Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛОВ ПОЛИМОРФНОЙ 2-(3-ЦИАНО-4-ИЗОБУТИЛОКСИФЕНИЛ)-4-МЕТИЛ-5-ТИАЗОЛКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ДОБАВЛЕНИЕМ РАСТВОРИТЕЛЯ, ПЛОХО РАСТВОРЯЮЩЕГО ВЕЩЕСТВО

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллов А-формы 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты. Соединение проявляет активность в регулировании биосинтеза мочевой кислоты in vivo и может быть использовано, например, в качестве терапевтического агента для гиперурикемии.

Уровень техники

При получении лекарственных препаратов важен контроль кристаллических полиморфных модификаций химических веществ (нерасфасованных порошков), поскольку различие в полиморфных модификациях имеет большое влияние на свойства такого лекарственного препарата, такие как фармацевтическая функция, биодоступность, стабильность и тому подобное, как сказано в ICH (International Conference on Harmonisation) Q6A guideline, ((Specifications: Test Procedure and Acceptance Criteria for New Drug Substance and New Drug Products: Chemical Substance».

В отношении полиморфных модификаций 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, международная патентная заявка WO 99/65885 раскрывает наличие 5 видов полиморфов, включая кристаллы А-формы, кристаллы В-формы, кристаллы С-формы, кристаллы D-формы и кристаллы G-формы, а также наличие аморфной формы вещества. Также раскрываются способы получения таких форм. Описанные там способы получения полиморфных модификаций включают: добавление заранее установленного количества смешанного растворителя из метанола или 2-пропанола и воды к 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоте; растворение смеси перемешиванием при нагревании; доведение состава метанол/вода и т.п. и температуры до заранее определенных значений путем добавления воды и охлаждения; и затем сбор кристаллов фильтрацией и сушку собранных кристаллов.

Однако первоначальная концентрация, упомянутая в PTL 1, влияет только на химическую чистоту и количество извлеченного продукта, а влияние ее на тип полученных полиморфных модификаций не описано. Кроме того, в случае кристаллизации из смешанного растворителя из 2-пропанола и воды описано только получение кристаллов формы G.

Более того, на международном симпозиуме по промышленной кристаллизации (International Symposium on Industrial Crystallization, September 21-25, 1998, Tianjin, China), M.Kitamura, M.Hanada, K.Nakamura и др., показали в «Crystallization and transformation behavior of the polymorphs of thiazole-derivative» (см. W099/65885), что в условиях температуры и состава метанол/вода, в которых, как предполагалось, должны образовываться кристаллы А-формы, в некоторых случаях, когда время добавления воды было, по существу, резко изменено, при кристаллизации получали кристаллы G-формы или смесь кристаллов А-формы и кристаллы G-формы. Кроме того, те же авторы также показали, что при дальнейшем изменении температуры кристаллизационной жидкости и при продолжении перемешивания жидкости, кристаллы преобразовывались в кристаллы D-формы.

В тех случаях, когда необходимо получить промышленно применимые кристаллы А-формы, приведенные выше известные способы не позволяют полностью избавиться от примесей кристаллов G-формы. Более того, для того, чтобы избежать загрязнения кристаллами G-формы, необходимо строго контролировать время добавления воды, что приводит к проблеме времени, необходимого для осуществления способа в промышленности.

Тем не менее, опубликованный патент Японии №2003-261548 раскрывает способ получения полиморфных модификаций путем добавления воды к 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, растворенной в метаноле или смешанном растворителе метанол/вода, в котором исходные концентрации и время добавления воды могут изменяться так, чтобы получить кристаллы А-формы, кристаллы G-формы или смесь кристаллов А-формы и G-формы 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты.

Однако кристаллизация, использующая указанные известные системы смешанных растворителей, например, кристаллизация, использующая систему смешанного растворителя метанол/вода с соотношением 7/3, приводит к кристаллам формы, отличной от кристаллов А-формы или смеси кристаллов А-формы и кристаллов иной формы. Таким образом, до настоящего момента было невозможно стабильно получать кристаллы А-формы.

Список ссылок

Патентная литература

PTL 1: Публикация международной патентной заявки №WO 99/65885

PTL 2: Выложенная заявка Японии №2003-261548

Непатентная литература

NPL 1: M.Kitamura and K.Nakamura, «Crystallization and transformation behavior of the polymorphs of thiazole-derivative», Abstract of Autumn Meeting of the Society of Chemical Engineers, Japan, Vol.33, p.653 (2000.08.12)

Раскрытие изобретения

Техническая задача

Объект настоящего изобретения направлен на то, чтобы селективно и стабильно получать кристаллы А-формы 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в условиях, подходящих для коммерческого получения.

Решение задачи

Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллов А-формы 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, включающему: стадию растворения при нагревании 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в одном или множестве растворителей, хорошо растворяющих вещество, выбранных из группы, состоящей из 1-пропанола, 2-пропанола, этанола и ацетона; стадию охлаждения раствора; и стадию добавления к раствору углеводородного растворителя в качестве растворителя, плохо растворяющего вещество.

То есть настоящее изобретение основано на неожиданном наблюдении, что кристаллы А-формы могут быть стабильно получены при использовании в качестве растворителя низшего спирта, за исключением метанола или ацетона, хорошо растворяющих вещество, и при использовании углеводородного растворителя в качестве растворителя, плохо растворяющего вещество.

В настоящем изобретении кристаллы А-формы 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты относятся к полиморфной модификации, которая дает диаграмму порошковой дифракции рентгеновских лучей, имеющий характеристические пики, если использовать значения величины угла отражения 28, около 6,62°, 7,18°, 12,80°, 13,26°, 16,48°, 19,58°, 21,92°, 22,68°, 25,84°, 26,70°, 29,16° и 36,70°. Один пример такой диаграммы порошковой дифракции рентгеновских лучей представлен на фигуре 1 (используемый дифрактометр рентгеновских лучей отличается от дифрактометра, используемого в PTL 1). Альтернативно, в инфракрасном спектроскопическом анализе кристаллы А-формы могут быть описаны как полиморфная модификация, имеющая характеристическую абсорбцию приблизительно около 1678 см^-1, что отличает ее от других полиморфных модификаций (см. PTL 1). Преимущества настоящего изобретения

В противоположность кристаллизации с использованием воды в качестве растворителя, плохо растворяющего вещество, т.е. традиционной технологии, где в определенных условиях кристаллы получают в виде сольватов, гидратов или их смеси, способ получения в соответствии с настоящим изобретением позволяет селективно и стабильно получать кристаллы А-формы путем использования углеводородного растворителя в качестве растворителя, плохо растворяющего вещество.

То есть, согласно способу получения согласно настоящему изобретению, кристаллы А-формы 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты могут быть получены с пониженной вероятностью примешивания других кристаллических форм в условиях, подходящих для коммерческого получения. Краткое описание чертежей

Фиг.1 изображает диаграмму порошковой дифракции рентгеновских лучей и список пиков кристаллов А-формы 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллов А-формы 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, включающему: стадию растворения при нагревании 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты в одном или множестве растворителей, хорошо растворяющих вещество, выбранных из группы, состоящей из 1-пропанола, 2-пропанола, этанола и ацетона; стадию охлаждения раствора и стадию добавления к раствору углеводородного растворителя в качестве растворителя, плохо растворяющего вещество.

Когда в качестве растворителя, хорошо растворяющего вещество, используют множество растворителей, они могут быть смешаны заранее и использованы в качестве смешанного растворителя или каждый растворитель может быть добавлен последовательно.

В настоящем изобретении соотношение растворенное вещество/раствор при растворении растворенного вещества в хорошо растворяющем растворителе представляет собой следующее: когда растворитель представляет собой этанол, 1-пропанол или 2-пропанол, соотношение предпочтительно находится в диапазоне от 0,05 до 0,5 г/мл и, кроме того, более предпочтительно, в диапазоне от 0,08 до 0,25 г/мл; а когда растворитель представляет собой ацетон, соотношение находится в диапазоне от 0,05 до 0,1 г/мл и, кроме того, более предпочтительно, в диапазоне от 0,08 до 0,09 г/мл.

Условия стадии охлаждения в способе получения по настоящему изобретению особо не ограничиваются до тех пор, пока происходит кристаллизация как таковая.

В качестве таких условий могут быть рассмотрены температура до и после охлаждения, длительность охлаждения (или кривая зависимости температуры жидкости от времени), используемые средства для охлаждения, такие как охлаждающие устройства и тому подобное, присутствие или отсутствие перемешивания, мешалки или скорость перемешивания, когда используется перемешивание, используемые сосуды и тому подобное.

Относительно этого, квалифицированный специалист в данной области техники может обращаться к раскрытым далее примерам для того, чтобы подобрать подходящие условия под имеющиеся требования, принимая во внимание необходимые количества кристаллов, длительность способа, стоимость, доступное для использования оборудование и тому подобное.

При необходимости, условия могут быть определены путем предварительных экспериментов. В дополнение температура перед охлаждением должна быть установлена с учетом точки кипения используемого растворителя. Более того, если температура после охлаждения слишком низкая, то в зависимости от используемого растворителя образовываться сольваты и, следовательно, желательно поддерживать предварительно заданные условия. Кроме того, когда в качестве растворителя, хорошо растворяющего вещество, используют ацетон необходимо соблюдать осторожность, поскольку в случае, если раствор не охладили быстро, могут образовываться примеси других кристаллических форм. С этой точки зрения также желательно, чтобы нужные условия устанавливались заранее.

Один из примеров длительности охлаждения представляет собой около 15 минут (за исключением случаев, когда растворителем является ацетон).

В качестве углеводородного растворителя, используемого в качестве плохо растворяющего растворителя, предпочтительно используют гептан и/или гексан и особенно предпочтительно - гептан.

Количество такого растворителя, плохо растворяющего вещество, таково, что соотношение растворенное вещество/(добавленный растворитель, плохо растворяющий вещество) предпочтительно находится в диапазоне от 0,05 до 0,4 г/мл и более предпочтительно - в диапазоне от 0,06 до 0,4 г/мл.

В способе получения по настоящему изобретению порядок, в котором идут стадия охлаждения раствора 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты и стадия добавления к раствору растворителя, плохо растворяющего вещество, особо не ограничен. Любая из двух стадий может быть проведена первой, или же указанные стадии могут быть целиком или частично проведены одновременно.

В традиционном способе получения, в котором в качестве растворителя используют воду, существует возможность преобразования кристаллов в сольваты в зависимости от способа сушки после кристаллизации и тому подобного. Однако в способе получения по настоящему изобретению воду не используют в качестве растворителя, и поэтому нет возможности преобразования кристаллов в гидраты, что позволяет использовать самые разнообразные способы для сушки после кристаллизации.

В способе получения по настоящему изобретению, где углеводородный растворитель используют в качестве растворителя, плохо растворяющего вещество, углеводородный растворитель не образует сольваты с 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислотой, обеспечивая, таким образом, широкую стабильную область условий кристаллизации для получения желаемых кристаллов А-формы. Кроме того, в способе получения по настоящему изобретению, когда 1-пропанол или 2-пропанол используют в качестве растворителя, хорошо растворяющего вещество, никаких сольватов 2-(3-циано-4-метилбутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты также не образуются, обеспечивая, таким образом, широкую стабильную область условий кристаллизации для получения желаемых кристаллов А-формы. Основываясь на указанных сведениях, можно сделать вывод, что когда в качестве растворителя используют комбинацию 1-пропанола или 2-пропанола и углеводородного растворителя, особенно гептана, кристаллы А-формы могут быть стабильно получены в более широких диапазонах соотношений растворителя и температуры, чем в уровне технике.

Более того, поскольку растворители, используемые в настоящем способе получения, представляют собой только органические растворители без использования воды, способ настоящего изобретения обладает преимуществом также в том, что обеспечивает более высокую эффективность очистки от гидрофобных примесей.

Примеры

Пример 1

К 10 г 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты добавляли 57 мл этанола и смесь нагревали, чтобы завершить растворение. Поддерживая раствор при 40°С или выше, к нему добавляли 133 мл гептана. Данный раствор охлаждали до 40°С и выпавшие кристаллы собирали фильтрацией с последующей сушкой. Полученные кристаллы проанализировали методом дифракции рентгеновских лучей на порошке и обнаружили, что получили кристаллы А-формы.

Пример 2

К 10 г 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты добавляли 115 мл 2-пропанола и смесь нагревали, чтобы завершить растворение. Поддерживая раствор при комнатной температуре или выше, к нему добавляли 67 мл гептана. Данный раствор охлаждали до комнатной температуры и выпавшие кристаллы собирали фильтрацией с последующей сушкой. Полученные кристаллы проанализировали методом дифракции рентгеновских лучей на порошке и обнаружили, что получили кристаллы А-формы.

Пример 3

К 10 г 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты добавляли 40 мл 1-пропанола и смесь нагревали, чтобы завершить растворение. Поддерживая раствор при комнатной температуре или выше, к нему добавляли 80 мл гептана. Данный раствор охлаждали до 0°С и выпавшие кристаллы собирали фильтрацией с последующей сушкой. Полученные кристаллы проанализировали методом дифракции рентгеновских лучей на порошке и обнаружили, что получили кристаллы А-формы.

Пример 4

К 10 г 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты добавляли 115 мл ацетона и смесь нагревали, чтобы выполнить растворение. Раствор быстро охлаждали до 15°С на бане со льдом и к нему добавляли 67 мл гептана. Выпавшие кристаллы собирали фильтрацией с последующей сушкой. Полученные кристаллы проанализировали методом дифракции рентгеновских лучей на порошке и обнаружили, что получили кристаллы А-формы.

Промышленная применимость

Кристаллы А-формы 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, полученные способом по настоящему изобретению, могут быть использованы в качестве лекарственного препарата.