Результат интеллектуальной деятельности: ПИРИДО[3,4-D]ПИРИМИДИНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается пиридо[3,4-d]пиримидинового производного и его фармацевтически приемлемой соли. В частности, настоящее изобретение касается соединения, которое обладает ингибирующим действием в отношении циклин-зависимой киназы 4 и/или циклин-зависимой киназы 6 (далее в тексте именуется "CDK4/6") и которое можно применять для профилактики или лечения ревматоидного артрита, артериосклероза, фиброза легких, церебрального инфаркта или ракового заболевания.

Предшествующий уровень техники

Рост клеток, который представляет собой процесс, включающий пролиферацию и деление клеток, происходит в ответ на различные стимулы.

Патологические состояния, вызванные гиперпролиферацией клеток, такие как рак, характеризуются неконтролируемым прохождением клеточного цикла и, как результат, избыточным прогрессированием клеточного цикла, вследствие нарушений в генах или белках, которые напрямую или косвенно регулируют прохождение клеточного цикла. Вещества, которые управляют гиперпролиферацией клеток посредством контроля клеточного цикла, можно применять для лечения различных патологических состояний, характеризующихся неконтролируемым или нежелательным ростом клеток.

Прохождение клеточного цикла представляет собой сложный процесс, включающий строго регулируемую смену фаз и многочисленные контрольные точки.

Циклин-зависимые киназы и ассоциированные с ними серин-треониновые протеинкиназы являются важными внутриклеточными ферментами, играющими существенную роль в регулировании деления и пролиферации клеток. Каталитические субъединицы циклин-зависимых киназ активируются регулирующими субъединицами, известными как циклины, и у млекопитающих выявлены многочисленные циклины (НПЛ1).

Белок ретинобластомы (Rb) представляет собой белок контрольной точки для перехода из фазы G1 в фазу S клеточного цикла. Белок Rb ассоциируется с семейством факторов транскрипции E2F и подавляет их активность в отсутствие надлежащего стимулирования роста (НПЛ 2 и 3). Клетка, стимулируемая митогеном, входит в S-фазу посредством синтеза циклина D, который представляет собой активатор CDK4/6. Циклин D-связанный CDK 4/6 инактивирует белок Rb посредством фосфорилирования. Фосфорилирование белка Rb высвобождает E2F для транскрипции гена, необходимого для S-фазы. Для полной инактивации белка Rb требуется фосфорилирование и циклин D-CDK4/6, и циклин E-CDK2. Фосфорилирование белка Rb под действием CDK4/6 по специфическому сайту необходимо для фосфорилирования циклин E-CDK2 (НПЛ4). Таким образом, циклин D-CDK4/6 представляет собой важный ферментный комплекс, который управляет переходом от фазы G1 к фазе S.

CDK2 формирует комплекс с циклином E, а также формирует комплекс с циклином A. CDK2 работает также на стадиях, следующих за фазой S, и отвечает за репликацию ДНК. Подавление CDK2 вероятно приводит к экспрессированию генотоксичности (НПЛ5).

Циклин D имеет молекулярный механизм, который позитивно регулирует активность CDK4/6. Напротив, p16, кодируемый геном INK4a, негативно регулирует активность CDK4/6 (НПЛ6).

Ингибиторы CDK можно применять для лечения различных заболеваний, вызванных аномальным ростом клеток, таких как рак, сердечнососудистые заболевания, заболевания почек, специфичные инфекции и аутоиммунные заболевания. Также ожидается, что ингибиторы CDK будут эффективны в лечении заболеваний, включая (но не ограничиваясь только ими) ревматоидный артрит, артериосклероз, фиброз легких, церебральный инфаркт и рак. Ожидают, что подавление прохождения клеточного цикла и роста клеток посредством ингибирования CDK будет эффективно в случае указанных заболеваний, основываясь на описанных ранее сведениях.

Ревматоидный артрит включает образование паннуса вследствие гиперпролиферации синовиальных клеток. Такую гиперпролиферацию можно уменьшить путем введения p16 в пораженную область модельного животного или путем введения животному ингибитора CDK4/6 (НПЛ 7 - 9). Комплекс CDK4-циклин D регулирует выработку MMP3 в синовиальных клетках пациентов с ревматоидным артритом. Негативная регулировка активности CDK4/6 ингибирует не только пролиферацию, но и выработку MMP3 (НПЛ10).

Таким образом, ожидается, что ингибиторы CDK4/6 оказывают и ингибирующее действие на пролиферацию синовиальных клеток, и защитное действие на хрящи при ревматоидном артрите.

Путь регулирования роста клеток, включающий гены, ответственные за контрольные точки в фазах G1 и S клеточного цикла, ассоциирован с развитием тромбоцитов, стенозом и рестенозом после ангиогенеза. Сверхэкспрессия CDK ингибирующего белка p21 подавляет ангиогенез и последующий рост гладких мышц сосудов и гиперплазию интимы (НПЛ 11 и 12).

Нарушенная регуляция клеточного цикла ассоциирована также с поликистозной болезнью почек, которая характеризуется ростом цист, наполненных жидкостью, в почечных канальцах. Низкомолекулярный ингибитор CDK эффективен для лечения данного заболевания (НПЛ13).

Индуцирование экспрессирования ингибирующего клеточный цикл белка p21 с помощью аденовирусного вектора было эффективно в мышиной модели фиброза легких (НПЛ14).

Известно, что концентрация циклин D1/CDK4 повышается в крысиной модели церебрального инфаркта в связке с гибелью нейронов, вызванной локальной ишемией. Гибель нейронов уменьшается при введении флавопиридола, который представляет собой неселективный ингибитор CDK (НПЛ15).

Механизм циклин D-CDK4/6-INK4a-Rb часто детектируется в случае человеческого рака, вызванного аномалией любых факторов, вносящих вклад в рост раковых клеток, таких как утрата функционального p16INK4a, сверхэкспрессия циклина D1, сверхэкспрессия CDK4 или утрата функционального Rb (НПЛ 16 - 18). Такая аномалия способствует переходу клеточного цикла из фазы G1 в фазу S, и данный механизм определенно играет важную роль в онкогенной трансформации или аномальном росте раковых клеток.

Ингибиторы CDK4/6 могут быть эффективны, особенно в случае опухолей, у которых наблюдается аномалия в генах, активирующих CDK4/6 киназу, таких как рак с транслокацией циклина D, рак с амплификацией или сверхэкспрессированием CDK4 или CDK6, и рак с инактивацией p16. Ингибиторы CDK4/6 могут быть эффективны в лечении рака с генетической аномалией апстрим-регулятора циклина D, количество которого увеличивается из-за дефекта апстрим-регулятора.

Многие соединения, подавляющие активность CDK4/6, были синтезированы и описаны в данной области техники, и такие соединения были клинически протестированы в лечении раковых заболеваний, таких как рак груди (НПЛ19).

Глиобластома, которая представляет собой глиому с высокой степенью злокачественности, известна как одна из опухолей, в отношении которой ожидается терапевтическое действие ингибитора CDK4/6. Было показано, что ингибитор CDK4/6 оказывает антипролиферативное действие на линию клеток глиобластомы. Чтобы ожидать такое же действие на повреждение в головном мозге, необходимо вызвать миграцию из крови через гематоэнцефалический барьер в головной мозг, или осуществить введение без переноса через кровоток, такое как интрацеребральное введение, введение импланта в мозг или назальное введение. Проницаемость для соединений через гематоэнцефалический барьер ограничивается эффлюксными переносчиками, такими как P-гликопротеины и BCRP. Сообщалось, что палбоциклиб, ингибитор CDK4/6, оказывал антипролиферативное действие на боковой поверхности поясницы, но не в мозге, согласно экспериментам с мышиной моделью ксенотрансплантата глиобластомы, имплантированной в боковую поверхность поясницы или интракраниально, и это показывает, что действие палбоциклиба на опухоль мозга ограничивается низкой проницаемостью через гематоэнцефалический барьер (НПЛ28).

Наиболее острая и тяжелая токсичность при лучевой терапии и химиотерапии вызвана воздействием на стволовые клетки и клетки-предшественники. Ингибитор CDK4/6 вызывает временную остановку клеточного цикла у гематопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников, и защищает их от цитотоксичности лучевой терапии и химиотерапии. После лечения таким ингибитором, гематопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники (HSPC) выходят из временной спячки и затем функционируют в обычном режиме. Поэтому устойчивость к химиотерапии с применением ингибитора CDK4/6 может обеспечить серьезную защиту костного мозга (НПЛ20).

Таким образом, ожидается, что ингибиторы CDK4/6 будут эффективны для лечения ревматоидного артрита, артериосклероза, фиброза легких, церебрального инфаркта или ракового заболевания, и для защиты костного мозга, в частности для лечения ревматоидного артрита или рака и для защиты костного мозга.

В ПТЛ1 и НПЛ21 описаны ингибиторы CDK4, в ПТЛ 2 и 3 и в НПЛ 22 - 24 описаны CDK4/6-содержащие ингибиторы CDK, и в НПЛ25 описаны ингибиторы CDK4/FLT3.

Пиридо[3,4-d]пиримидиновые производные оказывают ингибирующее действие на Mps1 (также известен как TTK) (ПТЛ4). Это ингибирующее действие совершенно иное, нежели ингибирующее действие в отношении CDK4/6, описанное в настоящем изобретении.

В НПЛ26 и НПЛ27 описано, что несколько пиридо[3,4-d]пиримидиновых производных оказывают ингибирующее действие на CDK2, которое полностью отличается от ингибирующего действия в отношении CDK4/6, описанного в настоящем изобретении.

В ПТЛ5 описаны пиридо[3,4-d]пиримидиновые производные, оказывающие ингибирующее действие на EGFR, которое полностью отличается от ингибирующего действия в отношении CDK4/6, описанного в настоящем изобретении.

Список процитированной литературы

Патентная литература

[ПТЛ1] WO2003/062236A

[ПТЛ2] WO2010/020675A

[ПТЛ3] WO2010/075074A

[ПТЛ4] WO2014/037750A

[ПТЛ5] WO2015/027222A

Непатентная литература

[НПЛ1] Johnson D. G. and Walker C.L., Annual Review of Pharmacology and Toxicology 1999; 39: p.295-312

[НПЛ2] Ortega et al., Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer 2002; 1602 (1): p.73-87

[НПЛ3] Shapiro, Journal of Clinical Oncology 2006; 24 (11): p.1770-1783

[НПЛ4] Lundberg et al., Molecular and Cellular Biology 1998; 18 (2): p.753-761

[НПЛ5] Andrew J. Olaharski, PLoS Computational Biology 2009; 5 (7): e1000446

[НПЛ6] Kamb et al., Science 1994; 264 (5157): p.436-440

[НПЛ7] Taniguchi, K et al., Nature Medicine, Vol.5, p.760-767 (1999)

[НПЛ8] Sekine, C et al., Journal of immunology 2008, 180: p.1954-1961

[НПЛ9] Hosoya, T et al., Annnl Rheumatic Diseases 2014, Aug 27 Epub ahead of print

[НПЛ10] Nonomura Y et al., Arthritis & Rheumatology 2006, Jul; 54 (7): p.2074-83

[НПЛ11] Chang M.W. et al., Journal of Clinical Investigation, 1995, 96: p.2260

[НПЛ12] Yang Z-Y. et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA) 1996, 93: p.9905

[НПЛ13] Bukanov N.O. et al., Nature, 2006, 4444: p.949-952

[НПЛ14] American Journal Physiology: Lung Cellular and Molecular Physiology, 2004, Vol. 286, p.L727-L733

[НПЛ15] Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2000, Vol.97, p.10254-10259

[НПЛ16] Science, Vol. 254, p.1138-1146 (1991)

[НПЛ17] Cancer Research, 1993, Vol. 53, p.5535-5541

[НПЛ18] Current Opinion in Cell Biology, 1996, Vol.8, p.805-814

[НПЛ19] Guha M, Nature Biotechnology 2013, Mar; 31 (3): p.187

[НПЛ20] Journal of Clinical Investigation 2010; 120 (7): p.2528-2536 Soren M. Johnson

[НПЛ21] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, p.2371-2387

[НПЛ22] Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43, p.4606-4616

[НПЛ23] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, p.2388-2406

[НПЛ24] Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53, p.7938-7957

[НПЛ25] Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57, p.3430-3449

[НПЛ26] Organic & Biomolecular Chemistry, 2015, 13, p.893-904

[НПЛ27] Rapid Discovery of Pyrido[3,4-d]pyrimidine Inhibitors of Monopolar Spindle Kinase 1 (MPS1) Using a Structure-Based Hybridization Approach, Paolo Innocenti et al, J. Med. Chem., Article ASAP, Publication Date (Web): April 7, 2016, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01811.

[НПЛ28] J. Pharm. Exp. Ther., 2015, 355, 264-271

Краткое описание изобретения

Проблема, на решение которой направлено изобретение

Целью настоящего изобретения является разработка соединения, имеющего более высокую CDK4/6 ингибирующую активность.

Способы решения проблемы

Авторы настоящего изобретения провели глубокое исследование, направленное на решение описанных выше проблем, и обнаружили, что новое пиридо[3,4-d] пиримидиновое производное, представленное формулой (I), обладает CDK4/6 ингибирующей активностью. Настоящее изобретение было сделано на основе этого открытия.

Настоящее изобретение включает следующие аспекты:

Аспект (1) Соединение, имеющее формулу (I):

(I)

где в указанной формуле

R¹ представляет собой C_3-12 циклоалкил, C_4-12 циклоалкенил, 4-12-членный гетероциклил, C_6-10 арил или 5-10-членный гетероарил, где каждая гетероатом-содержащая группа, представленная R¹, содержит от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота,

R¹ необязательно замещен 1-6 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, =O, -OH, -CN, -COOH, -COOR⁶, -R⁷, C_3-6 циклоалкила, замещенного [0-2 -OH группами, 0-2 C_1-8 алкокси-группами и 0-6 атомами фтора], 3-10-членного гетероциклила, замещенного [0-2 -OH группами, 0-2 C_1-8 алкокси-группами и 0-6 атомами фтора], C_1-8 ацила, замещенного [0-2 -OH группами, 0-2 C_1-8 алкокси-группами и 0-6 атомами фтора], и C_1-8 алкокси-группы, замещенной [0-2 -OH группами, 0-2 C_1-8 алкокси-группами и 0-6 атомами фтора];

R⁶ и R⁷ каждый независимо представляют собой C_1-6 алкил, замещенный [0-2 -OH группами, 0-2 C_1-8 алкокси-группами и 0-6 атомами фтора];

R² представляет собой C_1-8 алкил, C_3-8 циклоалкил, 4-6-членный гетероциклил, C_1-8 ацил, -COOR⁸ или -CONR⁹R¹⁰, где каждый из C_1-8 алкилов, представленных R², замещен независимо 0-2 -OH группами, 0-2 C_1-8 алкокси-группами, замещенными [0-1 -OH группами, 0-1 C_1-4 алкокси-группами и 0-3 атомами фтора], и 0-5 атомами фтора; каждый C_3-8 циклоалкил, представленный R², независимо замещен 0-2 -OH группами, 0-2 C_1-8 алкокси-группами, замещенными [0-1 -OH группами, 0-1 C_1-4 алкокси-группами и 0-3 атомами фтора], 0-1 гидроксиметильными группами и 0-5 атомами фтора; при условии, что R² не является ни незамещенным C_1-8 алкилом, ни незамещенным C_3-8 циклоалкилом, ни трифторметильной группой;

каждый из R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой атом водорода или C_1-8 алкил;

каждый 4-6-членный гетероциклил, представленный R², необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома фтора, -OH группы, C_1-4 алкильных групп и C_1-4 алкокси-групп;

каждая из C_1-8 ацильных групп, -COOR⁸ и -CONR⁹R¹⁰, представленных R², необязательно независимо замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома фтора, -OH группы и C_1-4 алкокси-групп;

R⁹ и R¹⁰ в -CONR⁹R¹⁰, представленном R², необязательно связаны через простую связь или -O- с образованием кольца, включающего атом азота, связанный с R⁹ и R¹⁰;

каждая гетероциклильная группа, представленная R², содержит один атом кислорода в качестве гетероатома в случае 4- или 5-членного кольца, и 1-2 атома кислорода в качестве гетероатомов в случае 6-членного кольца;

R³ представляет собой атом водорода, C_1-8 алкил или атом галогена;

X представляет собой CR¹¹ или атом азота;

R¹¹ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкил или C_3-6 циклоалкил;

R⁴ представляет собой -A¹-A²-A³;

A¹ представляет собой простую связь или C_1-8 алкилен;

1-2 sp³ углеродных атома в любом положении в A¹ необязательно независимо заменены на 1-2 структуры, выбранные из группы, состоящей из [-O-, -NR¹⁴-, -C(=O)-,

-C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -C(=O)-NR¹⁵-, -O-C(=O)-NR¹⁶-, -NR¹⁷-C(=O)-, -NR¹⁸-C(=O)-O-, -NR¹⁹-C(=O)-NR²⁰-, -(=O)_p-, -S(=O)₂-NR²¹-, -NR²²-S(=O)₂- и -NR²³-S(=O)₂-NR²⁴-], при условии, что не образуется структура, выбранная из -O-O-, -O-NR¹⁴-, -NR¹⁴-O-, -O-CH₂-O-, -O-CH₂-NR¹⁴- и -NR¹⁴-CH₂-O-, в случае замены двух sp³ углеродных атомов;

A² представляет собой простую связь, C_1-7 алкилен, C_3-12 циклоалкилен, C_3-12 циклоалкилиден, 4-12-членный гетероциклилен, 4-12-членный гетероциклилиден, C_6-10 арилен или 5-10-членный гетероарилен;

A³ представляет собой галоген, -CN, -NO₂, -R²⁵, -OR²⁶, -NR²⁷R²⁸, -C(=O)R²⁹, -C(=O)-OR³⁰, -O-C(=O)R³¹, -O-C(=O)-NR³²R³³, -C(=O)-NR³⁴R³⁵, -NR³⁶-C(=O)R³⁷, -NR³⁸-C(=O)-OR³⁹, -S(=O)₂-R⁴⁰, -S(=O)₂-NR⁴¹R⁴² или -NR⁴³-S(=O)₂R⁴⁴; при условии, что A³ представляет собой -R²⁵, если фрагмент A¹ со стороны A² представляет собой структуру, выбранную из группы, состоящей из [-O-, -NR¹⁴-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -C(=O)-NR¹⁵-, -O-C(=O)-NR¹⁶-, -NR¹⁷-C(=O)-, -NR¹⁸-C(=O)-O-, -NR¹⁹-C(=O)-NR²⁰-, -S(=O)_p-, -S(=O)₂-NR²¹-, -NR²²-S(=O)₂- и -NR²³-S(=O)₂-NR²⁴-], и A² представляет собой простую связь;

каждый из R¹⁴, R³², R³⁴, R³⁶, R³⁸, R⁴¹ и R⁴³ независимо представляет собой атом водорода, C_1-8 алкил, C_1-8 ацил, C_1-8 алкилсульфонил, 4-12-членный гетероциклил, C_3-12 циклоалкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, (4-12-членный гетероциклил)C_1-3 алкил, (C_3-12 циклоалкил)C_1-3 алкил, (C_6-10 арил)C_1-3 алкил или (5-10-членный гетероарил)C_1-3 алкил;

каждый из R¹⁵ - R³¹, R³³, R³⁵, R³⁷, R³⁹, R⁴⁰, R⁴² и R⁴⁴ независимо представляет собой атом водорода, C_1-8 алкил, 4-12-членный гетероциклил, C_3-12 циклоалкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, (4-12-членный гетероциклил)C_1-3 алкил, (C_3-12 циклоалкил)C_1-3 алкил, (C_6-10 арил)C_1-3 алкил или (5-10-членный гетероарил)C_1-3 алкил;

каждый из A¹, A², A³ и R¹⁴ - R⁴⁴, содержащихся в A¹, A² и A³, необязательно независимо замещены 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OH, =O, -COOH, -SO₃H, -PO₃H₂, -CN, -NO₂, галогена, C_1-8 алкила, замещенного [0-2 -OH группами, 0-2 -OR⁴⁵ группами и 0-6 атомами фтора], C_3-12 циклоалкила, замещенного [0-2 -OH группами, 0-2 -OR⁴⁶ группами и 0-6 атомами фтора], C_1-8 алкокси-группы, замещенной [0-2 -OH группами, 0-2 -OR⁴⁷ группами и 0-6 атомами фтора] и 4-12-членного гетероциклила, замещенного [0-2 -OH группами, 0-2 -OR⁴⁹ группами и 0-6 атомами фтора];

R¹⁴ - R⁴⁴ необязательно связаны в A¹, в A², в A³, [между A¹ и A²], [между A¹ и A³] или [между A² и A³] через [простую связь, -O-, -NR⁵⁰- или -S(=O)_p-] с образованием кольца;

R¹¹ необязательно связан с [A¹, A² или A³] через [простую связь, -O-, -NR⁵¹- или -S(=O)_p-] с образованием кольца;

R⁴⁵ - R⁵¹ каждый представляет собой атом водорода или C_1-4 алкил, замещенный [0-1 -OH группами и 0-6 атомами фтора];

p представляет собой целое число от 0 до 2; и

каждый из гетероциклила, гетероарила, (гетероциклил)алкила и (гетероарил)алкила, представленных A¹ и A³, и гетероциклилена, гетероциклилидена и гетероарилена, представленных A², содержит от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота,

или его фармацевтически приемлемая соль.

Аспект (2) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно аспекту (1), где

R¹ представляет собой C_3-8 циклоалкил, C_4-7 циклоалкенил, 4-8-членный гетероциклил, фенил или 5-10-членный гетероарил;

каждая гетероатом-содержащая группа, представленная R¹, содержит от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота;

R¹ необязательно замещен 1-6 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, =O, -OH, -COOH, и C_1-6 алкила, замещенного [0-2 -OH группами, 0-2 C_1-8 алкокси-группами и 0-6 атомами фтора];

R² представляет собой C_1-8 алкил, 4-6-членный гетероциклил, C_1-8 ацил, -COOR⁸ или -CONR⁹R¹⁰;

C_1-8 алкил, представленный R², замещен 0-1 –OH группами, 0-2 C_1-8 алкокси-группами, замещенными [0-1 -OH группами, 0-1 C_1-4 алкокси-группами и 0-3 атомами фтора], и 0-5 атомами фтора;

при условии, что R² не является ни незамещенным C_1-8 алкилом, ни трифторметилом;

каждый из R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой атом водорода или C_1-8 алкил;

R³ представляет собой атом водорода или C_1-8 алкил;

X представляет собой CR¹¹ или атом азота;

R¹¹ представляет собой атом водорода или C_1-6 алкил;

R⁴ представляет собой -A¹-A²-A³; где

A¹ представляет собой простую связь или C_1-4 алкилен;

один sp³ углеродный атом в любом положении A¹ необязательно заменен на один структурный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из [-O-, -NR¹⁴-, -NR¹⁷-C(=O)- и -NR²²-S(=O)₂-],

A² представляет собой простую связь, 4-12-членный гетероциклилен, C_6-10 арилен или 5-10-членный гетероарилен;

A³ представляет собой галоген, -CN, -R²⁵, -OR²⁶, -NR²⁷R²⁸, -C(=O)R²⁹, -C(=O)-OR³⁰, -O-C(=O)R³¹, -O-C(=O)-NR³²R³³, -C(=O)-NR³⁴R³⁵, -NR³⁶-C(=O)R³⁷, -NR³⁸-C(=O)-OR³⁹, -S(=O)₂-R⁴⁰, -S(=O)₂-NR⁴¹R⁴² или -NR⁴³-S(=O)₂R⁴⁴; при условии, что A³ представляет собой -R²⁵ если фрагмент A¹ со стороны A² представляет собой [-O-, -NR¹⁴-, -NR¹⁷-C(=O)- или -NR²²-S(=O)₂-], и A² представляет собой простую связь;

каждый из R¹⁴, R³², R³⁴, R³⁶, R³⁸, R⁴¹ и R⁴³ независимо представляет собой атом водорода, C_1-8 алкил, C_1-8 ацил, C_1-8 алкилсульфонил, 4-12-членный гетероциклил, C_3-12 циклоалкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, (4-12-членный гетероциклил)C_1-3 алкил, (C_3-12 циклоалкил)C_1-3 алкил, (C_6-10 арил)C_1-3 алкил или (5-10-членный гетероарил)C_1-3 алкил;

каждый из R¹⁵ - R³¹, R³³, R³⁵, R³⁷, R³⁹, R⁴⁰, R⁴² и R⁴⁴ независимо представляет собой атом водорода, C_1-8 алкил, 4-12-членный гетероциклил, C_3-12 циклоалкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, (4-12-членный гетероциклил)C_1-3 алкил, (C_3-12 циклоалкил)C_1-3 алкил, (C_6-10 арил)C_1-3 алкил или (5-10-членный гетероарил)C_1-3 алкил;

каждый из A¹, A², A³ и R¹⁴ - R⁴⁴ в A¹, A² и A³ необязательно независимо замещены 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OH, =O, галогена, C_1-6 алкилсульфонила и C_1-8 алкила, замещенного [0-1 -OH группами и 0-6 атомами фтора];

R¹¹ и A¹ необязательно связаны через простую связь с образованием кольца.

Аспект (3) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно аспекту (1), где R¹ представляет собой C_3-12 циклоалкил.

Аспект (4) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно аспекту (1), где R¹ представляет собой 4-12-членный гетероциклил.

Аспект (5) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно аспекту (1), где R¹ представляет собой C_6-10 арил или 5-10-членный гетероарил.

Аспект 6) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из аспектов (1) - (5), где R² представляет собой C_1-8 алкил, замещенный 1-4 атомами фтора.

Аспект (7) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из аспектов (1) - (5), где R² представляет собой C_1-8 алкил, замещенный 0-1 -OH и 0-2 C_1-8 алкокси-группами, замещенными [0-1 -OH группами, 0-1 C_1-4 алкокси-группами и 0-3 атомами фтора].

Аспект (8) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из аспектов (1) и (3) - (5), где R² представляет собой 4-6-членный гетероциклил, который необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома фтора, -OH, C_1-4 алкила и C_1-4 алкокси-группы.

Аспект (9) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из аспектов (1) и (3) - (5), где R² представляет собой C_1-8 ацильную группу, -COOR⁸ или -CONR⁹R¹⁰, где каждая группа необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома фтора, -OH и C_1-8 алкокси-группы.

Аспект (10) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из аспектов (1) - (9), где X представляет собой CR¹¹.

Аспект (11) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из аспектов (1) - (9), где X представляет собой атом азота.

Аспект (12) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из аспектов (1) - (11), где A¹ представляет собой простую связь.

Аспект (13) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из аспектов (1) - (11), где A¹ представляет собой метиленовую группу, в которой sp³ углеродный атом не заменен на другой структурный фрагмент.

Аспект (14) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из аспектов (1) - (11), где A¹ представляет собой -O-.

Аспект (15) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из аспектов (1) - (9), где X представляет собой CR¹¹;

R¹¹ представляет собой C_1-6 алкил;

A¹ представляет собой C_1-8 алкилен;

один sp³ углеродный атом в любом положении A¹ заменен на структурный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из [-NR¹⁴-, -NR¹⁷-C(=O)- и -NR²²-S(=O)₂-]; и

R¹¹ и A¹ соединены через простую связь с образованием кольца.

Аспект (16) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из аспектов (1) - (15), где A² представляет собой 5-9-членный гетероциклилен;

где A² необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OH, =O, -COOH, -SO₃H, -PO₃H₂, -CN, -NO₂, галогена, C_1-8алкила, замещенного [0-2 -OH группами, 0-2 -OR⁴⁵ группами и 0-6 атомами фтора], C_3-12 циклоалкила, замещенного [0-2 -OH группами, 0-2 -OR⁴⁶ группами и 0-6 атомами фтора], C_1-8 алкокси-группы, замещенной [0-2 -OH группами, 0-2 -OR⁴⁷ группами и 0-6 атомами фтора], и 4-12-членного гетероциклила, замещенного [0-2 -OH группами, 0-2 -OR⁴⁹ группами и 0-6 атомами фтора].

Аспект (17) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из аспектов (1) - (16), где A³ представляет собой атом водорода.

Аспект (18) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из аспектов (1) - (16), где A³ представляет собой галоген, -CN, -R²⁵, -OR²⁶, -NR²⁷R²⁸,

-C(=O)R²⁹ или -C(=O)-OR³⁰, и каждый из R²⁵ - R³⁰ независимо представляет собой атом водорода, необязательно замещенный C_1-8 алкил, необязательно замещенный 4-12-членный гетероциклил, необязательно замещенный C_3-12 циклоалкил, необязательно замещенный (4-12-членный гетероциклил)C_1-3 алкил или необязательно замещенный (C_3-12 циклоалкил)C_1-3 алкил.

Аспект (19) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из аспектов (1) - (18), где R³ представляет собой атом водорода.

Аспект (20) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из аспектов (1) и (3) - (19), где R³ представляет собой C_1-4 алкил, атом фтора или атом хлора.

Аспект (21) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из следующих:

[2-[[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино]-8-морфолин-4-илпиридо[3,4-d] пиримидин-6-ил]метанол

[2-[[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d] пиримидин-6-ил]метанол

1-[6-(гидроксиметил)-2-[[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d] пиримидин-8-ил]пиперидин-2-он

6-(дифторметил)-N-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]-8-морфолин-4-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин

[8-циклогексил-2-[[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d] пиримидин-6-ил]метанол

[2-[[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино]-8-фенилпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]метанол

[8-морфолин-4-ил-2-[(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]метанол

6-(дифторметил)-8-морфолин-4-ил-N-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)пиридо[3,4-d] пиримидин-2-амин

[2-[(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]метанол

[8-фенил-2-[(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил] метанол

6-(дифторметил)-N-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d] пиримидин-2-амин

6-(дифторметил)-8-фенил-N-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин

6-(дифторметил)-N-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин

[8-(4-метилфенил)-2-[(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]метанол

[8-(2-метилфенил)-2-[(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]метанол

[2-[(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино]-8-тиофен-3-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил] метанол

[8-(фуран-3-ил)-2-[(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил] метанол

[8-(4-метилфенил)-2-[[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d] пиримидин-6-ил]метанол

[8-(2-метилфенил)-2-[[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d] пиримидин-6-ил]метанол

[2-[[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино]-8-тиофен-3-илпиридо[3,4-d] пиримидин-6-ил]метанол

[8-(фуран-3-ил)-2-[[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d] пиримидин-6-ил]метанол

[8-(циклогексен-1-ил)-2-[[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d] пиримидин-6-ил]метанол

2-[(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-карбоновая кислота

1-[2-[(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

метил 2-[(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилат

1-[2-[(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанон

N,N-диметил-2-[(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d] пиримидин-6-карбоксамид

2-[(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид

N-метил-2-[(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d] пиримидин-6-карбоксамид

6-(дифторметил)-8-(2-метилфенил)-N-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)пиридо[3,4-d] пиримидин-2-амин

6-(дифторметил)-8-(фуран-3-ил)-N-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)пиридо[3,4-d] пиримидин-2-амин

6-(метоксиметил)-8-морфолин-4-ил-N-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)пиридо[3,4-d] пиримидин-2-амин

[5-метил-8-морфолин-4-ил-2-[(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино]пиридо[3,4-d] пиримидин-6-ил]метанол

1-[8-морфолин-4-ил-2-[(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]пропан-1-ол

2,2,2-трифтор-1-[8-морфолин-4-ил-2-[(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

6-(1,1-дифторэтил)-8-морфолин-4-ил-N-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)пиридо[3,4-d] пиримидин-2-амин

2-[8-морфолин-4-ил-2-[(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]пропан-2-ол

2-[8-морфолин-4-ил-2-[(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

1-[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-[(6-пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)амино]пиридо[3,4-d] пиримидин-8-ил]пирролидин-2-карбоновая кислота

1-[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-[(6-пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил]пиперидин-3-карбоновая кислота

1-[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-[(6-пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)амино]пиридо[3,4-d] пиримидин-8-ил]пиперидин-2-карбоновая кислота

1-[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-[[5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил]пирролидин-2-карбоновая кислота

6-(1-метоксиэтил)-N-[5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин

8-(1,2,3,3a,4,5,7,7a-октагидропирроло[2,3-c]пиридин-6-ил)-6-(1-метоксиэтил)-N-[5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин

[1-[6-(1-метоксиэтил)-2-[[5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d] пиримидин-8-ил]пиперидин-4-ил]метанол

6-(1-метоксиэтил)-8-[4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]-N-[5-(пиперазин-1-илметил) пиридин-2-ил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин

(1R)-1-[8-(азетидин-1-ил)-2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]пиридин-2-ил] амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]пиридин-2-ил]амино]-8-пирролидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]пиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

1-[6-[[8-(азетидин-1-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино] пиридин-3-ил]пиперазин-2-он

1-[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пирролидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино] пиридин-3-ил]пиперазин-2-он

1-[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино] пиридин-3-ил]пиперазин-2-он

(1R)-1-[2-[[6-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино]-8-пирролидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[6-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил]амино]-8-пирролидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил] пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]пиридин-2-ил]амино]-8-морфолин-4-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(азепан-1-ил)-2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]пиридин-2-ил] амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[6-[2-(диметиламино)этил]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[6-[2-(диметиламино)этил]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-2-ил]амино]-8-(4-фторпиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-пиперидин-1-ил-2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-иламино)пиридо[3,4-d] пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(4-фторпиперидин-1-ил)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-иламино) пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

1-[6-[[8-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]пиридин-3-ил]пиперазин-2-он

1-[[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино] пиридин-3-ил]метил]пиперидин-4-ол

1-[[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пирролидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино] пиридин-3-ил]метил]пиперидин-4-ол

1-[[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-морфолин-4-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино] пиридин-3-ил]метил]пиперидин-4-ол

(1R)-1-[2-[[5-[[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]метил]пиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]метил]пиридин-2-ил]амино]-8-пирролидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]метил]пиридин-2-ил]амино]-8-морфолин-4-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

1-[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-[[5-[[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]метил]пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил]пиперидин-4-ол

1-[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино] пиридин-3-ил]-4-метилпиперазин-2-он

1-[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пирролидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино] пиридин-3-ил]-4-метилпиперазин-2-он

1-[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-морфолин-4-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино] пиридин-3-ил]-4-метилпиперазин-2-он

(1R)-1-[8-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)-2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] метил]пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

1-[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил]пиперидин-4-карбоновая кислота

(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]пиридин-2-ил]амино]-8-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(4-фторпиперидин-1-ил)-2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил] пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил] пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-иламино) пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-[[6-(2-гидроксиэтил)-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-[[6-[2-(диметиламино)этил]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]пиридин-2-ил]амино]-8-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]пиридин-2-ил]амино]-8-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] метил]пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[(6-метил-5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино]-8-пирролидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[(6-метил-5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-6-метилпиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

4-[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино] пиридин-3-ил]-1,4-диазепан-5-он

1-[6-[[8-(4-фторпиперидин-1-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]пиридин-3-ил]пиперазин-2-он

(1R)-1-[2-[(6-пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d] пиримидин-6-ил]этанол

2-[2-[[5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d] пиримидин-6-ил]этанол

1-[6-[[6-(2-гидроксиэтил)-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино] пиридин-3-ил]пиперазин-2-он

2-[2-[(6-пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d] пиримидин-6-ил]этанол

2-[8-пиперидин-1-ил-2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-иламино)пиридо[3,4-d] пиримидин-6-ил]этанол

2-[4-[[6-[[6-(гидроксиметил)-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино] пиридин-3-ил]метил]пиперазин-1-ил]этанол

1-[6-[[6-(гидроксиметил)-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино] пиридин-3-ил]пиперазин-2-он

(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]пиридин-2-ил]амино]-8-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]пиридин-2-ил]амино]-8-[(3S)-3-метилпирролидин-1-ил]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]пиридин-2-ил]амино]-8-[(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)-2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] метил]пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)-2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] метил]пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] метил]пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] метил]пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] метил]пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

1-[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил]пиперидин-4-ол

[2-[(6-пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]метанол

[2-[[5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d] пиримидин-6-ил]метанол

2-[2-[[6-(2-гидроксиэтил)-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

2-[2-[[6-[2-(диметиламино)этил]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[6-(2-гидроксиэтил)-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(4-фторпиперидин-1-ил)-2-[[6-(2-гидроксиэтил)-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(3,4-диметилпирролидин-1-ил)-2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] метил]пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[6-[4-(2-метилсульфонилэтил)пиперазин-1-ил]пиридазин-3-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(4-фторпиперидин-1-ил)-2-[[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил] амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]-2-[[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-[(3S)-3-фторпирролидин-1-ил]-2-[[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

6-[(1R)-1-метоксиэтил]-N-(6-пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин

6-[(1R)-1-метоксиэтил]-N-[5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин

4-[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пирролидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино] пиридин-3-ил]-1-метил-1,4-диазепан-5-он

4-[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино] пиридин-3-ил]-1-метил-1,4-диазепан-5-он

(1R)-1-[2-[[5-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(4-фторпиперидин-1-ил)-2-[[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил]амино] пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

8-(4-фторпиперидин-1-ил)-6-[(1R)-1-метоксиэтил]-N-[6-(4-метилпиперазин-1-ил) пиридазин-3-ил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин

8-(4-фторпиперидин-1-ил)-6-[(1R)-1-метоксиэтил]-N-(6-пиперазин-1-илпиридазин-3-ил) пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин

1-[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино] пиридин-3-ил]-1,4-диазепан-2-он

2-[4-[[6-[[6-(дифторметил)-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино] пиридин-3-ил]метил]пиперазин-1-ил]этанол

1-[6-(дифторметил)-2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]пиридин-2-ил] амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил]пиперидин-4-ол

3-[2-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]пропан-1-ол

(1R)-1-[2-[[5-[(3S,4S)-3-фтор-1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]оксипиридин-2-ил] амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[(3S,4R)-3-фтор-1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]оксипиридин-2-ил] амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-[[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил] амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

1-[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-[[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил]амино] пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил]пиперидин-4-ол

2-[2-[[6-(гидроксиметил)-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил]амино]-8-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил]амино]-8-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил]амино]-8-[(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил]амино]-8-[(3S)-3-метилпирролидин-1-ил]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)-2-[[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(3,4-диметилпирролидин-1-ил)-2-[[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)-2-[[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-[[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил] пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил]амино]-8-[4-(трифторметил) пиперидин-1-ил]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил]амино]-8-морфолин-4-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

1-[2-[[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]пропан-1-ол

[2-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-пиперидин-4-илметанон

[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-[2-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]метанон

[2-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-(1-метилпиперидин-4-ил)метанон

(1R)-1-[8-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-[[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

1-(2-гидроксиэтил)-4-[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d] пиримидин-2-ил]амино]пиридин-3-ил]-1,4-диазепан-5-он

(1R)-1-[2-[[5-[[(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил]метил]пиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-циклопропил-2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]пиридин-2-ил] амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

1-[6-[[8-циклопропил-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино] пиридин-3-ил]пиперазин-2-он

(1R)-1-[2-[[5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(циклогексен-1-ил)-2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-2-[[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил] пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(азепан-1-ил)-2-[[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил]амино] пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]пиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]пропан-1-ол

(1S)-1-[2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]пиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]пропан-1-ол

(1R)-1-[2-[[6-(оксетан-3-ил)-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[6-(2-морфолин-4-илэтил)-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-пиперидин-1-ил-2-[(6-пиперидин-4-илсульфонил-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-2-ил)амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-пиперидин-1-ил-2-[(5-пиперидин-4-илоксипиридин-2-ил)амино]пиридо[3,4-d] пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]оксипиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(2S)-2-[8-пиперидин-1-ил-2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-иламино)пиридо[3,4-d] пиримидин-6-ил]пропан-1-ол

(2R)-2-[2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]пиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]пропан-1-ол

(2R)-1-[2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]пиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]пропан-2-ол

1-[6-[[6-[(2R)-2-гидроксипропил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино] пиридин-3-ил]пиперазин-2-он

(2R)-1-[2-[[6-(2-гидроксиэтил)-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]пропан-2-ол

(2R)-2-[2-[[6-(2-гидроксиэтил)-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]пропан-1-ол

(1R)-1-[8-(азетидин-1-ил)-2-[[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил]амино] пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)-2-[[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-2-[[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[6-(азетидин-3-ил)-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[6-[1-(2-гидроксиэтил)азетидин-3-ил]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-2-ил] амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил]амино]-8-(1,4-оксазепан-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]пиридин-2-ил]амино]-8-(1,4-оксазепан-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-[(3S)-3-фторпиперидин-1-ил]-2-[[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-[(3S)-3-фторпиперидин-1-ил]-2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил] пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-[(3S)-3-фторпирролидин-1-ил]-2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] метил]пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]-2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] метил]пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(2S)-1-[4-[[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]пиридин-3-ил]метил]пиперазин-1-ил]пропан-2-ол

(2R)-1-[4-[[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]пиридин-3-ил]метил]пиперазин-1-ил]пропан-2-ол

(1R)-1-[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-[[6-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил) пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[[(2S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил]метил]пиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-[[5-[[(2S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил] метил]пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[[(3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил]метил]пиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-[[5-[[(3S)-3,4-диметилпиперазин-1-ил] метил]пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]пиридин-2-ил]амино]-8-фенилпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

1-[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-фенилпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]пиридин-3-ил]пиперазин-2-он

1-[6-[[6-[(2S)-1-гидроксипропан-2-ил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]пиридин-3-ил]пиперазин-2-он

(2S)-2-[2-[[6-(2-гидроксиэтил)-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]пропан-1-ол

1-[6-[[6-[(2R)-1-гидроксипропан-2-ил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]пиридин-3-ил]пиперазин-2-он

(2S)-2-[2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]пиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]пропан-1-ол

2-[2-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]ацетонитрил

(1R)-1-[2-[[6-(оксетан-3-илметил)-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-[(3R)-3-фторпиперидин-1-ил]-2-[[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-[(3R)-3-фторпиперидин-1-ил]-2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил] пиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[6-(1-метилазетидин-3-ил)-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[6-(2-гидроксиэтил)-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(2S)-1-[2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]пиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]пропан-2-ол

1-[6-[[6-[(2S)-2-гидроксипропил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино] пиридин-3-ил]пиперазин-2-он

(2S)-1-[2-[[6-(2-гидроксиэтил)-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]пропан-2-ол

8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксолан-3-ил)-N-[5-(пиперазин-1-илметил) пиридин-2-ил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин

6-(оксолан-3-ил)-N-[5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин

8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксолан-3-ил)-N-(6-пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин

6-(оксолан-3-ил)-N-(6-пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d] пиримидин-2-амин

[2-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2R)-пирролидин-2-ил]метанон

[2-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(3S)-пирролидин-3-ил]метанон

[2-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2R)-пиперидин-2-ил]метанон

[2-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2R,4S)-4-гидроксипирролидин-2-ил]метанон

[2-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2R,4R)-4-гидроксипирролидин-2-ил]метанон

[2-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(3R)-пиперидин-3-ил]метанон

[(2R)-азетидин-2-ил]-[2-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d] пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]метанон

[2-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-морфолин-2-илметанон

(1R)-1-[2-[[6-(2-аминоэтил)-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-2-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2R)-1-метилпирролидин-2-ил] метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил] метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил] метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил] метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2R)-1-метилпиперидин-2-ил] метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2S)-1-метилпиперидин-2-ил] метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2R,4S)-4-гидрокси-1-метилпирролидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2S,4R)-4-гидрокси-1-метилпирролидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2R,4R)-4-гидрокси-1-метилпирролидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2S,4S)-4-гидрокси-1-метилпирролидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(3R)-1-метилпиперидин-3-ил] метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(3S)-1-метилпиперидин-3-ил] метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2R)-1-метилазетидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2S)-1-метилазетидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-(4-метилморфолин-3-ил)метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-(4-метилморфолин-2-ил)метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-(1-метилазетидин-3-ил)метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2R)-1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2S)-1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(3S)-1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(3R)-1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2R)-1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2S)-1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2R,4S)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2S,4R)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2R,4R)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2S,4S)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(3R)-1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-3-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(3S)-1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-3-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2R)-1-(2-гидроксиэтил)азетидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2S)-1-(2-гидроксиэтил)азетидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[4-(2-гидроксиэтил)морфолин-3-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[4-(2-гидроксиэтил)морфолин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[1-(2-гидроксиэтил)азетидин-3-ил] метанон

1-[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d] пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-2-пирролидин-1-илэтанон

1-[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d] пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этанон

1-[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d] пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-2-(3-фторпирролидин-1-ил)этанон

1-[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d] пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-2-(азетидин-1-ил)этанон

1-[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d] пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этанон

1-[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d] пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-2-(3-фторазетидин-1-ил)этанон

1-[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d] пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-2-пиперидин-1-илэтанон

1-[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d] пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этанон

1-[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d] пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-2-(4-фторпиперидин-1-ил)этанон

1-[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d] пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этанон

1-[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d] пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-2-(3-фторпиперидин-1-ил)этанон

2-[4-[[6-[[6-(оксетан-3-ил)-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино] пиридин-3-ил]метил]пиперазин-1-ил]этанол

2-[4-[[6-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]пиридин-3-ил]метил]пиперазин-1-ил]этанол

[2-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-морфолин-3-илметанон

морфолин-2-ил-[2-[[6-(оксетан-3-ил)-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]метанон

морфолин-3-ил-[2-[[6-(оксетан-3-ил)-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2R)-1-метилпирролидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2R)-1-метилпиперидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2S)-1-метилпиперидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2R,4S)-4-гидрокси-1-метилпирролидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2S,4R)-4-гидрокси-1-метилпирролидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2R,4R)-4-гидрокси-1-метилпирролидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2S,4S)-4-гидрокси-1-метилпирролидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(3R)-1-метилпиперидин-3-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(3S)-1-метилпиперидин-3-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2R)-1-метилазетидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2S)-1-метилазетидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-(4-метилморфолин-3-ил)метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-(4-метилморфолин-2-ил)метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-(1-метилазетидин-3-ил)метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2R)-1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-2-ил] метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2S)-1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-2-ил] метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(3S)-1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил] метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(3R)-1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил] метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2R)-1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-2-ил] метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2S)-1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-2-ил] метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2R,4S)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил) пирролидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2S,4R)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил) пирролидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2R,4R)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил) пирролидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2S,4S)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил) пирролидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(3R)-1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-3-ил] метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил] амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(3S)-1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-3-ил] метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2R)-1-(2-гидроксиэтил)азетидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[(2S)-1-(2-гидроксиэтил)азетидин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[4-(2-гидроксиэтил)морфолин-3-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[4-(2-гидроксиэтил)морфолин-2-ил]метанон

[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-[1-(2-гидроксиэтил)азетидин-3-ил]метанон

1-[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-2-пирролидин-1-илэтанон

1-[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этанон

1-[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-2-(3-фторпирролидин-1-ил)этанон

1-[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-2-(азетидин-1-ил)этанон

1-[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этанон

1-[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-2-(3-фторазетидин-1-ил)этанон

1-[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-2-пиперидин-1-илэтанон

1-[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этанон

1-[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-2-(4-фторпиперидин-1-ил)этанон

1-[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этанон

1-[2-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-6-ил]-2-(3-фторпиперидин-1-ил)этанон

4-(2-гидроксиэтил)-1-[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]пиридин-3-ил]пиперазин-2-он

(1R)-1-[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-[[5-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-6-метилпиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пиридазин-3-ил]амино]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пиридазин-3-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

1-[6-[[6-[(1R)-1-гидроксипропил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]пиридин-3-ил]-1,4-диазепан-2-он

4-(2-гидроксиэтил)-1-[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-пиперидин-1-илпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]пиридин-3-ил]-1,4-диазепан-2-он

1-[6-[[8-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]пиридин-3-ил]-4-метилпиперазин-2-он

1-[6-[[8-(8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]пиридин-3-ил]-4-метилпиперазин-2-он.

Аспект (22) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из аспектов (1) - (21) и фармацевтически приемлемый носитель.

Аспект (23) Фармацевтическая композиция, оказывающая ингибирующее действие на CDK4/6, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из аспектов (1) - (21) в качестве действующего вещества.

Аспект (24) Лекарственное средство для профилактики или лечения ревматоидного артрита, артериосклероза, фиброза легких, церебрального инфаркта или ракового заболевания, содержащее соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из аспектов (1) - (21) в качестве действующего вещества.

Аспект (25) Пиридо[3,4-d]пиримидиновое производное, представленное формулой (II):

где в формуле (II)

R² представляет собой C_1-8 алкил, C_3-8 циклоалкил, 4-6-членный гетероциклил, C_1-8 ацил, -COOR⁸ или -CONR⁹R¹⁰;

каждый C_1-8 алкил, представленный R², независимо замещен 0-1 -OH группами, 0-2 C_1-8 алкокси-группами, замещенными [0-1 -OH группами, 0-1 C_1-4 алкокси-группами и 0-3 атомами фтора], и 0-5 атомами фтора;

каждый из C_3-8 циклоалкилов, представленных R², независимо замещен 0-1 –OH группами, 0-2 C_1-8 алкокси-группами, замещенными [0-1 -OH группами, 0-1 C_1-4 алкокси-группами и 0-3 атомами фтора], 0-1 гидроксиметилами и 0-5 атомами фтора;

при условии, что R² не является ни незамещенным C_1-8 алкилом, ни незамещенным C_3-8 циклоалкилом, ни трифторметилом;

каждый из R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой атом водорода или C_1-8 алкил;

каждый 4-6-членный гетероциклил, представленный R², необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома фтора, -OH, C_1-4 алкила и C_1-4 алкокси-группы;

каждая из C_1-8 ацильных групп, -COOR⁸ и -CONR⁹R¹⁰, представленных R², необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома фтора, -OH и C_1-4 алкокси-группы;

R⁹ и R¹⁰ в -CONR⁹R¹⁰, представленном R², необязательно связаны через простую связь или -O- с образованием кольца, включающего атом азота, с которым R⁹ и R¹⁰ связаны;

каждая гетероциклильная группа, представленная R², содержит один атом кислорода в качестве гетероатома в случае 4- или 5-членного кольца, и 1-2 атома кислорода в качестве гетероатомов в случае 6-членного кольца, и

R² необязательно защищен подходящей защитной группой,

или его соль.

Аспект (26) Пиридо[3,4-d]пиримидиновое производное, представленное формулой (III):

(III)

где в формуле (III)

R² представляет собой C_1-8 алкил, C_3-8 циклоалкил, 4-6-членный гетероциклил, C_1-8 ацил, -COOR⁸ или -CONR⁹R¹⁰;

каждый C_1-8 алкил, представленный R², независимо замещен 0-1 –OH группами, 0-2 C_1-8 алкокси-группами, замещенными [0-1 –OH группами, 0-1 C_1-4 алкокси-группами и 0-3 атомами фтора], и 0-5 атомами фтора;

каждый C_3-8 циклоалкил, представленный R², независимо замещен 0-1 -OH группами, 0-2 C_1-8 алкокси-группами, замещенными [0-1 -OH группами, 0-1 C_1-4 алкокси-группами и 0-3 атомами фтора], 0-1 гидроксиметилами и 0-5 атомами фтора;

при условии, что R² не является ни незамещенным C_1-8 алкилом, ни незамещенным C_3-8 циклоалкилом, ни трифторметилом;

каждый из R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой атом водорода или C_1-8 алкил;

каждый 4-6-членный гетероциклил, представленный R², необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома фтора, -OH, C_1-4 алкила и C_1-4 алкокси-группы;

каждая из C_1-8 ацильных групп, -COOR⁸ и -CONR⁹R¹⁰, представленных R², необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома фтора, -OH и C_1-4 алкокси-группы;

R⁹ и R¹⁰ в -CONR⁹R¹⁰, представленном R², необязательно связаны через простую связь или -O- с образованием кольца, включающего атом азота, с которым R⁹ и R¹⁰ связаны;

каждая гетероциклильная группа, представленная R², содержит один атом кислорода в качестве гетероатома в случае 4- или 5-членного кольца, и 1-2 атома кислорода в качестве гетероатомов в случае 6-членного кольца,

Z представляет собой атом галогена, и

R² необязательно защищен подходящей защитной группой,

или его соль.

Аспект (27) Пиридо[3,4-d]пиримидиновое производное, представленное формулой (IV):

где в формуле (IV)

R¹ представляет собой C_3-12 циклоалкил, C_4-12 циклоалкенил, 4-12-членный гетероциклил, C_6-10 арил или 5-10-членный гетероарил; каждая из гетероатом-содержащих групп, представленных R¹, содержит от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота;

R¹ необязательно замещен 1-6 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, =O, -OH, -CN, -COOH, -COOR⁶, -R⁷, C_3-6 циклоалкила, замещенного [0-2 -OH группами, 0-2 C1-8 алкокси-группами и 0-6 атомами фтора], 3-10-членного гетероциклила, замещенного [0-2 -OH группами, 0-2 C_1-8 алкокси-группами и 0-6 атомами фтора], C_1-8 ацила, замещенного [0-2 -OH группами, 0-2 C_1-8 алкокси-группами и 0-6 атомами фтора], и C_1-8 алкокси-группы, замещенной [0-2 -OH группами, 0-2 C_1-8 алкокси-группами и 0-6 атомами фтора];

каждый из R⁶ и R⁷ независимо представляет собой C_1-6 алкил, замещенный [0-2 -OH группами, 0-2 C_1-8 алкокси-группами и 0-6 атомами фтора];

R² представляет собой C_1-8 алкил, C_3-8 циклоалкил, 4-6-членный гетероциклил, C_1-8 ацил, -COOR⁸ или -CONR⁹R¹⁰;

каждый C_1-8 алкил, представленный R², независимо замещен 0-1 -OH группами, 0-2 C_1-8 алкокси-группами, замещенными [0-1 -OH группами, 0-1 C_1-4 алкокси-группами и 0-3 атомами фтора], и 0-5 атомами фтора;

каждый C_3-8 циклоалкил, представленный R², независимо замещен 0-1 -OH группами, 0-2 C_1-8 алкокси-группами, замещенными [0-1 -OH группами, 0-1 C_1-4 алкокси-группами и 0-3 атомами фтора], 0-1 гидроксиметилами и 0-5 атомами фтора;

при условии, что R² не является ни незамещенным C_1-8 алкилом, ни незамещенным C_3-8 циклоалкилом, ни трифторметилом;

каждый из R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой атом водорода или C_1-8 алкил;

каждый 4-6-членный гетероциклил, представленный R², необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома фтора, -OH, C_1-4 алкила и C_1-4 алкокси-группы;

каждая из C_1-8 ацильных групп, -COOR⁸ и -CONR⁹R¹⁰, представленных R², необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома фтора, -OH и C_1-4 алкокси-группы;

R⁹ и R¹⁰ в -CONR⁹R¹⁰, представленном R², необязательно связаны через простую связь или -O- с образованием кольца, включающего атом азота, с которым R⁹ и R¹⁰ связаны;

каждая гетероциклильная группа, представленная R², содержит один атом кислорода в качестве гетероатома в случае 4- или 5-членного кольца, и 1-2 атома кислорода в качестве гетероатомов в случае 6-членного кольца;

n равен 0, 1 или 2, и

каждый из R¹ и R² необязательно защищен подходящей защитной группой,

или его соль.

Эффект изобретения

Соединение по настоящему изобретению демонстрирует превосходное ингибирующее действие в отношении CDK4/6 и может применяться в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения ревматоидного артрита, артериосклероза, фиброза легких, церебрального инфаркта или ракового заболевания.

Способы практической реализации изобретения

Далее будут описаны структуры (группы) соединения по настоящему изобретению, представленного Формулой (I). Определение "групп" со скобками следующее: Например, термин "(циклоалкил)-алкил" означает циклоалкильную группу, связанную с алкильной группой таким образом, что алкильная группа связана со структурой, отличной от циклоалкильной группы. Аналогично, термин "(гетероциклил)-алкил" означает гетероциклильную группу, связанную с алкильной группой таким образом, что алкильная группа связана со структурой, отличной от гетероциклильной группы.

Следует отметить, что употребление единственного числа в тексте Описания и в Формуле изобретения включает также два или больше предметов, если из контекста явно не следует обратное.

При использовании в настоящем тексте, "C_3-6 циклоалкильная группа, замещенная 0-2 -OH группами, 0-2 C_1-8 алкокси-группами и 0-6 атомами фтора" означает случай, когда C_3-6 циклоалкильная группа имеет следующие заместители: 0-2 -OH группы, 0-2 C_1-8 алкокси-группы и 0-6 атомов фтора. Примеры замещенной C_3-6 циклоалкильной группы включают C_3-6 циклоалкильную группу, замещенную двумя -OH группами, одной C_1-8 алкокси-группой и тремя атомами фтора; C_3-6 циклоалкильную группу, замещенную двумя C_1-8 алкокси-группами и четырьмя атомами фтора; и C_3-6 циклоалкильную группу, замещенную одной -OH группой, и т.п. C_3-6 циклоалкильная группа не имеет заместителей в случае, когда число всех заместителей равно нулю. Кроме того, что касается числа заместителей, разрешенным является химически возможное число заместителей. Например, выражение “C₁ алкил, замещенный 0-6 атомами фтора” реально означает “C₁ алкил, замещенный 0-3 атомами фтора”.

При использовании в настоящем тексте, "C_1-8" означает группу, содержащую 1-8 атомов углерода, и "C_1-6" означает группу, содержащую 1-6 атомов углерода. Аналогично, "5-10-членный" означает структуру, содержащую 5-10 атомов углерода, и "5- или 6-членный" означает структуру, содержащую 5 или 6 атомов углерода.

Неограничивающие примеры групп, описанных в настоящей спецификации, представляют собой следующие:

Термин "алкил" при использовании в настоящем тексте означает одновалентную группу, получаемую путем удаления одного атома водорода от любого атома углерода алкана.

Термин "алкилен" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, получаемую путем удаления двух атомов водорода от любых двух разных атомов углерода алкана.

Термин "алкан" при использовании в настоящем тексте означает насыщенный алифатический углеводород.

Термин "C_1-8 алкил" при использовании в настоящем тексте означает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую 1-8 атомов углерода. Примеры C_1-8 алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, изопентил, 1,2-диметилпропил, н-гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, изогептил, н-октил, изооктил и т.п.

Алкан в "C_1-8 алкилене" при использовании в настоящем тексте означает линейный или разветвленный углеводород, содержащий 1-8 атомов углерода. Примеры алкана включают метан, этан, пропан, н-бутан, 2-метилпропан, н-пентан, 2,2-диметилпропан, н-гексан, 2-метилпентан, 3-метилпентан, 2,2-диметилбутан, 2,3-диметилбутан, н-гептан, 2,2-диметилгексан, 2,3-диметилгексан, н-октан, 2-метилгептан и т.п.

Термин "циклоалкил" при использовании в настоящем тексте означает одновалентную группу, полученную удалением одного атома водорода от любого атома углерода циклоалкана.

Термин "циклоалкенил" при использовании в настоящем тексте означает одновалентную группу, полученную удалением одного атома водорода от любого атома углерода циклоалкена.

Термин "циклоалкилен" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, получаемую путем удаления двух атомов водорода от любых двух разных атомов углерода циклоалкана.

Термин "циклоалкилиден" означает двухвалентную группу, получаемую путем удаления двух атомов водорода от любого одного атома углерода циклоалкана.

Термин "циклоалкан" при использовании в настоящем тексте означает алициклический углеводород.

Циклоалкан в "C_3-12 циклоалкиле", "C_3-12 циклоалкилене" или "C_3-12 циклоалкилидене" при использовании в настоящем тексте означает моноциклическую или полициклическую 3-12-членную алифатическую углеводородную циклическую систему. Частные примеры циклоалкана включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, спиро[3.3]гептан, бицикло[1.1.1]пентан, бицикло[2.2.2]октан, адамантан и т.п.

Циклоалкен в C_4-12 "циклоалкениле" при использовании в настоящем тексте означает моноциклическую или полициклическую 4-12-членную алифатическую углеводородную циклическую систему. Частные примеры циклоалкена включают циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, спиро[3.3]гептен и бицикло[2.2.2]октен.

Термин "гетероциклил" при использовании в настоящем тексте означает одновалентную группу, полученную удалением одного атома водорода от любого атома углерода или азота в гетероцикле.

Термин "гетероциклилен" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, получаемую путем удаления двух атомов водорода от любых двух разных атомов углерода или азота в гетероцикле.

Термин "гетероциклилиден" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, получаемую путем удаления двух атомов водорода от любого одного атома углерода в гетероцикле.

Термин "гетероцикл" при использовании в настоящем тексте означает частично или полностью алифатическую циклическую систему, которая содержит один или больше гетероатомов, выбранных из атомов серы, кислорода или азота.

Гетероцикл в "4-12-членном гетероциклиле", "4-12-членном гетероциклилене" или "4-12-членном гетероциклилидене" при использовании в настоящем тексте означает "4-12-членный гетероциклоалкан", "4-12-членный гетероциклоалкан", содержащий ненасыщенную связь, 4-12-членную циклическую систему, состоящую из гетероциклоалкана и гетероарена или арена, связанного с частью гетероциклоалкана, 4-12-членную циклическую систему, состоящую из циклоалкана и гетероарена, связанного с частью циклоалкана, 4-12-членную циклическую систему, содержащую гетероатом и имеющую спиро-структуру, или 4-12-членную циклическую систему, содержащую гетероатом и имеющую сшитую структуру. Термин "4-12-членный гетероциклоалкан" означает 4-12-членный циклический гетероалкан; т.е. моноциклическую или полициклическую алифатическую углеводородную циклическую систему, содержащую от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов серы, азота и кислорода. Частные примеры "4-12-членного гетероциклоалкана" включают азиридин, тииран, азетидин, оксетан, тиетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, 1,4-диоксан, пиперидин, пиперазин, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, морфолин, тиоморфолин, тетрагидротиопиран, тетрагидротиофен, 1,4-диазепан, оксепан и т.п. Соединение, имеющее "спиро-структуру", состоит из двух циклических структур (циклоалканов или гетероциклоалканов), которые связаны с одним общим атомом углерода. Примеры таких соединений включают 2-азаспиро[3.3]гептан, 1,6-диазаспиро[3.3]гептан, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан, 2,6-диазаспиро[3.4]октан, 2,7-диазаспиро[3.5]нонан, 1,7-диазаспиро[4.5]декан, 2,8-диазаспиро[4.5]декан, 4,7-диазаспиро[2.5]октан и т.п. Соединение, имеющее "сшитую структуру", состоит из двух циклических структур (циклоалканы и гетероциклоалканы), которые связаны с двумя или больше общими атомами углерода, азота или кислорода. Примеры таких соединений включают 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан, 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан, октагидропирроло[3,4-b]пиррол и т.п.

Термин "арил" при использовании в настоящем тексте означает одновалентную группу, полученную удалением одного атома водорода от любого атома углерода в арене.

Термин "арилен" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, полученную удалением двух атомов водорода от любых двух разных атомов углерода в арене.

Термин "арен" при использовании в настоящем тексте означает ароматический углеводород.

Арен в "C_6-10 ариле" или "C_6-10 арилене" при использовании в настоящем тексте означает ароматическую углеводородную циклическую систему, содержащую 6-10 атомов углерода. Частные примеры арена включают бензол, нафталин и т.п.

Термин "гетероарил" при использовании в настоящем тексте означает одновалентную группу, полученную удалением одного атома водорода от любого атома углерода или азота в гетероарене.

Термин "гетероарилен" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, полученную удалением двух атомов водорода от любых двух разных атомов углерода или азота в гетероарене.

Термин "гетероарен" при использовании в настоящем тексте означает ароматическую гетероциклическую систему, содержащую гетероатом, выбранный из атомов серы, азота и кислорода.

Гетероарен в "5-10-членном гетероариле" или "5-10-членном гетероарилене" при использовании в настоящем тексте означает 5-10-членную ароматическую гетероциклическую систему, содержащую от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов серы, азота и кислорода. Частные примеры гетероарена включают фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, тиазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиадиазол, изотиазол, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, хинолон, изохинолон, бензофуран, бензотиофен, индол, индазол, бензимидазол и т.п.

Термин "(4-12-членный гетероциклил)-C_1-6 алкил" при использовании в настоящем тексте означает 4-12-членную гетероциклильную группу, связанную с C_1-6 алкильной группой таким образом, что C_1-6 алкильная группа связана со структурой, отличной от 4-12-членной гетероциклильной группы. Частные примеры (4-12-членный гетероциклил)-C_1-6 алкила включают группы, полученные путем связывания любой из описанных выше 4-12-членных гетероциклильных групп с любой из описанных выше C_1-6 алкильных групп.

Термин "(C_6-10 арил)-C_1-6 алкил" при использовании в настоящем тексте означает C_6-10 арильную группу, связанную с C_1-6 алкильной группой таким образом, что C_1-6 алкильная группа связана со структурой, отличной от C_6-10 арильной группы. Частные примеры (C_6-10 арил)-C_1-6 алкила включают группы, полученные путем связывания любой из описанных выше C_6-10 арильных групп с любой из описанных выше C_1-6 алкильных групп.

Термин "(5-10-членный гетероарил)-C_1-6 алкил" при использовании в настоящем тексте означает 5-10-членную гетероарильную группу, связанную с C_1-6 алкильной группой таким образом, что C_1-6 алкильная группа связана со структурой, отличной от 5-10-членной гетероарильной группы. Частные примеры (5-10-членный гетероарил)-C_1-6 алкила включают группы, полученные связыванием любой из описанных выше 5-10-членных гетероарильных групп с C_1-6 алкильными группами, примеры которых приведены выше.

Термин "C_1-8 алкилсульфонил" при использовании в настоящем тексте означает C_1-8 алкильную группу, связанную с сульфонильной (-S(=O)₂-) группой таким образом, что сульфонильная группа связана со структурой, отличной от C_1-8 алкильной группы.

Термин "C_1-8 ацил" при использовании в настоящем тексте означает C_1-7 алкильную группу, связанную с карбонильной (-CO-) группой таким образом, что карбонильная группа связана со структурой, отличной от C_1-7 алкильной группы.

Термин "галоген" при использовании в настоящем тексте означает атом фтора, хлора, брома или иода.

Термин "C_1-8 алкокси" при использовании в настоящем тексте означает линейную, разветвленную или циклическую алкокси-группу, содержащую 1-8 атомов углерода. Частные примеры C_1-8 алкокси-групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, неопентилокси, трет-пентилокси, 2-метилбутокси, н-гексилокси, изогексилокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси, циклооктилокси, спиро[3.3]гептилокси, бицикло[2.2.2]октилокси и т.п.

"C_3-12 циклоалкил" в R¹ предпочтительно представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, спиро[3.3]гептил, бицикло[1.1.1]пентан, бицикло[2.2.2]октил или адамантил.

"C_3-12 циклоалкенил" в R¹ предпочтительно представляет собой циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил.

Гетероцикл в “4-12-членном гетероциклиле” в R¹ предпочтительно представляет собой азетидин, оксетан, тиетан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тетрагидропиран, тетрагидротиофен или оксепан.

"C_6-10 арил" в R¹ предпочтительно представляет собой фенил.

"5-10-членный гетероарил" в R¹ предпочтительно представляет собой фуранил, пиразолил или тиенил.

"Галоген" в заместителе R¹ предпочтительно представляет собой атом фтора или хлора.

"-COOR⁶" в заместителе R¹ предпочтительно представляет собой -COOH или -COOCH₃.

"R⁷" в заместителе R¹ предпочтительно представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, изопентил, 1,1-диметил-2-метоксиэтил, 1-метил-2-метоксиэтил, 1-метил-2-гидроксиэтил, 2,2,2-трифторэтил, гидроксиметил или 1-метил-2,2,2-трифторэтил.

"C_3-6 циклоалкил, замещенный [0-2 -OH группами, 0-2 C1-8 алкокси-группами и 0-6 атомами фтора]" в заместителе R¹ предпочтительно представляет собой циклопентил, циклогексил, 4-метоксициклогексил или 4-изопропоксициклогексил.

3-10-членный гетероциклил, замещенный [0-2 -OH группами, 0-2 C_1-8 алкокси-группами и 0-6 атомами фтора] в заместителе R¹ предпочтительно представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или 2,2-диметилтетрагидропиранил.

R¹ предпочтительно имеет одну из приведенных ниже структур:

"C_1-8 алкил" в R² предпочтительно представляет собой метил, этил или н-пропил, и заместитель предпочтительно представляет собой гидрокси-, метокси- или этокси-группу или атом фтора.

“C_3-8 циклоалкил” в R² предпочтительно представляет собой циклопропил, и заместитель предпочтительно представляет собой гидрокси- или гидроксиметильную группу или атом фтора.

"4-6-членный гетероциклил" в R² предпочтительно представляет собой оксетанил или тетрагидрофуранил.

"C_1-8 ацил" в R² предпочтительно представляет собой ацетил.

"-COOR⁸" в R² предпочтительно представляет собой -COOH или -COOCH₃.

"-CONR⁹R¹⁰" в R² предпочтительно представляет собой -CON(CH₃)₂.

R⁹ и R¹⁰ в -CONR⁹R¹⁰ в R² необязательно связаны через простую связь или -O- с образованием кольца, включающего атом азота, связанный с R⁹ и R¹⁰. Примеры такого кольца включают приведенные ниже структуры:

Весь R² предпочтительно имеет одну из приведенных ниже структур:

"C_1-8 алкил" в R³ предпочтительно представляет собой метил.

"Галоген" в R³ предпочтительно представляет собой атом фтора или хлора.

R³ предпочтительно представляет собой атом водорода, фтора или хлора или метильную группу.

R¹¹ предпочтительно представляет собой атом водорода или метильную, этильную или циклопропильную группу.

"C_1-8 алкилен" в A¹ предпочтительно представляет собой метилен, этилен или н-пропилен.

Структура, полученная заменой одного или двух sp³ углеродных атомов в любом положении в A¹, предпочтительно представляет собой -O-, -OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -OCH₂CH₂CH₂-, -CH₂O-, -CH₂OCH₂-, -CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂CO-, -COCH₂-, -CH₂CH₂CO-, -COCH₂CH₂-, -CH₂COCH₂-, -CH₂COCH₂CH₂-, -NR¹⁴-, -NR¹⁴CH₂-, -CH₂NR¹⁴-, -NR¹⁴CH₂CH₂-, -CH₂NR¹⁴CH₂- или -CH₂CH₂NR¹⁴-.

Когда R¹¹ соединен с A¹ через простую связь с образованием кольца, тогда A¹ предпочтительно представляет собой структуру, полученную заменой одного sp³ углеродного атома в любом положении на одну структуру, выбранную из группы, состоящей из [-NR¹⁴- или -C(=O)-NR¹⁵-], и A¹ предпочтительно представляет собой -CH₂NR¹⁴-, -C(=O)NR¹⁵-, -CH₂-NR¹⁷-C(=O)- или -CH₂-NR²²-S(=O)₂-.

"C_1-7 алкилен" в A² предпочтительно представляет собой метилен, этилен или н-пропилен.

"C_3-12 циклоалкилен" в A² предпочтительно представляет собой циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен или циклогексилен.

“C_3-12 циклоалкилиден” в A² предпочтительно представляет собой циклопропилиден, циклобутилиден, циклопентилиден или циклогексилиден.

Гетероцикл в "4-12-членном гетероциклилене" в A² предпочтительно представляет собой пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, 1,4-диазепан, оксепан, 2-азаспиро[3.3]гептан, 1,6-диазаспиро[3.3]гептан, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан, 2,6-диазаспиро[3.4]октан, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан, 2,7-диазаспиро[3.5]нонан, 1,7-диазаспиро[4.5]декан, 2,8-диазаспиро[4.5]декан, 4,7-диазаспиро[2.5]октан, 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан или октагидропирроло[3,4-b]пиррол.

Гетероцикл в "4-12-членном гетероциклилидене" в A² предпочтительно представляет собой оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или оксепан.

"C_6-10 арилен" в A² предпочтительно представляет собой фенилен.

Гетероарен в "5-10-членном гетероарилене" в A² предпочтительно представляет собой фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, тиазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиадиазол, изотиазол, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, хинолон, изохинолин, бензофуран, бензотиофен, индол, индазол или бензимидазол.

"Галоген" в A³ предпочтительно представляет собой атом фтора или хлора.

"-R²⁵" в A³ представляет собой атом водорода или метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил. -R²⁵, замещенный заместителем, предпочтительно представляет собой гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2-гидрокси-2-пропил, 2-гидрокси-1-пропил, 1-гидрокси-2-пропил, 1-гидрокси-2-метил-2-пропил, 2-гидрокси-2-метил-1-пропил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, карбоксиметил, 1-карбоксиэтил, 2-карбоксиэтил, 2-карбокси-2-пропил или цианометил.

"-OR²⁶" в A³ предпочтительно представляет собой -OH, метокси-, этокси- или изопропокси-группу.

"-NR²⁷R²⁸" в A³ предпочтительно представляет собой амино-группу, диметиламино-группу, метиламино-группу, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил или морфолин-1-ил.

"-C(=O)R²⁹" в A³ предпочтительно представляет собой ацетил, тетрагидрофуран-2-карбонил, тетрагидрофуран-3-карбонил, пирролидин-2-карбонил, пирролидин-3-карбонил, пиперидин-2-карбонил, пиперидин-3-карбонил, пиперидин-4-карбонил, пиколиноил, никотиноил или изоникотиноил. Когда -C(=O)R²⁹ замещен заместителем, -C(=O)R²⁹ предпочтительно представляет собой гидроксиацетил.

"-C(=O)-OR³⁰" в A³ предпочтительно представляет собой -COOH, метоксикарбонил, этоксикарбонил или изопропоксикарбонил.

“-O-C(=O)R³¹” в A³ предпочтительно представляет собой ацетокси-группу.

“-O-C(=O)-NR³²R³³” в A³ предпочтительно представляет собой ((диметиламино) карбонил)окси-группу, ((пирролидин-1-ил)карбонил)окси-группу, ((пиперидин-1-ил) карбонил)окси-группу, ((морфолин-1-ил)карбонил)окси-группу или ((пиперазин-1-ил)карбонил)окси-группу.

"-C(=O)-NR³⁴R³⁵" в A³ предпочтительно представляет собой аминокарбонил (или карбамоил), (метиламино)карбонил, (диметиламино)карбонил, (пирролидин-1-ил) карбонил, (пиперидин-1-ил)карбонил, (морфолин-1-ил)карбонил или (пиперазин-1-ил) карбонил.

“-NR³⁶-C(=O)R³⁷” в A³ предпочтительно представляет собой (ацетил)амино-группу, (гидроксиацетил)амино-группу, (тетрагидрофуран-2-карбонил)амино-группу, (тетрагидрофуран-3-карбонил)амино-группу, 2-оксопирролидин-1-ил или 3-оксоморфолинo-группу.

“-NR³⁸-C(=O)-OR³⁹” в A³ предпочтительно представляет собой (метоксикарбонил)амино-группу, (метоксикарбонил)(метил)амино-группу или (2-оксо)оксазолидин-3-ил.

“-S(=O)₂-R⁴⁰” в A³ предпочтительно представляет собой метансульфонил, этилсульфонил, (пирролидин-3-ил)сульфонил, (пиперидин-3-ил)сульфонил или (пиперидин-4-ил)сульфонил.

“-S(=O)₂-NR⁴¹R⁴²” в A³ предпочтительно представляет собой (диметиламино)сульфонил, (пирролидин-1-ил)сульфонил, (пиперидин-1-ил)сульфонил, (морфолин-1-ил) сульфонил или (пиперазин-1-ил)сульфонил.

“-NR⁴³-S(=O)₂R⁴⁴” в A³ предпочтительно представляет собой метансульфониламино-группу, (метансульфонил)(метил)амино-группу, 1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил, 1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазинан-2-ил или 3,3-диоксидо-1,3,4-оксатиазинан-4-ил.

R¹⁴ - R⁴⁴ в A¹, A² и A³ необязательно связаны в A¹, A² или A³ или между A¹ и A², между A¹ и A³ или между A² и A³ через простую связь, -O-, -NR⁵⁰- или -S(=O)_p- с образованием кольца. Примеры такого кольца включают приведенные ниже структуры:

R¹¹ необязательно связан с A¹, A² или A³ через простую связь, -O-, -NR⁵¹- или
-S(=O)_p- с образованием кольца. Примеры такого кольца включают приведенные ниже структуры:

Предпочтительными примерами описанных выше структур являются приведенные ниже:

В качестве соединения, имеющего формулу (I), соединение, содержащее одну или больше предпочтительных групп, представляет собой предпочтительное соединение, и комбинация предпочтительных групп также дает предпочтительное соединение.

Примеры защитных групп, подходящих для защиты -OH в R¹, R² и R⁴, при использовании в настоящем тексте включают ацетил, бензоил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, бензил, 4-метоксибензил, 2,4-диметоксибензил, (метокси)метил или 2-(триметилсилил)этоксиметил и т.п.

Примеры защитных групп, подходящих для защиты NH в амино-группе, алкиламино-группе и азот-содержащем гетероариле в R¹ и R⁴, при использовании в настоящем тексте включают трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, 4-метоксибензил, 2,4-диметоксибензил, трифторацетил или 2-(триметилсилил)этоксиметил и т.п.

Соединение по настоящему изобретению, представленное Формулой (I), необязательно может иметь форму фармацевтически приемлемой соли. Примеры такой соли включают соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, угольная кислота и т.п.; соли с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, фталевая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота и т.п.; соли с аминокислотами, такими как лизин, аргинин, орнитин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота и т.п.; соли с щелочными металлами, такими как натрия, калий, литий и т.п.; соли с щелочноземельными металлами, такими как кальций, магний и т.п.; соли с металлами, такими как алюминий, цинк, железо и т.п.; соли с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, т-октиламин, диэтиламин, триметиламин, триэтиламин, этилендиамин, пиперидин, пиперазин, пиридин, пиколин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, циклогексиламин, дициклогексиламин, N-метилглюкамин, трис(гидроксиметил)аминометан, N,N'-дибензилэтилендиамин и т.п.; и соли аммония и т.п.

Настоящее изобретение также охватывает соединения, полученные заменой одного или больше атомов в соединении, имеющем формулу (I), на устойчивые изотопы или радиоактивные изотопы.

Настоящее изобретение также охватывает стереоизомеры, рацематы и все приемлемые оптические изомеры соединения, имеющего формулу (I).

В зависимости от комбинации заместителей, могут формироваться таутомеры соединений по настоящему изобретению. Настоящее изобретение также охватывает такие таутомеры.

Далее описан типичный способ синтеза соединения по настоящему изобретению, представленного Формулой (I).

Соединение по настоящему изобретению можно синтезировать описанным ниже способом. R¹, R², R³ и R⁴, показанные на соответствующих схемах реакций, имеют значения, указанные для формулы (I). Реагенты или растворители и т.п., показанные на схемах реакций, приведены только для иллюстративных целей, как описано ниже. Каждый заместитель необязательно может быть защищен соответствующей защитной группой, или защитную группу можно удалить на любой подходящей стадии (ссылка: PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 4TH EDITION, John Wiley & Sons, Inc.). Аббревиатуры описанных ниже и в Таблицах заместителей, реагентов и растворителей имеют следующие значения:

Me: метил

Et: этил

Ph: фенил

Boc: трет-бутоксикарбонил

Cbz: бензилоксикарбонил

ТГФ: тетрагидрофуран

ДМФА: N,N-диметилформамид

NMP: N-метилпирролидон

ТФУК: трифторуксусная кислота

TBS: трет-бутилдиметилсилил

BINAP: 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил

TBDPS: трет-бутилдифенилсилил

DIPEA: N,N-Диизопропилэтиламин

LAH: литийалюминий гидрид

DMAP: 4-Диметиламинопиридин

Ac: ацетил

Ms: мезил

WSC: водорастворимый карбодиимид (1-Этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид)

m-CPBA: мета-хлорпероксибензойная кислота

DAST: диэтиламиносеры трифторид

dba: дибензилиденацетон

DIBAL-H: диизобутилалюминий гидрид

dppf: 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен

HATU: O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония гексафторфосфат

1) Синтез соединения I-e

Соединение I-e, которое представляет собой известное соединение, можно синтезировать любым способом, известным квалифицированным специалистам в данной области; например, указанным выше способом.

2) Синтез соединения I-f из соединения I-e

Соединение I-e вводят в реакцию с терминальным алкином, представленным формулой R²-C≡CH, в подходящем органическом растворителе (например, ТГФ или ДМФА) в присутствии подходящего палладиевого катализатора (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий), подходящего медного катализатора (например, иодид меди (I)) и подходящего основания (например, триэтиламин) при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, получая соединение I-f.

3) Синтез соединения I-h из соединения I-f

Соединение I-f вводят в реакцию с гидроксиламином или его солью в подходящем органическом растворителе (например, этанол) в присутствии подходящего основания (например, ацетат натрия) при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя. Полученный гидроксиимин вводят в реакцию с подходящей кислотой или основанием (например, трифлат серебра или карбонат калия), получая соединение I-h.

4) Синтез соединения I-i из соединения I-h

Соединение I-h вводят в реакцию с подходящим галогенирующим агентом (например, тионилхлоридом) в подходящем органическом растворителе (например, дихлорметане) или без растворителя при температуре от 0°C до 140°C, получая соединение I-i.

5) Синтез соединения I-j из соединения I-i

Когда R¹-Y представляет собой циклический вторичный амин, соединение I-i вводят в реакцию с циклическим вторичным амином, представленным формулой R¹-Y, в подходящем органическом растворителе (например, ТГФ или 1,4-диоксане) или без растворителя, в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина, карбоната калия или гидрида натрия) при температуре в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя, получая соединение I-j.

Когда R¹-Y представляет собой металлорганический реагент, такой как производное борной кислоты, соединение I-i вводят в реакцию с металлорганическим реагентом, представленным формулой R¹-Y, таким как производное борной кислоты, в присутствии подходящего катализатора (например, ацетата палладия или хлорида палладия), в присутствии подходящего лиганда (например, трифенилфосфина, BINAP или dppf), в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина, карбоната калия, гидрида натрия), в подходящем органическом растворителе (например, ТГФ или 1,4-диоксане), при температуре в диапазоне от 0ºC до температуры кипения растворителя, получая соединение I-j.

Кроме того, на этой стадии R² можно модифицировать любым способом, известным квалифицированным специалистам в данной области, учитывая целевую структуру соединения.

6) Синтез соединения I-k из соединения I-j

Соединение I-j вводят в реакцию с подходящим окислителем (например, Oxone (R) или м-хлорпербензойной кислотой) в подходящем органическом растворителе (например, дихлорметан или вода) при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, получая соединение I-k.

7) Синтез соединения I-l из соединения I-j или соединения I-k

Соединение I-j или соединение I-k вводят в реакцию с подходящим галогенирующим агентом (например, N-хлорсукцинимидом) в подходящем органическом растворителе (например, дихлорметане или 1,2-дихлорэтане) при температуре в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя, получая соединение I-l. Кроме того, на этой стадии R³ можно превратить в целевую структура способом, известным квалифицированным специалистам в данной области.

В случае соединения I-l, где q = 0, можно далее проводить реакцию окисления по атому серы, согласно методу, указанному выше в пункте 6).

8) Синтез соединения I-m из соединения I-l

Соединение I-l вводят в реакцию с амином, представленным формулой R⁴-(азот-содержащий гетероарил с X)-NH₂, в подходящем органическом растворителе (например, NMP, ТГФ или толуоле) или без растворителя, в присутствии подходящего основания (например, гидрида натрия, триэтиламина или N,N-диизопропил-N-этиламина) при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, получая соединение I-m.

Если R¹, R² или R⁴ в соединении I-m защищен подходящей защитной группой, можно удалить защитную группу любым способом, известным квалифицированным специалистам в данной области. Например, можно удалить защитную группу посредством реакции соединения с подходящим реагентом для удаления защитной группы (например, ТФУК или хлороводород для Boc защитной группы, гидроксид лития для бензоильной защитной группы, или водород в присутствии Pd/C для Cbz защитной группы) в подходящем органическом растворителе (например, дихлорметане, метаноле или ТГФ) или без растворителя, при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя (ссылка: Green's Protective Groups in Organic Synthesis, 4^th edition, John Wiley & Sons Inc.).

Если соединение I-m защищено двумя или более защитными группами, снятие защиты можно проводить в надлежащей последовательности, в зависимости от структуры соединения I-m.

В каждой из описанных ниже реакций 9) - 13), R¹, R² или R⁴ в соединении I-m надлежащим образом защищен в зависимости от соответствующих условий реакции. После окончания реакции можно снять защиту соответствующим способом.

9) Синтез соединения I-n из соединения I-m

Соединение I-m, в котором R⁴ имеет структуру первичного или вторичного амина, вводят в реакцию с необязательно замещенным эпоксидом в подходящем органическом растворителе (например, в дихлорметане, NMP или ТГФ) в присутствии подходящей кислоты (например, комплекса трифторид бора с диэтиловым эфиром) или подходящего основания (например, карбоната калия или триэтиламина) при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, получая соединение I-n.

10) Синтез соединения I-o из соединения I-m

Соединение I-m, в котором R⁴ имеет структуру первичного или вторичного амина, вводят в реакцию с хлорангидридом карбоновой кислоты, ангидридом карбоновой кислоты или с карбоновой кислотой и конденсирующим агентом в подходящем органическом растворителе (например, NMP, ТГФ или пиридин) в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина или N,N-диизопропил-N-этиламина) при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, получая соединение I-o. В этой формуле, R представляет собой атом водорода, C_1-8 алкил, 4-12-членный гетероциклил, C_3-12 циклоалкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, (4-12-членный гетероциклил)C_1-3 алкил, (C_3-12 циклоалкил)C_1-3 алкил, (C_6-10 арил)C_1-3 алкил или (5-10-членный гетероарил)C_1-3 алкил.

11) Синтез соединения I-p из соединения I-m

Соединение I-m, в котором R⁴ имеет структуру первичного или вторичного амина, вводят в реакцию с хлорангидридом сульфокислоты в подходящем органическом растворителе (например, NMP, ТГФ или пиридин) в присутствии подходящего основания (например, триэтиламин или N,N-диизопропил-N-этиламин) при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, получая соединение I-p. В этой формуле R представляет собой C_1-8 алкил, 4-12-членный гетероциклил, C_3-12 циклоалкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, (4-12-членный гетероциклил)C_1-3 алкил, (C_3-12 циклоалкил)C_1-3 алкил, (C_6-10 арил)C_1-3 алкил, или (5-10-членный гетероарил)C_1-3 алкил.

12) Синтез соединения I-q из соединения I-m

Соединение I-m, в котором R⁴ имеет структуру первичного или вторичного амина, вводят в реакцию с необязательно замещенным кетоном или альдегидом и соответствующим восстановителем (например, триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия) в подходящем органическом растворителе (например, NMP или метанол) в присутствии подходящей кислоты (например, уксусной кислоты) при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя, получая соединение I-q. В этой формуле, R^a и R^b образуют -CHR^aR^b вместе с -CH, с которым R^a и R^b связаны. Весь -CHR^aR^b представляет собой C_1-8 алкил, 4-12-членный гетероциклил, C_3-12 циклоалкил, (4-12-членный гетероциклил)C_1-3 алкил, (C_3-12 циклоалкил)C_1-3 алкил, (C_6-10 арил)C_1-3 алкил или (5-10-членный гетероарил)C_1-3 алкил.

13) Синтез соединения I-r из соединения I-m

Соединение I-m, в котором R⁴ имеет структуру первичного или вторичного амина, вводят в реакцию с соединением, содержащим уходящую группу (например, атом галогена или сульфонилокси-группу), в подходящем органическом растворителе (например, NMP, ТГФ или пиридин) в присутствии подходящего основания (например, триэтиламин или N,N-диизопропил-N-этиламин) при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, получая соединение I-r. В этой формуле R представляет собой C_1-8 алкил, 4-12-членный гетероциклил, C_3-12 циклоалкил, (4-12-членный гетероциклил)C_1-3 алкил, (C_3-12 циклоалкил)C_1-3 алкил, (C_6-10 арил)C_1-3 алкил или (5-10-членный гетероарил)C_1-3 алкил.

14) Синтез соединения I-s из соединения I-m

Соединение I-m, в котором R⁴ имеет структуру первичного или вторичного амина, вводят в реакцию с соединением, имеющим структуру акцептора Михаэля, в подходящем органическом растворителе (например, метанол, ТГФ) при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, получая соединение I-s. В этой формуле, R^a, R^b и R^c образуют -CR^aR^b-CHR^c- вместе со структурой -C-CH-, с которой R^a, R^b и R^c связаны. Весь -CR^aR^b-CHR^c- представляет собой C_1-8 алкил, 4-12-членный гетероциклил, C_3-12 циклоалкил, (4-12-членный гетероциклил)C_1-3 алкил, (C_3-12 циклоалкил)C_1-3 алкил, (C_6-10 арил)C_1-3 алкил или (5-10-членный гетероарил)C_1-3 алкил.

Соединение по настоящему изобретению демонстрирует ингибирующее действие в отношении CDK4/6 и поэтому может применяться для профилактики или лечения заболевания, ассоциированного с CDK4/6. Конкретнее, данное соединение может применяться для лечения ревматоидного артрита, артериосклероза, фиброза легких, церебрального инфаркта или ракового заболевания, и для защиты костного мозга. В частности, данное соединение эффективно в лечении ревматоидного артрита или рака и для защиты костного мозга.

Соединение по настоящему изобретению предпочтительно демонстрирует селективное ингибирующее действие в отношении CDK4/6, в сравнении с ингибирующим действием в отношении других циклин-зависимых киназ, например, с ингибирующим действием в отношении CDK2. Такая селективность соединения по настоящему изобретению снижает генотоксичность, поскольку ингибирование CDK2 задействовано также в репликации ДНК. Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению селективно ингибирует CDK4, в сравнении с CDK2.

Действующее вещество по настоящему изобретению можно выпускать в любой препаративной форме, такой как твердая, полутвердая или жидкая форма, и т.п. Действующее вещество можно выпускать в любой дозированной форме, такой как форма для перорального введения или для парентерального введения (например, инъекция, чрезкожное средство, глазные капли, суппозиторий, назальное средство или средство для ингаляций и т.п.).

Лекарственное средство, содержащее действующее вещество по настоящему изобретению, готовят с обычными добавками, применяемыми для лекарственных средств. Примеры таких добавок для твердых лекарственных средств включают вспомогательные вещества, такие как лактоза, сахароза, глюкоза, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, кристаллическая целлюлоза, неуплотненный коллоидный диоксид кремния, синтетический алюмосиликат, алюмометасиликат магния, гидрофосфат кальция и т.п.; связующие вещества, такие как кристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза, поли(винилпирролидон) и т.п.; разрыхлители, такие как крахмал, натрия карбоксиметилцеллюлоза, кальция карбоксиметилцеллюлоза, натрия кроскармелоза, натрия карбоксиметилкрахмал и т.п.; лубриканты, такие как тальк, стеариновая кислота и т.п.; вещества для нанесения покрытия, такие как гидроксиметилпропилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и т.п.; и красители. Примеры добавок для полутвердых лекарственных средств включают основы, такие как белый вазелин, и т.п. Примеры добавок для жидких лекарственных средств включают растворители, такие как этанол и т.п.; солюбилизаторы, такие как этанол и т.п.; консерванты, такие как эфиры параоксибензойной кислоты и т.п.; изотонические агенты, такие как глюкоза и т.п.; буферные агенты, такие как лимонная кислота и т.п.; антиоксиданты, такие как L-аскорбиновая кислота и т.п.; хелатирующие добавки, такие как ЭДТА и т.п.; суспендирующие агенты и эмульгаторы, такие как полисорбат 80 и т.п.; и т.п.

Дозировка действующего вещества по настоящему изобретению обычно составляет от 1 до 1000 мг/сутки. Действующее вещество обычно вводят от одного до трех раз в сутки.

Примеры

Настоящее изобретение далее описано с привлечением частных Примеров. Эти Примеры, однако, не ограничивают объем настоящего изобретения.

Структуру выделенных новых соединений определяли с помощью ¹H-ЯМР и/или масс-спектрометрии, применяя одноквадрупольный прибор, оснащенный источником электроспрея, и другими аналитическими методами.

Для ¹H-ЯМР спектров (400 МГц, ДМСО-d6, CD₃OD или CDCl₃) приведены значения химических сдвигов (δ: м.д.) и констант спин-спинового взаимодействия (J: Гц). Сокращения означают следующее: с = синглет, д = дублет, т = триплет, кв = квадруплет, ушир.с = уширенный синглет, и м = мультиплет. В описании данных масс-спектрометрии приведены наблюдаемые значения (M+H)⁺, соответствующие молекулярной массе (M) соединений с протоном (H⁺).

Сравнительный пример 1

Синтез 5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоновой кислоты

Мукобромовую кислоту (300 г, 1.16 моль) добавляли в водный раствор (2.5 л) 2-метил-2-псевдотиомочевины сульфата (324 г, 1.16 моль) при комнатной температуре. Суспензию охлаждали до 0°C при перемешивании. Триэтиламин (486 мл, 3.49 моль) добавляли по каплям в раствор в течение 4 часов. Реакционный раствор перемешивали в течение ночи, и завершение реакции отслеживали методом ТСХ на силикагеле. Раствор затем подкисляли концентрированной соляной кислотой (примерно 250 мл). Выпавший желтый осадок отделяли фильтрованием и промывали водой (500 мл) два раза, затем два раза диэтиловым эфиром (500 мл). Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (160 г, выход: 55%).

Сравнительный пример 2

Синтез метил 5-бром-2-метилтиопиримидин-4-карбоксилата

Раствор 5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоновой кислоты (110 г, 0.44 моль) в метаноле (1.1 л) охлаждали до 0°C при перемешивании. Тионилхлорид (50 мл, 0.66 моль) добавляли по каплям в раствор. Раствор медленно нагревали и кипятили в течение четырех часов. Завершение реакции отслеживали методом LC/MS и ТСХ, и раствор охлаждали до комнатной температуры. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в этилацетате (1 л). Раствор промывали 10%-ным водным раствором карбоната натрия (200 мл) три раза и насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл) два раза. Полученную органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (88 г, выход: 75%).

Сравнительный пример 3

Синтез смеси 5-бром-2-метилтиопиримидин-4-карбальдегида и (5-бром-2-метилтиопиримидин-4-ил)метоксиметанола

Раствор метил 5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоксилата (25 г, 95 ммоль) в ТГФ (375 мл) охлаждали до -78°C при перемешивании в атмосфере азота. DIBAL-H (84 мл, 143 ммоль, 1.7 M в толуоле) добавляли по каплям в раствор. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение четырех часов. Завершение реакции отслеживали методом ТСХ, гасили реакцию прикапыванием метанола при -78°C. Раствор оставляли медленно нагреваться до 0°C. Раствор разбавляли этилацетатом и фильтровали при пониженном давлении через слой целита. Фильтрат промывали насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл) два раза. Полученную органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, и твердый осадок отфильтровывали. Фильтрат упаривали, получая смесь (25 г, сырой продукт) указанных в заголовке соединений. Сырой продукт использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

Сравнительный пример 4

Синтез трет-бутил 4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата

Смесь 5-бром-2-нитропиридина (203 г, 1.37 моль), пиперазина (153 г, 1.77 моль), тетрабутиламмония иодида (25.2 г, 0.068 моль) и карбоната калия (207 г, 1.50 моль) в диметилсульфоксиде (2.6 л) перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (7 л). Выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием. Осадок промывали дихлорметаном (1 л, два раза) и сушили. Фильтрат экстрагировали хлороформом (2 л, семь раз). Органический экстракт промывали водой (2 л) и затем насыщенным раствором хлорида натрия (2 л), затем упаривали при пониженном давлении, получая твердый остаток. Полученные твердые продукты объединяли и использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

Твердый продукт (490 г) растворяли в ТГФ (2 л) и воде (500 мл). Добавляли в раствор гидрокарбонат натрия (119 г, 1.42 моль). Ди-трет-бутил дикарбоксилат (262 г, 1.2 моль) добавляли в суспензию, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов. Раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (1 л), и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (1 л, три раза). Органические экстракты объединяли и промывали водой (1 л). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (300 мл). Органические экстракты объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендировали в этилацетате (2 л), нагревали до 60°C и отделяли фильтрованием при 60°C. Полученный таким образом твердый продукт сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (191 г, выход: 62%).

APCI-MS (M+H)⁺ 309.1, C₁₄H₂₀N₄O₄ = 308.15.

¹H-ЯМР δ (400 МГц, CDCl₃): 8.16 (д, J = 9 Гц, 1H), 8.11 (д, J = 3 Гц, 1H), 7.19 (дд, J = 9.3 Гц, 1H), 3.64-3.61 (м, 4H), 3.45-3.42 (м, 4H), 1.47 (с, 9H).

Сравнительный пример 5

Синтез трет-бутил 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат (83 г, 269 ммоль), полученный в Сравнительном примере 4, растворяли в метаноле (1.3 л) в аппарате Парра, и добавляли в раствор никель Ренея (15 г, 50%-ная суспензия в воде). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 фунт/кв.дюйм) пять часов. Реакционную смесь пропускали через слой целита для отфильтровывания твердых частиц. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире (120 мл), и суспензию перемешивали в течение четырех часов. Добавляли гептан, и суспензию охлаждали до 0°C на 45 минут. Твердую фазу отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (62.5 г, выход: 83%).

ESI-MS (M+H)⁺ 279, C₁₄H₂₂N₄O₂ = 278.17.

Интермедиаты A-1 - A-5, изображенные ниже, синтезировали согласно методикам, описанным в Сравнительных примерах 4 и 5, используя соответствующие галогенпиридиновые производные и аминные производные, применяя при необходимости надлежащую защиту и снятие защитных групп.

Сравнительный пример 6

Синтез 6-аминопиридин-3-карбальдегида

6-Аминопиридин-3-карбонитрил (1.9 г, 16 ммоль) растворяли в ТГФ (160 мл). Раствор охлаждали до -78°C при перемешивании. Диизобутилалюминий гидрид (106.5 мл, 1.5 M раствор в толуоле) медленно добавляли по каплям в раствор при -78°C. Раствор оставляли нагреваться до 20°C при перемешивании и дополнительно перемешивали в течение двух часов. Реакцию гасили добавлением ледяной воды (100 мл). Раствор экстрагировали дихлорметаном (50 мл) три раза. Органические экстракты объединяли, один раз промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая сырой продукт (1.7 г) целевого соединения. Сырой продукт использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

Сравнительный пример 7

Синтез трет-бутил 4-[(6-аминопиридин-3-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилата

Сырой продукт (1.7 г, 13.9 ммоль) 6-аминопиридин-3-карбальдегида, синтезированный в Сравнительном примере 6, и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (3.2 г, 17.2 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре восемь часов. Триацетоксиборгидрид натрия (8.84 г, 40.9 ммоль) добавляли в реакционный раствор, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Прохождение реакции отслеживали методом LC/MS. После полного прохождения реакции, реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора карбоната натрия (50 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл) три раза. Органические экстракты объединяли, один раз промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая сырое указанное в заголовке соединение (3.3 г, выход: 81%).

Сравнительный пример 8

Синтез 1-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-4-((6-хлорпиридин-3-ил)метилпиперазина

ДМФА (33.3 мл) добавляли в смесь 2-хлор-5-(хлорметил)пиридина (1.62 г, 10 ммоль), 1-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)пиперазина (3.87 г, 10.5 ммоль), карбоната калия (4.15 г, 30 ммоль) и иодида натрия (150 мг, 1.0 ммоль). Раствор перемешивали при 60°C в течение двух часов. В раствор добавляли воду. Раствор экстрагировали этилацетатом (80 мл) два раза. Органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (3.26 г, выход: 66%).

Сравнительный пример 9

Синтез 5-((4-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-амина

Толуол (33 мл) добавляли в смесь 1-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-4-((6-хлорпиридин-3-ил)метилпиперазина (3.26 г, 6.6 ммоль), синтезированного в Сравнительном примере 8, бензофенонимина (1.33 мл, 7.92 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (302 мг, 0.33 ммоль), BINAP (411 мг, 0.66 ммоль) и трет-бутоксида натрия (1.27 г, 13.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 120°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Слой целита промывали этилацетатом (80 мл). Фильтрат промывали водой и затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали. Остаток растворяли в ТГФ (66 мл) и добавляли водный раствор лимонной кислоты (16 мл, 2.0 моль/л). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор пропускали через колонку, наполненную сильной катионообменной смолой, для адсорбирования целевого продукта. Смолу промывали метанолом. Для элюирования целевого продукта пропускали через колонку раствор аммиака (2.0 моль/л, раствор в метаноле). Элюат упаривали, получая указанное в заголовке соединение (1.17 г, выход: 37%).

Интермедиаты B-1 - B-12, изображенные ниже, синтезировали согласно одной или комбинации методик, описанных в Сравнительных примерах 6 и 7 или в Сравнительных примерах 8 и 9, используя соответствующие альдегиды, алкилгалогениды и амины, применяя при необходимости надлежащую защиту и снятие защитных групп.

Сравнительный пример 10

Синтез трет-бутил 4-(6-нитропиридин-3-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата

Согласно методу, описанному в WO2012/031004, 2-нитро-5-бромпиридин (1.01 г, 5.0 ммоль), трет-бутил 2-оксо-4-пиперазинкарбоксилат (1.00 г, 5.0 ммоль) и карбонат цезия (3.26 г, 10.0 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане. Пропускали азот через полученную суспензию 30 минут. Xantphos (246 мг, 0.43 ммоль) и трис(дибензилиденацетон) дипалладий (229 мг, 0.25 ммоль) добавляли в суспензию, и реакционную смесь перемешивали при кипячении в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли в смесь воду и этилацетат. Раствор фильтровали через слой целита. Органическую фазу отделяли от фильтрата. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (1.08 г, выход: 67%).

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ: 8.67 (1H, д, J = 2.4 Гц), 8.32 (1H, д, J = 8.8 Гц), 8.15 (1H, дд, J = 8.8, 2.4 Гц), 4.33 (2H, с), 3.93-3.83 (4H, м), 1.51 (9H, с).

Сравнительный пример 11

Синтез трет-бутил 4-(6-аминопиридин-3-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата

Соединение (1.08 г, 3.34 ммоль), полученное в Сравнительном примере 10, растворяли в этаноле (45 мл) и ТГФ (22 мл). Палладий на угле (108 мг) добавляли в раствор. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода 24 часа. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0.928 г, выход: 95%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7.99 (1H, д, J = 2.4 Гц), 7.38 (1H, дд, J = 8.8, 2.4 Гц), 6.53 (1H, д, J = 8.8 Гц), 4.50 (2H,ушир.с), 4.24 (2H, с), 3.78 (2H, т, J = 5.1 Гц), 3.67 (2H, т, J = 5.4 Гц), 1.50 (9H, с).

Интермедиаты C-1 - C-6, изображенные ниже, синтезировали согласно методикам, описанным в Сравнительных примерах 13 и 14, используя соответствующие галогенпиридины и амиды, применяя при необходимости надлежащую защиту и снятие защитных групп.

Сравнительный пример 12

Синтез трет-бутил транс-3-фтор-4-((6-нитропиридин-3-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата

Гидрид натрия (48 мг, 1.2 ммоль) суспендировали в ТГФ (2 мл). Добавляли раствор трет-бутил транс-3-фтор-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (263 мг, 1.2 ммоль) в ТГФ (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре один час. Раствор 5-фтор-2-нитропиридина (142 мг, 1.0 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли в суспензию при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Протекание реакции отслеживали методом LC/MS. После полного прохождения реакции, реакцию гасили добавлением воды (10 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (10 мл) три раза. Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (310 мг, выход: 91%).

Сравнительный пример 13

Синтез трет-бутил транс-4-((6-аминопиридин-3-ил)окси)-3-фторпиперидин-1-карбоксилата

Трет-бутил транс-3-фтор-4-((6-нитропиридин-3-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (310 мг, 0.908 ммоль), полученный в Сравнительном примере 12, растворяли в ТГФ (9 мл) и метаноле (9 мл). Хлорид аммония (486 мг, 9.08 ммоль) и порошок цинка (594 мг, 9.08 ммоль) добавляли в раствор, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре один час. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл) добавляли к остатку. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (30 мл) два раза. Органические экстракты объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт целевого соединения. Сырой продукт использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

Интермедиаты D-1 - D-3, изображенные ниже, синтезировали согласно методикам, описанным в Сравнительных примерах 15 и 16, используя соответствующие галогенпиридиновые производные и спиртовые производные, применяя при необходимости надлежащую защиту и снятие защитных групп.

Сравнительный пример 14

Синтез трет-бутил 4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата

3,6-Дихлорпиридазин (5.01 г, 33.6 ммоль) и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (6.88 г, 37.0 ммоль) растворяли в ДМФА (50 мл). Добавляли в раствор триэтиламин (11.7 мл, 50.4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Раствор три раза экстрагировали смесью 95:5 (50 мл) дихлорметана и метанола. Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт промывали диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (7.0 г, выход: 70%).

Сравнительный пример 15

Синтез трет-бутил 4-(6-((дифенилметилен)амино)пиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат (59.8 мг, 0.20 ммоль), полученный в Сравнительном примере 14, бензофенонимин (43.5 мг, 0.24 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (9.2 мг, 0.010 ммоль), BINAP (12.5 мг, 0.020 ммоль) и карбонат цезия (130.3 мг, 0.40 ммоль) суспендировали в толуоле (1.0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Слой целита промывали этилацетатом. Фильтрат промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (67 мг, выход: 76%).

Сравнительный пример 16

Синтез трет-бутил 4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(6-((дифенилметилен)амино)пиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат (67 мг, 0.151 ммоль), полученный в Сравнительном примере 15, растворяли в ТГФ (0.76 мл). Добавляли водный раствор лимонной кислоты (0.378 мл, 0.755 ммоль, 2 моль/л). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор нейтрализовывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл), и водную фазу экстрагировали этилацетатом (5 мл) два раза. Органические экстракты объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт промывали трет-бутил-метиловым эфиром (5 мл), получая указанное в заголовке соединение (30 мг, выход: 71%).

Интермедиаты E-1 и E-2, изображенные ниже, синтезировали согласно одной или комбинации методик, описанных в Сравнительных примерах 17 – 19, используя соответствующие галогенгетероарильные производные и аминные производные, применяя при необходимости надлежащую защиту и снятие защитных групп.

Сравнительный пример 17

Интермедиат F-1 синтезировали согласно методике, описанной в Сравнительном примере 9, посредством реакции трет-бутил 2-хлор-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-карбоксилата с бензофенонимином и трет-бутоксидом натрия в присутствии Pd-катализатора с последующим снятием защитных групп.

Пример 1

Синтез 3-(4-формил-2-метилтиопиримидин-5-ил)-2-пропинил бензоата

Смесь Pd(PhCN)₂Cl₂ (2.4 г, 6.4 ммоль), иодида меди (0.82 г, 4.3 ммоль) и [(т-Bu)₃P]HBF₄ (4 г, 13.9 ммоль) в 1,4-диоксане (55 мл) дегазировали и продували аргоном. Диизопропиламин (18.5 мл, 128.8 ммоль) добавляли в смесь при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре пять минут. Медленно добавляли по каплям раствор смеси (25 г, сырой продукт) 5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбальдегида и (5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)метоксиметанола, описанной в Сравнительном примере 3, и пропаргилбензоата (20 г, 128.8 ммоль) в 1,4-диоксане (55 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре пять часов. Прохождение реакции отслеживали методом LC/MS. После полного прохождения реакции, реакционную смесь разбавляли этилацетатом (1 л) и фильтровали при пониженном давлении через слой целита. Слой целита промывали этилацетатом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт напрямую использовали в последующей реакции.

Пример 2

Синтез 6-((бензоилокси)метил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин 7-оксида (Инт-1)

Сырой 3-(4-формил-2-метилтиопиримидин-5-ил)-2-пропинил бензоат, синтезированный в Примере 1, растворяли в этаноле (500 мл). Гидроксиламина гидрохлорид (8.3 г, 120 ммоль) и ацетат натрия (10 г, 120 ммоль) добавляли в раствор при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре шесть часов. Смесь разбавляли этанолом (1 л). Карбонат калия (27.8 г, 200 ммоль) добавляли в смесь. Полученную смесь перемешивали при 50°C в течение трех часов. Прохождение реакции отслеживали методом LC/MS. После полного прохождения реакции, смесь фильтровали при пониженном давлении через слой целита. Слой целита промывали этилацетатом. Фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (5.0 г, выход: 16%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9.46 (1H, с), 8.93 (1H, с), 8.31 (1H, с), 8.13 (2H, д, J = 7.6 Гц), 7.73 (1H, т, J = 7.3 Гц), 7.60 (2H, т, J = 7.7 Гц), 5.54 (2H, с), 2.62 (3H, с).

LC/MS: (M+H)⁺ = 328.2, C₁₆H₁₃N₃O₃S = 327.07.

Соединения Инт-2 - Инт-9, изображенные ниже, синтезировали согласно методикам, описанным в Примерах 1 и 2.

Таблица 1

Соединение Структура ЯМР (M+H)+ Точная масса Инт-2 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9.04 (1H, с), 8.79 (1H, с), 8.14 (2H, д, J = 7.5 Гц), 7.77-7.40 (4H, м), 6.66 (1H, кв, J = 6.3 Гц), 2.65 (3H, с), 1.79 (3H, д, J = 6.6 Гц). 342.0 341.08 Инт-3 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9.44 (1H, д, J = 0.4 Гц), 8.85 (1H, с), 8.09 (1H, с), 4.87 (1H, кв, J = 6.4 Гц), 3.32 (3H, с), 2.61 (3H, с), 1.41 (3H, д, J = 6.4 Гц). 252.1 251.07 Инт-4 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9.04 (1H, с), 8.79 (1H, с), 7.65 (1H, с), 4.25-3.90 (5H, м), 2.65 (3H, с), 2.62-2.46 (1H, м), 2.13-2.03 (1H, м). 264.1 263.07 Инт-5 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8.99 (1H, с), 8.81 (1H, с), 7.98-7.93 (2H, м), 7.70-7.38 (4H, м), 4.78 (2H, т, J = 6.2 Гц), 3.48 (2H, т, J = 6.0 Гц), 2.65 (3H, с). 342.1 341.08 Инт-6 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8.89 (1H, с), 8.78 (1H, с), 7.96-7.91 (2H, м), 7.58-7.50 (2H, м), 7.45-7.36 (2H, м), 5.75-5.62 (1H, м), 3.55-3.45 (1H, м), 3.34-3.22 (1H, м), 2.63 (3H, с), 1.53 (3H, д, J = 6.4 Гц). 356.1 355.1

Таблица 2

Соединение Структура ЯМР (M+H)+ Точная масса Инт-7 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8.72 (1H, с), 8.49 (1H, с), 7.52-7.20 (11H, м), 4.58-4.50 (1H, м), 3.28-3.20 (1H, м), 2.98-2.89 (1H, м), 2.65 (3H, с), 1.30 (3H, д, J = 6.4 Гц), 0.96 (9H, с). 490.2 489.19 Инт-8 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8.91 (1H, с), 8.65 (1H, с), 7.56-7.24 (11H, м), 4.05-3.92 (3H, м), 2.66 (3H, с), 1.42 (3H, д, J = 7.2 Гц), 0.99 (9H, с). 490.2 489.19 Инт-9 490.30 489.19

Пример 3

Синтез 8-хлор-2-метилтиопиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил бензоата (Инт-10)

6-((Бензоилокси)метил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин 7-оксид (5.0 г, 15.3 ммоль), синтезированный в Примере 2, растворяли в дихлорметане (60 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°C. Тионилхлорид (25 мл, 343 ммоль) добавляли по каплям в раствор при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 16 часов. Прохождение реакции отслеживали методом ТСХ. После полного прохождения реакции, раствор упаривали при пониженном давлении, и тионилхлорид два раза удаляли азеотропной отгонкой с толуолом (20 мл). Остаток очищали методом колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия, получая сырое указанное в заголовке соединение (2.75 г, выход: 52%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9.64 (1H, с), 8.14 (1H, с), 8.13-8.06 (2H, м), 7.75-7.68 (1H, м), 7.59 (2H, т, J = 7.7 Гц), 5.56 (2H, с), 2.69 (3H, с).

LC/MS: (M+H)⁺ = 346.0, C₁₆H₁₂ClN₃O₂S = 345.03.

Соединения Инт-11 - Инт-19, изображенные ниже, синтезировали согласно способу, описанному в Примере 3.

Таблица 3

Соединение Структура ЯМР (M+H)+ Точная масса Инт-11 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9.64 (1H, с), 8.14 (1H, с), 8.13-8.06 (2H, м), 7.75-7.68 (1H, м), 7.59 (2H, т, J = 7.7 Гц), 5.56 (2H, с), 2.69 (3H, с). 346.0 345.03 Инт-12 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9.19 (1H, с), 8.16-8.12 (2H, м), 7.68 (1H, с), 7.64-7.58 (1H, м), 7.53-7.46 (2H, м), 6.27 (1H, кв, J = 6.8 Гц), 2.74 (3H, с), 1.81 (3H, д, J = 6.4 Гц). 360.15 359.05 Инт-13 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9.62 (1H, с), 8.00 (1H, с), 4.52 (2H, кв, J = 6.3 Гц), 3.30 (3H, с), 2.68 (3H, с), 1.38 (3H, д, J = 6.3 Гц). 269.9 269.04 Инт-14 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9.17 (1H, с), 7.48 (1H, с), 4.25-3.90 (4H, м), 3.76-3.66 (1H, м), 2.74 (3H, с), 2.48-2.22 (2H, м). 282.1 281.04 Инт-15 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9.15 (1H, с), 7.98-7.93 (2H, м), 7.58-7.37 (4H, м), 4.78 (2H, т, J = 6.4 Гц), 3.38 (2H, т, J = 6.4 Гц), 2.74 (3H, с). 360.1 359.05 Инт-16 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9.10 (1H, с), 8.00-7.93 (2H, м), 7.58-7.50 (1H, м), 7.48 (1H, с), 7.47-7.36 (2H, м), 5.66-5.54 (1H, м), 3.39-3.20 (2H, м), 2.72 (3H, с), 1.48 (3H, д, J = 6.4 Гц).

Таблица 4

Соединение Структура ЯМР (M+H)+ Точная масса Инт-17 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8.93 (1H, с), 7.52-7.17 (11H, м), 4.49-4.37 (1H, м), 2.99 (2H, д, J = 6.4 Гц), 2.74 (3H, с), 1.25 (3H, д, J = 6.0 Гц), 0.91 (9H, с). 508.2 507.16 Инт-18 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9.09 (1H, с), 7.52-7.26 (11H, м), 4.00-3.92 (2H, м), 3.29-3.22 (1H, м), 2.75 (3H, с), 1.36 (3H, д, J = 7.6 Гц), 0.93 (9H, с). 508.2 507.16 Инт-19 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9.09 (1H, с), 7.52-7.44 (4H, м), 7.42-7.34 (3H, м), 7.33-7.26 (4H, м), 4.00-3.92 (2H, м), 3.29-3.22 (1H, м), 2.75 (3H, с), 1.36 (3H, д, J = 7.2 Гц), 0.93 (9H, с). 508.20 507.16

Пример 4

Синтез (R)-1-(2-(метилтио)-8-(пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)этил бензоата (Инт-20)

Смесь (R)-1-(8-хлор-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)этил бензоата (Инт-2, 720 мг, 2.0 ммоль), синтезированного согласно методикам, описанным в Примерах 1 – 3, и пиперидина (2.0 мл) в 1,4-диоксане (6.0 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. Прохождение реакции отслеживали методом ТСХ. После окончания реакции, раствор охлаждали до комнатной температуры. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (40 мл) добавляли в реакционную смесь. Раствор экстрагировали этилацетатом (40 мл) три раза. Органические экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (808 мг, выход: 99%).

LC/MS: (M+H)⁺ = 409.2, C₂₂H₂₄N₄O₂S = 408.16.

Пример 5

Синтез (R)-1-(2-(метилтио)-8-фенилпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)этил бензоата (Инт-21)

В смесь (R)-1-(8-хлор-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)этил бензоата (Инт-2, 290 мг, 0.80 ммоль), синтезированного согласно методикам, описанным в Примерах 1 - 3, фенилборной кислоты (150 мг, 1.2 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин) палладия(0) (55 мг, 0.048 ммоль) добавляли 1,4-диоксан (2.7 мл) и насыщенный водный раствор карбоната натрия (1.67 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение ночи. Прохождение реакции отслеживали методом LC/MS. После полного прохождения реакции, раствор охлаждали до комнатной температуры. Раствор разбавляли водой, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, и полученный сырой продукт использовали в последующей реакции.

Пример 6

Синтез (2-(метилтио)-8-(пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)метанола

(2-(Метилтио)-8-(пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)метил бензоат (1.3 г), синтезированный согласно методикам, описанным в Примерах 1 – 4, растворяли в метаноле (30 мл), ТГФ (30 мл) и воде (20 мл). Водный раствор гидроксида натрия (8.2 мл, 2 моль/л) добавляли по каплям в раствор на ледяной бане. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре 15 часов. Прохождение реакции отслеживали методом LC/MS. После полного прохождения реакции, реакционный раствор упаривали и добавляли к остатку ледяную воду. Соляную кислоту (1 моль/л) добавляли по каплям доводя значение pH до 5 - 6. Раствор экстрагировали этилацетатом три раза. Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат сушили при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0.96 г).

LC/MS: (M+H)⁺ = 291.0, C₁₄H₁₈N₄OS = 290.12.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9.32 (с, 1H), 7.19 (с, 1H), 5.40 (ушир.с, 1H), 4.50 (с, 2H), 3.89 (ушир.с, 4H), 2.58 (с, 3H), 1.67 (ушир.с, 6H).

Пример 7

Синтез 2-(метилтио)-8-(пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-карбальдегида

(2-(Метилтио)-8-(пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)метанол (0.20 г, 0.689 ммоль), синтезированный в Примере 6, растворяли в дихлорметане (3.0 мл), и раствор перемешивали при 0°C. Периодинан Десс-Мартина (1.02 г, 2.0 ммоль) добавляли в раствор в атмосфере аргона при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 15 часов. Протекание реакции отслеживали методом ТСХ и LC/MS. После полного прохождения реакции, раствор разбавляли водой. Добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия (1 моль/л), доводя значение pH до 7 - 8. Раствор экстрагировали дихлорметаном два раза. Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0.19 г).

LC/MS: (M+H)⁺ = 289.2, C₁₄H₁₆N₄OS = 288.10.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9.89 (с, 1H), 9.49 (с, 1H), 7.80 (с, 1H), 4.02 (ушир.с, 4H), 2.62 (с, 3H), 1.71 (ушир.с, 6H).

Пример 8

Синтез 6-(дифторметил)-2-(метилтио)-8-(пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидина (Инт-22)

2-(Метилтио)-8-(пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-карбальдегид (0.19 г, 0.66 ммоль), синтезированный в Примере 7, растворяли в дихлорметане (5.0 мл), и раствор перемешивали при 0°C. DAST (0.85 мл, 3.92 ммоль) добавляли в раствор в атмосфере аргона при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 12 часов. Протекание реакции отслеживали методом ТСХ и LC/MS. Раствор разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном два раза. Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (65 мг, выход: 32% за 3 стадии).

LC/MS: (M+H)⁺ = 311.4, C₁₄H₁₆F₂N₄S = 310.11.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9.40 (с, 1H), 7.43 (с, 1H), 6.85 (т, J = 55 Гц, 1H), 3.99 (ушир.с, 4H), 2.60 (с, 3H), 1.70 (ушир.с, 6H).

Пример 9

Синтез 2-(метилтио)-8-(пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-илкарбоновой кислоты

2-(Метилтио)-8-(пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-карбальдегид (50 мг, 0.173 ммоль), синтезированный в Примере 7, растворяли в трет-бутаноле (7.5 мл) и добавляли в раствор 2-метил-2-бутен (0.3 мл, 3.47 ммоль). Добавляли водный раствор (2.5 мл) NaClO₂ (157 мг, 1.74 ммоль) и дигидрофосфата натрия (162 мг, 1.04 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре 16 часов. Протекание реакции отслеживали методом ТСХ. После полного прохождения реакции, раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (20 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт (50 мг) целевого соединения.

LC/MS: (M+H)⁺ = 305.2, C₁₄H₁₆N₄O₂S = 304.10.

Пример 10

Синтез метил 2-(метилтио)-8-(пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-илкарбоксилата (Инт-23)

Сырой продукт (100 мг) 2-(метилтио)-8-(пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил-карбоновой кислоты, синтезированный двукратным повторением процесса из Примера 9, растворяли в метаноле (1.5 мл). Тионилхлорид (0.8 мл) добавляли в раствор при 0°C. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Протекание реакции отслеживали методом ТСХ. После полного прохождения реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли при 0°C, доводя значение pH до 8. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (50 мг, выход: 48%).

LC/MS: (M+H)⁺ = 319.2, C₁₅H₁₈N₄O₂S = 318.12.

Пример 11

Синтез (5-бром-2-(метилтио)-8-морфолинoпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)метил бензоата

(2-(Метилтио)-8-морфолинoпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)метил бензоат (2.0 г, 5.05 ммоль), синтезированный согласно методикам, описанным в Примерах 1 – 4, растворяли в ацетонитриле (40 мл). N-бромсукцинимид (0.989 г, 5.56 ммоль) добавляли в раствор при 0°C, и реакционный раствор перемешивали при 0°C один час. Протекание реакции отслеживали методом LC/MS и ТСХ. После полного прохождения реакции раствор разбавляли дихлорметаном, промывали водой и затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (2.0 г, выход: 83%).

LC/MS: (M+H)⁺ = 474.8 & 477.0, C₂₀H₁₉BrN₄O₃S = 474.04 & 476.03.

Пример 11

Синтез (5-метил-2-(метилтио)-8-морфолинoпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)метил бензоата (Инт-24)

(5-Бром-2-(метилтио)-8-морфолинoпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)метил бензоат (2.0 г, 4.21 ммоль), синтезированный в Примере 10, растворяли в 1,4-диоксане (50 мл). В раствор добавляли карбонат калия (1.16 г, 8.42 ммоль), 2,4,6-триметилбороксин (2.64 г, 21.05 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0.438 г, 0.379 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 16 часов. Протекание реакции отслеживали методом LC/MS и ТСХ. После полного прохождения реакции, раствор охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (1.0 г, выход: 58%).

LC/MS: (M+H)⁺ = 411.2, C₂₁H₂₂N₄O₃S = 410.14.

Соединения Инт-25 - Инт-43, изображенные ниже, синтезировали согласно способу, описанному в Примерах 4 - 11.

Таблица 5

Соединение Структура ЯМР (M+H)+ точная масса Инт-25 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9.33 (1H, с), 8.09 (2H, д, J = 7.3 Гц), 7.71 (1H, т, J = 7.4 Гц), 7.58 (2H, т, J = 7.7 Гц), 7.22 (1H, с), 5.37 (2H, с), 4.00-3.85 (4H, м), 2.67 (3H, с), 1.75-1.50 (6H, м). 395.2 394.15 Инт-26 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8.97 (1H, с), 8.00-7.94 (2H, м), 7.57-7.48 (1H, м), 7.44-7.35 (2H, м), 6.85 (1H, с), 4.75 (2H, т, J = 6.4 Гц), 4.00-3.91 (4H, м), 3.19 (2H, т, J = 6.8 Гц), 2.63 (3H, с), 1.79-1.70 (6H, м). 409.2 408.16 Инт-27 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8.94 (1H, с), 8.00-7.93 (2H, м), 7.57-7.48 (1H, м), 7.44-7.34 (2H, м), 6.83 (1H, с), 5.70-5.58 (1H, м), 4.00-3.85 (4H, м), 3.24-3.14 (1H, м), 3.09-2.99 (1H, м), 2.62 (3H, с), 1.79-1.68 (6H, м), 1.43 (3H, д, J = 6.4 Гц). 423.2 422.18 Инт-28 557.3 556.27 Инт-29 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8.95 (1H, с), 7.58-7.49 (4H, м), 7.42-7.27 (6H, м), 6.79 (1H, с), 4.00-3.75 (6H, м), 3.13-3.04 (1H, м), 2.63 (3H, с), 1.79-1.69 (6H, м), 1.32 (3H, д, J = 6.8 Гц), 0.96 (9H, с). 557.30 556.27

Таблица 6

Соединение Структура ЯМР (M+H)+ точная масса Инт-30 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8.95 (1H, с), 7.58-7.49 (4H, м), 7.42-7.27 (6H, м), 6.79 (1H, с), 4.00-3.75 (6H, м), 3.13-3.04 (1H, м), 2.63 (3H, с), 1.79-1.69 (6H, м), 1.32 (3H, д, J = 6.8 Гц), 0.96 (9H, с). 557.30 556.27 Инт-31 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9.03 (1H, с), 8.18-8.13 (2H, м), 7.64-7.56 (1H, м), 7.53-7.44 (2H, м), 7.05 (1H, д, J = 0.8 Гц), 6.18-6.09 (1H, м), 5.00-4.83 (1H, м), 4.25-4.06 (4H, м), 2.62 (3H, с), 2.23-1.95 (4H, м), 1.73 (3H, д, J = 6.8 Гц). 427.2 426.15 Инт-32 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9.05 (1H, с), 8.18-8.11 (2H, м), 7.65-7.56 (1H, м), 7.53-7.44 (2H, м), 7.10 (1H, с), 6.19-6.09 (1H, м), 4.25-4.15 (4H, м), 2.61 (3H, с), 2.23-2.06 (4H, м), 1.73 (3H, д, J = 6.4 Гц). 445.2 444.14 Инт-33 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8.97 (1H, с), 6.83 (1H, с), 5.34 (2H, ушир.с), 4.25-3.85 (4H, м), 3.58-3.44 (1H, м), 2.67 (3H, с), 2.25-2.21 (2H, м), 1.95-1.82 (4H, м), 1.60-1.48 (4H, м). 343.2 342.15 Инт-34 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8.97 (1H, с), 6.81 (1H, с), 4.25-3.85 (8H, м), 3.58-3.44 (1H, м), 2.62 (3H, с), 2.35-2.21 (2H, м), 1.85-1.70 (6H, м). 331.2 330.15 Инт-35 318.0 317.08

Таблица 7

Соединение Структура ЯМР (M+H)+ точная масса Инт-36 294.2 293.04 Инт-37 308.2 307.10 Инт-38 389.2 388.10 Инт-39 402.0 401.12 Инт-40 402.0 401.12 Инт-41 378.0 377.08 Инт-42 444.0 443.08 Инт-43 392.0 391.14

Пример 12

Синтез (R)-1-(2-(метилсульфинил)-8-(пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)этил бензоата (Инт-44)

(R)-1-(2-(метилтио)-8-(пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)этил бензоат (Инт-20, 808 мг, 1.98 ммоль), синтезированный в Примере 4, растворяли в дихлорметане (20 мл). Раствор охлаждали до 0°C. м-Хлорпербензойную кислоту (488 мг, 1.98 ммоль) добавляли в раствор при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре один час. Прохождение реакции отслеживали методом LC/MS. После полного прохождения реакции, раствор разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 мл) три раза. Органические экстракты объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт целевого соединения. Сырой продукт использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

LC/MS: (M+H)⁺ = 441.2, C₂₂H₂₄N₄O₄S = 440.52.

Пример 13

Синтез (1R)-1-(2-(метилсульфинил)-8-фенилпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)этил бензоата (Инт-45)

Сырой (R)-1-(2-(метилтио)-8-фенилпиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)этил бензоат (Инт-21), синтезированный в Примере 5, растворяли в дихлорметане (7.1 мл). Раствор охлаждали до 0°C. Добавляли в раствор м-хлорпербензойную кислоту (184 мг, 0.745 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут. Прохождение реакции отслеживали методом LC/MS. После полного прохождения реакции, реакционный раствор фильтровали через слой целита. Слой целита промывали большим избыточным объемом этилацетата. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая сырое указанное в заголовке соединение (172 мг, выход: 58% за 2 стадии).

LC/MS:(M+H)⁺ = 418.2, C₂₃H₁₉N₃O₃S = 417.11.

Пример 14

Синтез 6-(дифторметил)-2-(метилсульфонил)-8-(пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d] пиримидина (Инт-46)

6-(Дифторметил)-2-(метилтио)-8-(пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин (Инт-22, 195 мг, 0.63 ммоль), синтезированный в Примере 8, растворяли в ТГФ (10 мл) и воде (3 мл). Оксон (R) (967 мг, 1.572 ммоль) добавляли в раствор при 0°C. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре пять часов. Прохождение реакции отслеживали методом ТСХ. После полного прохождения реакции, раствор разбавляли водой, и водную фазу экстрагировали этилацетатом два раза. Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая сырое указанное в заголовке соединение (120 мг). Полученный сырой продукт использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

LC/MS:(M+H)⁺ = 343.2, C₁₄H₁₆F₂N₄O₂S = 342.10.

Соединения Инт-45 - Инт-71, изображенные ниже, синтезировали согласно методикам, описанным в Примерах 12 - 14.

Таблица 8

Соединение Структура (M+H)+ точная масса Инт-47 427.1 426.14 Инт-48 441.2 440.52 Инт-49 425.2 424.16 Инт-50 439.2 438.17

Таблица 9

Соединение Структура (M+H)+ точная масса Инт-51 573.3 572.26 Инт-52 573.3 572.26 Инт-53 437.2 436.16 Инт-54 443.2 442.15 Инт-55 353.2 352.14 Инт-56 359.2 358.15 Инт-57 347.2 346.15 Инт-58 335.2 334.15

Таблица 10

Соединение Структура (M+H)+ точная масса Инт-59 351.9 350.14 Инт-60 422.2 421.15 Инт-61 382.1 381.11 Инт-62 326.2 325.03 Инт-63 340.2 339.09 Инт-64 421.0 420.09 Инт-65 421.2 420.09 Инт-66 433.8 433.11

Таблица 11

Соединение Структура (M+H)+ точная масса Инт-67 433.8 433.11 Инт-68 425.8 425.05 Инт-69 410.2 409.07 Инт-70 476.0 475.07 Инт-71 424.0 423.13 Инт-72 410.0 409.11 Инт-73 351.0 350.10 Инт-74 443.0 442.13

Пример 15

Синтез (R)-трет-бутил 4-(6-((6-(1-(бензоилокси)этил)-8-(пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d] пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-5-оксо-1,4-диазепан-1-карбоксилата

Толуол (0.63 мл) добавляли в смесь (R)-1-(2-(метилсульфонил)-8-(пиперидин-1-ил) пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)этил бензоата (Инт-48, 110.9 мг, 0.252 ммоль), синтезированного по методике, описанной в Примере 14, и трет-бутил 4-(6-аминопиридин-3-ил)-5-оксо-1,4-диазепан-1-карбоксилата (C-3, 154.3 мг, 0.504 ммоль), синтезированного согласно методикам, описанным в Сравнительных примерах 10 и 11. Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение четырех дней. Прохождение реакции отслеживали методом LC/MS. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (19.3 мг, выход: 11.5%).

LC/MS: (M+H)⁺ = 667.4, C₃₆H₄₂N₈O₅ = 666.77.

Пример 16

Синтез (R)-1-(2-((5-(7-оксо-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-8-(пиперидин-1-ил) пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)этил бензоата

(R)-трет-бутил 4-(6-((6-(1-(бензоилокси)этил)-8-(пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d] пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-5-оксо-1,4-диазепан-1-карбоксилат (19.3 мг), полученный в Примере 15, растворяли в дихлорметане (1.0 мл) и ТФУК (1.0 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Прохождение реакции отслеживали методом LC/MS. После полного прохождения реакции, раствор упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

Пример 17

Синтез (R)-4-(6-((6-(1-(гидроксиэтил)-8-(пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил) амино)пиридин-3-ил)-1,4-диазепан-5-она (Соединение 89)

Сырой (R)-1-(2-((5-(7-оксо-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-8-(пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)этил бензоат, полученный в Примере 16, растворяли в метаноле (1.0 мл) и ТГФ (1.0 мл). Карбонат калия (12.3 мг, 0.089 ммоль) добавляли в раствор. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Прохождение реакции отслеживали методом LC/MS. После полного прохождения реакции раствор фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ (система ацетонитрил/вода/ТФУК). Фракции, содержащие целевой продукт, пропускали через колонку, содержащую сильную катионообменную смолу, для адсорбирования целевого продукта на смоле. Катионообменную колонку затем промывали дихлорметаном. После этого через катионообменную колонку пропускали раствор аммиака (2 моль/л, в метаноле), элюируя целевой продукт. Элюат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (13.6 мг).

LC/MS:(M+H)⁺ = 463.3, C₂₄H₃₀N₈O₂ = 462.55.

Пример 18

Синтез (R)-1-(2-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)амино)-8-(пиперидин-1-ил) пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)этанола (Соединение 123)

Толуол (0.25 мл) добавляли к (R)-1-(2-(метилсульфонил)-8-(пиперидин-1-ил) пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)этил бензоату (Инт-48, 44 мг, 0.10 ммоль), синтезированному согласно способу, описанному в Примере 14, и 6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-амину (E-2, 38.7 мг, 0.20 ммоль), синтезированному согласно методикам, описанным в Сравнительных примерах 15 - 17. Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение ночи. Прохождение реакции отслеживали методом LC/MS. После полного прохождения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

Полученный таким образом сырой продукт растворяли в метаноле (1.0 мл) и ТГФ (1.0 мл). В раствор добавляли по каплям водный раствор гидроксида лития (0.075 мл, 3.0 ммоль, 4 моль/л). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Прохождение реакции отслеживали методом LC/MS. После полного прохождения реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ (система ацетонитрил/вода/ТФУК). Фракции, содержащие целевой продукт, пропускали через колонку, содержащую сильную катионообменную смолу, для адсорбирования целевого продукта на смоле. Катионообменную колонку затем промывали метанолом. После этого через катионообменную колонку пропускали раствор аммиака (2 моль/л, в метаноле), элюируя целевой продукт. Элюат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (20.7 мг).

LC/MS:(M+H)⁺ = 450.3, C₂₃H₃₁N₉O = 449.55.

Пример 19

Синтез (R)-1-(2-((6-(4-(2-(метилсульфонил)этил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)амино)-8-(пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)этанола (Соединение 114)

(R)-1-(2-((6-(пиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)амино)-8-(пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)этанол (13.6 мг, 0.0312 ммоль), синтезированный согласно методикам, описанным в Примерах 15 – 17, растворяли в хлороформе (0.31 мл). В раствор добавляли 2-(метилсульфонил)этил 4-метилбензолсульфонат (9.6 мг, 0.0344 ммоль) и N-этилдиизопропиламин (6.1 мкл, 0.0344 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 80°C в течение ночи. Прохождение реакции отслеживали методом LC/MS. После полного прохождения реакции реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, пропускали через колонку, содержащую сильную катионообменную смолу, для адсорбирования целевого продукта на смоле. Катионообменную колонку затем промывали метанолом и элюировали целевой продукт раствором аммиака (2 моль/л, в метаноле). Элюат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (8.6 мг, выход: 51%).

LC/MS:(M+H)⁺ = 542.3, C₂₅H₃₅N₉O₃S = 541.26.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9.08 (1H, с), 8.60 (1H, д, J = 9.6 Гц), 8.42 (1H,ушир.с), 7.06 (1H, д, J = 9.6 Гц), 6.93 (1H, с), 4.83 (1H, м), 3.98 (1H, м), 3.82 (4H, м), 3.61 (4H, м), 3.20 (2H, т, J=6.4 Гц), 3.05 (3H, с), 2.95 (2H, т, J = 6.4 Гц), 2.68 (4H, м), 1.85-1.52 (6H, м), 1.51 (3H, д, J = 6.4 Гц).

Пример 20

Синтез (R)-1-(8-(пиперидин-1-ил)-2-((6-(пиперидин-4-илсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-ил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)этанола (Соединение 163)

(R)-1-(8-(пиперидин-1-ил)-2-((5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-ил)амино) пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)этил бензоат (51 мг, 0.10 ммоль), синтезированный согласно методикам, описанным в Примерах 15 и 16, растворяли в дихлорметане (1 мл) и триэтиламине (21 мкл, 0.012 ммоль). Трет-бутил 4-(хлорсульфонил)пиперидин-1-карбоксилат (34.1 мг, 0.12 ммоль) добавляли в раствор при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Прохождение реакции отслеживали методом LC/MS. После полного прохождения реакции, реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (10 мл). Раствор экстрагировали дихлорметаном (10 мл) три раза. Органические экстракты объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали. Остаток грубо очищали колоночной хроматографией на амин-модифицированном силикагеле. Сырой продукт использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

Полученный таким образом сырой продукт растворяли в дихлорметане (3 мл) и ТФУК (1 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Прохождение реакции отслеживали методом LC/MS. После полного прохождения реакции, реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (10 мл). Раствор экстрагировали дихлорметаном (10 мл) три раза. Органические экстракты объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали. Остаток грубо очищали колоночной хроматографией на амин-модифицированном силикагеле. Сырой продукт использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

Полученный таким образом сырой продукт растворяли в метаноле (2.0 мл) и ТГФ (2.0 мл). Карбонат калия (138 мг, 1.0 ммоль) добавляли в раствор. Смесь перемешивали при комнатной температуре пять часов. Прохождение реакции отслеживали методом LC/MS. После полного прохождения реакции добавляли воду (10 мл). Раствор экстрагировали дихлорметаном (10 мл) три раза. Органические экстракты объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, пропускали через колонку, содержащую сильную катионообменную смолу, для адсорбирования целевого продукта на смоле. Катионообменную колонку затем промывали метанолом и элюировали целевой продукт раствором аммиака (2 моль/л, в метаноле). Элюат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (38.4 мг, выход: 70%).

LC/MS:(M+H)⁺ = 553.3, C₂₇H₃₆N₈O₃S = 552.26.

¹H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10.12 (1H, с), 9.31 (1H, с), 8.27 (1H, д, J = 8.2 Гц), 7.63 (1H, д, J = 8.7 Гц), 7.25 (1H, с), 5.27 (1H, д, J = 4.1 Гц), 4.70-4.60 (1H, м), 4.46 (2H, с), 3.84-3.68 (4H, м), 3.64 (2H, т, J = 5.9 Гц), 2.99 (2H, д, J = 11.9 Гц), 2.87 (2H, т, J = 5.5 Гц), 2.50-2.39 (2H, м), 1.91-1.81 (2H, м), 1.77-1.60 (6H, м), 1.56-1.42 (2H, м), 1.38 (3H, д, J = 6.9 Гц).

Пример 21

Синтез (S)-1-(4-((6-((6-((R)-1-гидроксиэтил)-8-(пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d] пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-2-ола (Соединение 183)

(R)-1-(2-((5-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)амино)-8-(пиперазин-1-ил) пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)этил бензоат (72 мг, 0.13 ммоль), синтезированный согласно методикам, описанным в Примерах 15 и 16, растворяли в метаноле (1 мл). (S)-пропиленоксид (7.6 мг, 0.13 ммоль) добавляли в раствор. Реакционный раствор перемешивали при 55°C в течение ночи. Прохождение реакции отслеживали методом LC/MS. После полного прохождения реакции, раствор упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт грубо очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Сырой продукт использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

Полученный таким образом сырой продукт растворяли в метаноле (1.0 мл) и ТГФ (1.0 мл). Водный раствор гидроксида лития (0.2 мл, 0.80 ммоль, 4 моль/л) добавляли в раствор. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре. Прохождение реакции отслеживали методом LC/MS. После полного прохождения реакции твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, пропускали через колонку, содержащую сильную катионообменную смолу, для адсорбирования целевого продукта на смоле. Катионообменную колонку затем промывали метанолом и элюировали целевой продукт раствором аммиака (2 моль/л, в метаноле). Элюат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (30.6 мг, выход: 62%).

LC/MS:(M+H)⁺ = 507.4, C₂₇H₃₈N₈O₂ = 506.31.

Пример 22

Синтез 2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино-8-(пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d] пиримидин-6-карбоновой кислоты (Соединение 23)

Метил 2-((5-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-8-(пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилат (100 мг, 0.182 ммоль), синтезированный согласно способу, описанному в Примере 15, растворяли в метаноле (5 мл), ТГФ (4 мл) и воде (1 мл). Моногидрат гидроксида лития (23 мг, 0.546 ммоль) добавляли в раствор при 0°C. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Прохождение реакции отслеживали методом LC/MS. После полного прохождения реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт (100 мг). Сырой продукт использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

Часть полученного сырого продукта (15 мг, 0.028 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл). Раствор HCl в 1,4-диоксане (0.5 мл, 4 моль/л) добавляли в раствор при 0°C. Реакционный раствор перемешивали при 0°C один час. Прохождение реакции отслеживали методом LC/MS. После полного прохождения реакции раствор упаривали при пониженном давлении, получая HCl-соль (10 мг) целевого соединения.

LC/MS:(M+H)⁺ = 435.3, C₂₂H₂₆N₈O₂ = 434.22.

Пример 23

Синтез N,N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино-8-(пиперидин-1-ил) пиридо[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамида (Соединение 27)

Часть сырого продукта (50 мг, 0.0936 ммоль), полученного реакцией метил 2-((5-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-8-(пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (100 мг, 0.182 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (23 мг, 0.546 ммоль) согласно способу, описанному в Примере 22, растворяли в ТГФ (2 мл). В раствор добавляли диизопропилэтиламин (0.05 мл, 0.280 ммоль) и HATU (53 мг, 0.140 ммоль) при 0°C. Реакционный раствор перемешивали при 0°C в течение 15 минут и добавляли раствор (0.25 мл, 2 моль/л) диметиламина в ТГФ. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Прохождение реакции отслеживали методом LC/MS. Раствор упаривали при пониженном давлении и растворяли остаток в этилацетате. Органическую фазу промывали водой и затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт (50 мг). Сырой продукт использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

Полученный таким образом сырой продукт растворяли в дихлорметане (3 мл). Раствор HCl в 1,4-диоксане (0.5 мл, 4 моль/л) добавляли в раствор при 0°C. Реакционный раствор перемешивали при 0°C один час. Прохождение реакции отслеживали методом LC/MS. После полного прохождения реакции, раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение (2.0 мг).

LC/MS:(M+H)⁺ = 462.41, C₂₄H₃₁N₉O = 461.27.

Пример 24

Синтез трет-бутил 4-(6-((6-формил-8-морфолинoпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино) пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(6-((6-((бензоилокси)метил)-8-морфолинoпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат (300 мг, 0.256 ммоль), синтезированный согласно способу, описанному в Примере 15, растворяли в ТГФ (2 мл). Добавляли в раствор метоксид магния (25 мл, 7 - 8%-ный раствор в метаноле). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Прохождение реакции отслеживали методом ТСХ. После полного прохождения реакции раствор упаривали. Остаток разбавляли водой (20 мл), и водную фазу экстрагировали смесью метанола и дихлорметана (1:9, 75 мл) три раза. Органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт (270 мг). Сырой продукт использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

Сырой продукт (270 мг) растворяли в этилацетате (30 мл). 2-Иодоксибензойную кислоту (162 мг, 0.576 ммоль) добавляли в раствор при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Прохождение реакции отслеживали методом ТСХ. После полного прохождения реакции раствор фильтровали. Фильтрат промывали водой и затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая сырое указанное в заголовке соединение (130 мг, выход: 48%).

LC/MS:(M+H)⁺ = 521.0, C₂₆H₃₂N₈O₄ = 520.25.

Пример 25

Синтез 2,2,2-трифтор-1-(8-морфолинo-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино) пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)этанола (Соединение 35)

Сырой (25 мг, 0.048 ммоль) трет-бутил 4-(6-((6-формил-8-морфолинoпиридо [3,4-d] пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат, синтезированный в Примере 24, растворяли в ТГФ (0.5 мл). Раствор охлаждали до 0°C. В раствор добавляли (трифторметил)триметилсилан (23 мкл, 0.143 ммоль) при 0°C, затем каталитическое количество (1 капля) тетрабутиламмония фторида при 0°C. Реакционный раствор перемешивали при 0°C в течение двух часов. Прохождение реакции отслеживали методом LC/MS. Раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

Полученный остаток растворяли в дихлорметане (1 мл). Раствор HCl в 1,4-диоксане (0.2 мл, 4 моль/л) добавляли в раствор при 0°C. Реакционный раствор перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Прохождение реакции отслеживали методом LC/MS. После полного прохождения реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ. Полученную фракцию подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (75 мл) два раза. Органические экстракты объединяли и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (6.0 мг, выход: 25%).

LC/MS:(M+H)⁺ = 491.39, C₂₂H₂₅F₃N₈O₂ = 490.21.

Пример 26

Соединения 1 - 337, изображенные ниже, синтезировали согласно методикам, описанным в Примерах 15 – 25, при необходимости применяя удаление защитных групп.

Таблица 12

Соединение R1 R2 R3 1 2 3 4 5 6

Таблица 13

Соединение R1 R2 R3 7 8 9 10 11 12

Таблица 14

Соединение R1 R2 R3 13 14 15 16 17 18

Таблица 15

Соединение R1 R2 R3 19 20 21 22 23 24

Таблица 16

Соединение R1 R2 R3 25 26 27 28 29 30

Таблица 17

Соединение R1 R2 R3 31 32 33 34 35 36

Таблица 18

Соединение R1 R2 R3 37 38 39 40 41 42

Таблица 19

Соединение R1 R2 R3 43 44 45 46 47 48

Таблица 20

Соединение R1 R2 R3 49 50 51 52 53 54

Таблица 21

Соединение R1 R2 R3 55 56 57 58 59 60

Таблица 22

Соединение R1 R2 R3 61 62 63 64 65 66

Таблица 23

Соединение R1 R2 R3 67 68 69 70 71 72

Таблица 24

Соединение R1 R2 R3 73 74 75 76 77 78

Таблица 25

Соединение R1 R2 R3 79 80 81 82 83 84

Таблица 26

Соединение R1 R2 R3 85 86 87 88 89 90

Таблица 27

Соединение R1 R2 R3 91 92 93 94 95 96

Таблица 28

Соединение R1 R2 R3 97 98 99 100 101 102

Таблица 29

Соединение R1 R2 R3 103 104 105 106 107 108

Таблица 30

Соединение R1 R2 R3 109 110 111 112 113 114

Таблица 31

Соединение R1 R2 R3 115 116 117 118 119 120

Таблица 32

Соединение R1 R2 R3 121 122 123 124 125 126

Таблица 33

Соединение R1 R2 R3 127 128 129 130 131 132

Таблица 34

Соединение R1 R2 R3 133 134 135 136 137 138

Таблица 35

Соединение R1 R2 R3 139 140 141 142 143 144

Таблица 36

Соединение R1 R2 R3 145 146 147 148 149 150

Таблица 37

Соединение R1 R2 R3 151 152 153 154 155 156

Таблица 38

Соединение R1 R2 R3 157 158 159 160 161 162

Таблица 39

Соединение R1 R2 R3 163 164 165 166 167 168

Таблица 40

Соединение R1 R2 R3 169 170 171 172 173 174

Таблица 41

Соединение R1 R2 R3 175 176 177 178 179 180

Таблица 42

Соединение R1 R2 R3 181 182 183 184 185 186

Таблица 43

Соединение R1 R2 R3 187 188 189 190 191 192

Таблица 44

Соединение R1 R2 R3 193 194 195 196 197 198

Таблица 45

Соединение R1 R2 R3 199 200 201 202 203 204

Таблица 46

Соединение R1 R2 R3 205 206 207 208 209 210

Таблица 47

Соединение R1 R2 R3 211 212 213 214 215 216

Таблица 48

Соединение R1 R2 R3 217 218 219 220 221 222

Таблица 49

Соединение R1 R2 R3 223 224 225 226 227 228

Таблица 50

Соединение R1 R2 R3 229 230 231 232 233 234

Таблица 51

Соединение R1 R2 R3 235 236 237 238 239 240

Таблица 52

Соединение R1 R2 R3 241 242 243 244 245 246

Таблица 53

Соединение R1 R2 R3 247 248 249 250 251 252

Таблица 54

Соединение R1 R2 R3 253 254 255 256 257 258

Таблица 55

Соединение R1 R2 R3 259 260 261 262 263 264

Таблица 56

Соединение R1 R2 R3 265 266 267 268 269 270

Таблица 57

Соединение R1 R2 R3 271 272 273 274 275 276

Таблица 58

Соединение R1 R2 R3 277 278 279 280 281 282

Таблица 59

Соединение R1 R2 R3 283 284 285 286 287 288

Таблица 60

Соединение R1 R2 R3 289 290 291 292 293 294

Таблица 61

Соединение R1 R2 R3 295 296 297 298 299 300

Таблица 62

Соединение R1 R2 R3 301 302 303 304 305 306

Таблица 63

Соединение R1 R2 R3 307 308 309 310 311 312

Таблица 64

Соединение R1 R2 R3 313 314 315 316 317 318

Таблица 65

Соединение R1 R2 R3 319 320 321 322 323 324

Таблица 66

Соединение R1 R2 R3 325 326 327 328 329 330

Таблица 67

Соединение R1 R2 R3 331 332 333 334 335 336

Таблица 68

Соединение R1 R2 R3 337

Таблица 69

Таблица 70

Таблица 71

Таблица 72

Таблица 73

Таблица 74