве катализаторов, биологически активных комплексообразователей, селективных сорбентов и экстрагентов драгоценных металлов [Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt vormals Roessler. F.P. 1,341,792/1963 (Chem. Abs., 1964, 60, 5528d)], специальных реагентов для подавления жизнедеятельности бактерий в различных технических средах (от легкой промышленности до нефти) (Джемилев У.М., Алеев Р.С., Дальнова Ю.С., Кунакова Р.В., Хафизова С.Р., Ковтуненко С. В., Калимуллин А.А., Андрианов В.М., Исмагилов Ф.Р., Гафиатуллин P.P. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Пат.РФ №2160233, 2000; Джемилев У.М., Алеев Р.С., Дальнова Ю.С., Кунакова Р.В., Хафизова С.Р. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Пат.РФ №2206726, 2003).

Известен способ (U.Wellmar. Urea as Leaving Group in the Synthesis of 3-(tert-Butyl)perhydro-1,5,3-dithiazepine. J.Heterocyclic Chem., 1998, 35, p.1531) получения соединений 1,5,3-дитиазепинанового ряда, а именно, 3-(трет-бутил)пергидро-1,5,3-дитиазепина (2) с выходом 45% взаимодействием 5-(трет-бутил)-2-оксогексагидро-1,3,5-триазина с 1,2-этандитиолом в присутствии ВF₃·2НОАс при комнатной температуре за 2 ч по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-пиридинил-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1).

Известен способ (Н.Н.Мурзакова, К.И.Прокофьев, Т.В.Тюмкина, А.Г.Ибрагимов. Синтез N-арил-1,5,3-дитиазепинанов и N-арил-1,5,3-дитиазоцинанов в присутствии Sm-и Со-содержащих катализаторов. ЖОрХ, 2012, №4, с.590) получения семичленных N,S-содержащих гетероциклов, а именно, N-арил-1,5,3-дитиазепинанов (3) взаимодействием, соответственно, ариламинов, водного формальдегида (37%) и 1,2-этандитиола - при температуре 20°C в присутствии каталитических количеств CoCl₂ или Sm(NO₃)₃·6H₂O по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-пиридинил-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению 3-пиридинил-1,5,3-дитиазепанов общей формулы (1).

Предлагается новый способ получения 3-пиридинил-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии N,N-бис(метоксиметил)-N-пиридинамина (пиридинил=3-пиридин, 2-пиридин, 5-бром-2-пиридин, 5-метил-2-пиридин) с 1,2-этандитиолом в присутствии катализатора CuCl₂, взятыми в мольном соотношении N.N-бис(метоксиметил)-N-пиридинамин: 1,2-этандитиол: CuCl₂=10:10:(0.3-0.7), предпочтительно 10: 10: 0.5 при комнатной (~20°С) температуре и атмосферном давлении в хлороформе в качестве растворителя в течение 120-150 мин., предпочтительно 135 минут. Выход соответствующих 3-пиридинил-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1) составляет 68-89%. Реакция протекает по схеме:

; ; ;

3-Пиридинил-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1) образуются только лишь с участием N,N-бис(метоксиметил)-N-пиридинаминов и 1,2-этандитиола, взятых в стехиометрических количествах. При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции. В присутствии других серусодержащих соединений (например, алкил-, арилтиолы) 3-пиридинил-1,5,3-дитиазепанов (1) не образуются. Без катализатора реакция не идет.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора CuCl₂ больше 7 мол.% не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора CuCl₂ менее 3 мол.% снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°С. При температуре выше 20°С (например, 60°С) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, 10°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в хлороформе, т.к. в нем хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходного реагента 5-(трет-бутил)-2-оксогексагидро-1,3,5-триазина в присутствии BF₃·2НОАс с образованием 3-(трет-бутил)пергидро-1,5,3-дитиазепина (2). Известный способ не позволяет получать индивидуальные 3-пиридинил-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1).

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются N,N-бис(метоксиметил)-N-пирдинамины (пиридин=3-пиридин, 2-пиридин, 5-бром-2-пиридин, 5-метил-2-пиридин), реакция идет при комнатной температуре под действием каталитических количеств CuCl₂. В отличие от известных предлагаемый способ позволяет получать индивидуальные 3-пиридинил-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1).

Способ поясняется следующими примерами.

ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 1.82 г (10 ммоль) N,N-бис(метоксиметил)-N-(3-пиридинил)амина и 0.94 г (10 ммоль) 1,2-этандитиола, 5 мл хлороформа. 0.07 г (0.5 ммоль) катализатора CuCl₂ перемешивают при комнатной (~20°С) температуре 135 мин, выделяют N-(3-пиридинил)-1,5,3-дитиазепинан (1) с выходом 78%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.

Все опыты проводили в хлороформе в качестве растворителя при комнатной температуре (~20°С).

Спектральные характеристики полученных соединений:

3-(3-пиридинил)-1,5,3-дитиазепинан (1а).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.87 (с, 4Н, СН₂ (6,7)); 4.00 (с, 4Н, СН₂ (2,4)); 6.38-7.28 (м, 4Н, СН (10-13)).

Спектр ЯМР ¹³С, 5, м.д.: 34.26 (С-6,7); 55.97 (С-2,4); 108.04 (С-13); 113.84 (С-11); 137.42 (С-12); 148.12 (С-10); 157.83 (С-8).

3-(2-пиридинил)-1,5,3-дитиазепинан (16).

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 3.87 (с, 4Н, СН₂ (6,7)); 4.53 (с, 4Н, СН₂ (2,4)); 6.87-7.13 (м, 4Н, СН (10-13)).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 36.90 (С-6,7); 57.81 (С-2,4); 110.38 (С-13); 112.72 (С-11); 119.17(C-12); 139.74 (С-10); 145.48 (С-8).

3-(5-бром-2-пиридинил)-1,5,3-дитиазепнан (1в).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.08 (с, 4Н, СН₂ (6,7)); 4.78 (с, 4Н, СН₂ (2,4)); 6.86-7.28 (м, 4Н, СН (10,12,13)).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 35.84 (С-6,7); 55.39 (С-2,4); 113.98 (С-11); 116.29 (С-13); 129.50 (С-12); 129.85 (С-10); 143.67 (С-8).

3-(5-метил-2-пиридинил)-1,5,3-дитиазепинан (1 г).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.24 (с, 4Н, СН₂ (14)); 3.11 (с, 4Н, СН₂ (6,7)); 4.94 (с, 4Н, СН₂ (2,4)); 6.67 (д, Н, СН(13)7=8 Гц); 7.40 (д.д, 1H,CH(12)J=12 Гц); 8.12(м, Н, СН(10)).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 17.46 (С-14); 30.13 (С-6,7); 52.28 (С-2,4); 108.06 (С-13); 122.93 (С-11); 138.63 (С-12); 147.24 (С-10); 155.25 (С-8).