Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ОЦЕНКИ НАПРЯЖЕННОСТИ АДАПТАЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С УРГЕНТНОЙ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ ОРГАНОВ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ

Изобретение относится к медицине, а именно к клинической иммунологии, и может быть использовано для оценки напряженности адаптации у пациентов с ургентной хирургической патологией органов брюшной полости.

Актуальность оценки напряженности адаптации обусловлена необходимостью мониторинга и предупреждения функциональной недостаточности и последующей декомпенсации механизмов адаптации с развитием стресса как одного из факторов, определяющих течение послеоперационного периода, вероятность развития осложнений и исход заболевания [1, 2, 3, 4].

Характер течения послеоперационного периода, исход заболевания и сроки выздоровления пациентов с ургентной хирургической патологией органов брюшной полости во многом определяет состояние иммунной системы [5, 6]. Иммунная система вовлечена в тесное взаимодействие с нервной и эндокринной системами [7, 8, 9, 10]. Поэтому исследование иммунной системы является перспективным для оценки напряженности адаптации у пациентов с ургентной хирургической патологией органов брюшной полости.

Сложность функциональной организации иммунной системы обусловлена большим количеством компонентов, входящих в ее состав, недостаточной изученностью всех аспектов взаимодействия между ними [11]. Значительную трудность для исследователя представляет определение необходимого количества показателей иммунного статуса, достаточного для информативной оценки состояния пациента. Тесная связь иммунной системы с другими функциональными системами организма существенно расширяет сферы ответственности иммунной системы и размывает границы показателей, которые можно отнести к иммунологическим. Эти особенности обусловливают необходимость рассмотрения иммунной системы как открытой [12], свободно обменивающейся информацией и энергией с внешней (по отношению к ней) средой. Перспективным представляется оценка иммунной системы с позиций современного системного анализа, изучающего принципы организации сложных систем [12, 13].

Для оценки внешних влияний на сложные биологические системы наиболее рациональным является использование методов факторного анализа. Факторный анализ позволяет выделить внешние факторы и численно оценить суммарное влияние каждого фактора на массив данных. Кроме того, факторный анализ позволяет измерить в условных единицах значения главных компонент (ГК). ГК характеризуют влияние факторов на показатели пациентов. ГК - это скрытые для исследователя клинические характеристики пациента, информативность которых искусственно увеличена за счет математической обработки массива реальных лабораторных показателей. Очевидно, что состояние механизмов адаптации пациента можно оценивать по значениям главных компонент.

Известны способы оценки адаптационных процессов, обладающие следующими особенностями выполнения.

1. Известен описанный рядом авторов [14, 15,16, 17] метод корреляционной адаптометрии. Метод основан на исследовании корреляционных взаимодействий показателей в группах изучаемых объектов. Недостатками указанного метода являются:

- Использование для оценки корреляционного графа - суммы коэффициентов корреляции при условии уровней достоверности и абсолютных значений выше некоторых величин [17]. В этом случае величина корреляционного графа зависит от заданных исследователем условий. Поэтому оценку адаптации внутри исследуемой группы нельзя в полной мере считать объективной.

- Значение корреляционного графа зависит от количества пар коэффициентов корреляции в конкретном исследовании, при этом количество показателей или их характер не определены. Поэтому значения корреляционных графов, полученных в результате различных исследований, невозможно сравнивать между собой.

- Невозможно использовать указанный метод для оценки адаптационных процессов отдельно взятого объекта, применительно к медицине - пациента. Это ограничивает сферу практического применения метода статистическими и популяционными исследованиями.

2. Способ оценки напряженности иммунитета [18], основанный на определении фагоцитарной активности лейкоцитов, концентрации циркулирующих иммунных комплексов и иммуноглобулинов класса G, по соотношению которых оценивают напряженность иммунитета.

Недостатком указанного способа является невозможность его применения в условиях, при которых повреждаются или подвергаются внешним влияниям компоненты иммунной системы, используемые для оценки: при массивных травмах тканей, гнойных воспалительных процессах и других состояниях интенсивного расходования и синтеза иммуноглобулинов, при трансфузиях компонентов крови.

3. Способ оценки адаптационных возможностей человека [19], основанный на определении электрического сопротивления кожи с исследованием кардиоциклов и определением синхронности волновых характеристик с использованием корреляционного анализа для последующей классификации обследуемых.

Недостатком указанного способа является невозможность его применения у пациентов в послеоперационном периоде при нарушении целостности кожных покровов, применении повязок и лекарственных препаратов, влияющих на тонус сосудов.

4. Способ оценки состояния адаптационных возможностей организма человека [20], основанный на определении биоритмологических параметров вегетативного показателя состояния нейрогуморальной регуляции как отдельно, так и в сочетании с другими функциональными показателями.

5. Способ оценки адаптационных возможностей организма в критические периоды онтогенеза у подростков [21], основанный на определении типа конституции, вегетативного тонуса и состояния сердечно-сосудистой системы, степени изменения эритроцитов с последующей интегральной оценкой.

6. Способ оценки адаптационных возможностей регуляторных ресурсов у подростков [22], основанный на электрокардиографическом исследовании вариабельности сердечного ритма.

Недостатками указанных способов [20, 21, 22] является невозможность их применения у пациентов с ургентной хирургической патологией в условиях действия факторов, вызывающих грубые изменения состояния вегетативной регуляции: послеоперационного стресса, инфузионной терапии, применения лекарственных препаратов, влияющих на тонус сосудов и передачу нервных импульсов.

Задачей предлагаемого способа является оценка напряженности адаптации у пациентов с ургентной хирургической патологией органов брюшной полости.

Поставленную задачу решают за счет того, что дополнительно по предложенным формулам множественной регрессии рассчитывают значения пятнадцати главных компонент, определяющих показатели иммунного статуса, затем рассчитывают индивидуальный показатель напряженности адаптации - S_ГK как среднее квадратическое отклонение попарно между главными компонентами, составляющими между собой 105 пар, по формуле:

,

где ГК_i ГК_x - главные компоненты: ГК-1-ГК-15; и при значениях S_ГK<1,0 оценивают напряженность адаптации как критическую, приводящую к срыву механизмов адаптации.

Техническим результатом является оценка напряженности адаптации у пациентов с ургентной хирургической патологией органов брюшной полости.

Способ осуществляют следующим образом. Определяют лабораторные показатели крови пациента: количество лейкоцитов (L); абсолютные количества (abs) CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+, CD25+, CD38+, CD95+ лимфоцитов и абсолютное количество CD 16+нейтрофилов (CD16+н); содержание иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК); количество фагоцитирующих нейтрофилов (КФН).

Затем рассчитывают значения пятнадцати главных компонент, определяющих организацию показателей иммунного статуса, по формулам множественной регрессии следующего вида:

ГК=С+k1*L+k2*absCD3⁺+k3*absCD4⁺+k4*absCD8⁺+k5*absCD16⁺+

+k6*absCD16⁺н+k7*absCD20⁺+k8*absCD25⁺+k9*abs CD38⁺+k10*abs CD95⁺+

+k11*КФН+k12*IgG+k13*IgA+k14*IgM+k15*ЦИК,

где ГК - значение главной компоненты,

С - свободный член уравнения,

L - количество лейкоцитов в периферической крови (10⁹/л),

k1, k2, k3, k4, k5, k6, k7, k8, k9, k10, k11, k12, k13, k14, k15 - коэффициенты уравнения регрессии,

abs CD3⁺, abs CD4⁺, abs CD8⁺, abs CD16⁺, abs CD20⁺, abs CD25⁺, abs CD38⁺, abs CD95⁺- абсолютные содержания лимфоцитов, abs CD16⁺н - абсолютное содержание нейтрофилов, экспрессирующих соответствующие CD-антигены (мкл^-1), IgG, IgA, IgM - содержание соответствующих иммуноглобулинов в сыворотке крови (г/л),

ЦИК - содержание циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови (у.е.).

КФН - количество фагоцитирующих нейтрофилов (мкл^-1), рассчитанное по формуле: КФН=0,1*L*СЯН*ФИ [где L - количество лейкоцитов в периферической крови (10⁹/л), СЯН - содержание сегментоядерных нейтрофилов (%), ФИ - фагоцитарный индекс (%)].

Коэффициенты для расчета значений главных компонент приведены в таблицах 1-3.

Затем рассчитывают индивидуальный показатель напряженности адаптации - S_ГK как среднее квадратическое отклонение попарно между главными компонентами, составляющими между собой 105 пар, по формуле:

где ГК_i, ГК_x - главные компоненты: ГК-1-ГК-15; и при значениях S_ГК<1,0 оценивают напряженность адаптации как критическую, приводящую к срыву механизмов адаптации.

Предложенный способ оценки напряженности адаптации оценивали индивидуально у пациентов с ургентной хирургической патологией органов брюшной полости.

Формирование взаимосвязей внутри сложных самоорганизующихся систем происходит при участии внешних факторов [12, 13]. При этом элементы системы стремятся приобрести характеристики, оптимальные для компенсации внешних влияний. В результате сочетанного действия нескольких внешних факторов массивы данных изучаемых систем становятся неоднородными: в областях с оптимальными характеристиками появляются сгущения данных - кластеры, состоящие из элементов системы со сходными характеристиками [12, 13]. Это явление лежит в основе стадийной организации физиологических реакций биологических систем.

Цель исследования: Выделить отдельные кластеры - варианты функциональной организации иммунного статуса у пациентов с ургентной хирургической патологией, и оценить напряженность адаптации в каждом из кластеров.

Материал и методы. Обследованы 442 пациента с экстренной патологией органов брюшной полости, требовавшей экстренного оперативного лечения. Среди них - пациенты с перфоративными язвами желудка и ДПК, проникающими ранениями с повреждениями органов брюшной полости, панкреонекрозами, острой спаечной кишечной непроходимостью, деструктивными формами аппендицита и другими острыми воспалительными процессами в брюшной полости. Перитонит и абдоминальный сепсис наблюдался у 292 человек. Полиорганная недостаточность развилась у 59 больных. Выздоровевших пациентов - 381, в 61 случае заболевание закончилось летальным исходом. Пациенты обследованы в течение первых двух суток с момента операции и на 5-7, 10-12 сутки послеоперационного периода. В исследование включены 949 результатов обследований. Интегральная оценка тяжести состояния пациентов проводилась в динамике с помощью шкал APACHE II, SAPS II, SOFA, MODS [23, 24, 25, 26].

Все пациенты были оперированы в течение первых суток с момента госпитализации. Оперативное лечение включало лапаротомию, ревизию органов брюшной полости, устранение последствий травмы или ранения, ликвидацию (по возможности) очага инфекции. При невозможности одномоментного устранения гнойного процесса в брюшной полости проводились программированные релапаротомии. Все пациенты получали инфузионную, детоксикационную и антибактериальную терапию в объеме, адекватном тяжести состояния.

Определяли уровень экспрессии на лимфоцитах рецепторов: CD3, CD4, CD8, CD16, CD20, CD25, CD38, CD95. Экспрессию СD16-рецепторов исследовали также на мембранах нейтрофилов (CD16_H). Оценивали абсолютные количества клеток (abs), отношения числа клеток: CD4+/CD8+, CD25+/CD38+, CD25+/CD95+, CD38+/CD95+. Фагоцитарную активность нейтрофилов изучали с помощью латекс-теста. Концентрация сывороточных иммуноглобулинов А, М, G определялась методом иммунопреципитации в агаровом геле.

Учитывали показатели периферической крови: количество лейкоцитов (L), абсолютное количество лимфоцитов (АКЛ). Вычисляли показатели лейкоцитарных индексов интоксикации (ЛИИ): по В.К.Островскому (ЛИИос) и по С.Ф.Химич в модификации А.Л.Костюченко с соавт.(ЛИИх) [27], индекс стресса по Л.Х.Гаркави [28].

Были использованы формулы:

;

; ; .

где: L - количество лейкоцитов (10⁹/л); ЛФ - содержание лимфоцитов (%); НЕЙТ - общее содержание нейтрофилов (%); СЯН - содержание сегментоядерных нейтрофилов (%); МОН - содержание моноцитов (%); Э - содержание эозинофилов (%); МИЕЛ - содержание миелоцитов (%); Ю - содержание юных нейтрофилов (%); ПЯН - содержание палочкоядерных нейтрофилов (%); ПЛ - содержание плазматических клеток (%).

Сумма признаков стрессовой реакции по Л.Х.Гаркави [28] была рассчитана следующим образом. Каждый признак оценивали в 1 балл: 1) количество лейкоцитов менее 4*10⁹/л или более 8*10⁹/л; 2) процентное содержание моноцитов менее 4% или более 7%; 3) процентное содержание эозинофилов менее 1% или более 6%; 4) соотношение ПЯН/СЯН менее 0,06 или более 0,07; 5) обнаружение базофилов более 1% в крови; 6) обнаружение плазматических клеток более 1% в крови [28].

Исследовали показатели, характеризующие вегетативную регуляцию: индекс Kerdö (ИК), показатель минутного объема кровотока (МОК) [29], уровень экспрессии на лейкоцитах серотонин-рецепторных комплексов (ST-R) [30]. Кроме традиционных биохимических показателей, определяли уровень общего холестерина, активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), холинэстеразы (ХЭ) и концентрацию среднемолекулярных пептидов (СМИ) в сыворотке крови пациентов.

В качестве основных статистических параметров учитывали среднее арифметическое значение величин (М) и их стандартную ошибку (m). Нулевая гипотеза проверялась сопоставлением экспериментального и критического значений U-критерия Вилкоксона-Манна-Уитни. Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Показатели пациентов подвергли классификации по типам организации показателей иммунной системы. Процедуру классификации проводили с использованием кластерного анализа.

Наиболее информативные показатели для кластеризации выбирали с помощью методов факторного анализа. Для повышения интерпретируемости факторов использовали метод вращения VARIMAX, отличающийся характеристиками координатных осей и позволяющий получать более контрастные факторные нагрузки [31].

В качестве массива данных были использованы показатели: абсолютное количество лейкоцитов (L), abs CD3+, abs CD4+, abs CD8+, abs CD 16+, abs CD16+н, abs CD20+, abs CD25+, abs CD38+, abs CD95+, количество фагоцитирующих нейтрофилов (КФН), концентрации IgG, IgA, IgM, ЦИК. В результате исследования наиболее информативными для кластеризации признаны показатели: abs CD3+, abs CD4+, abs CD8+, abs CD16+. Оптимальное число кластеров определяли на основании вычисления величин Евклидовых расстояний между среднегрупповыми величинами [32]. Были выделены 6 кластеров иммунного статуса. Характеристики кластеров приведены в таблице 4.

У пациентов 1-3 кластеров не отмечено различий между значениями показателей шкал тяжести состояния и уровнями летальности (табл.5). Показатели тяжести состояния пациентов 4 кластера выше, чем у пациентов 2 кластера (Apache II, SOFA, SAPS II, MODS) и 3 кластера (Apache II, SAPS II) при сохранении сопоставимого уровня летальности. В ряду кластеров от 4 к 6 значения показателей тяжести состояния увеличиваются (табл.5). В выделенных кластерах вероятность летального исхода колеблется от 6,67% до 34,48%. Летальность в 5 кластере иммунного статуса выше по сравнению с показателем 3 кластера, а в 6 кластере превышает уровень летальности в 1-5 кластерах (табл.5).

Очевидно, что выделенные кластеры могут существенно различаться по степени напряженности функциональных связей, а следовательно - нагрузок на адаптационные процессы. Количество достоверных зависимостей в исследуемой группе отражает степень напряженности адаптационных реакций, стадию адаптационного процесса и даже исход заболевания [15, 16]. Чтобы оценить интенсивность нагрузок на адаптационные процессы в центральных и периферических областях кластеров иммунной системы, применяли корреляционный анализ. Использованные в исследовании 68 показателей составили 4 группы.

1. Показатели иммунной системы (IMM - immunity): CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD16+н, CD20+, CD25+, CD38+, CD95+, АКЛ, abs CD3+, abs CD4+, abs CD8+, abs CD 16+, abs CD16+н, abs CD20+, abs CD25+, abs CD38+, abs CD95+, CD4+/CD8+, CD25+/CD38+, CD25+/CD95+, CD38+/CD95+, abs CD3+/L, ФИ, ФЧ, КФН, IgA, IgM, IgG, ЦИК, ИЛ-1-РА, ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО-а, СD25+/ИЛ-4, ИЛ-1-РА/ФНО-а, ИЛ-4/ИЛ-8, - всего 38 показателей.

2. Показатели вегетативной регуляции (ARG - autonomic regulation): ИС, ЧПН, ИК, МОК, CA-R, ST-R, - всего 6 показателей.

3. Показатели интоксикации (ТОХ - toxity): L, Hb, СОЭ, ЛИИкк, ЛИИос, ЛИИх, общий билирубин, мочевина, креатинин, амилаза, АлАТ, АсАТ, ЛДГ, общий белок, холестерин, ХЭ, СМП, - всего 17 показателей.

4. Показатели шкал тяжести состояния (SSC - severity scores): МИП, Apache II, SAPS II, SOFA, MODS, ТС, PDR ТС, - всего 7 показателей.

Исследование проводили с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмена (rS). Значения rS рассчитывали для всех возможных пар показателей, использованных в исследовании по принципу «все со всеми». Максимальное количество пар показателей, для которых рассчитали значения rS, составило 2278 (табл.6). Количества пар показателей, для которых были рассчитаны значения rS, были различными для кластеров. Это было связано с неполным обследованием некоторых пациентов и вследствие этого - мозаичным распределением показателей в областях изучаемых данных. При исследовании корреляционных взаимосвязей значения rS в первом кластере рассчитаны для 2198 пар показателей, в других кластерах - для 2278 пар.

Мы оценивали количество пар показателей с достоверными значениями rS. Рассчитывали доли достоверных значений rS (р<0,05) по формуле:

,

где SCS - доля достоверных значений rS (significant correlations share), SCN - количество достоверных коэффициентов корреляции rS {significant correlations number), TCN - общее количество коэффициентов корреляции rS {total correlations number).

Сравнение показателей SCS в разных кластерах проводили с использованием расчетов Хи-квадрат.

Для оценки напряженности адаптации дополнительно по предложенным формулам множественной регрессии рассчитывали значения пятнадцати главных компонент, определяющих показатели иммунного статуса, затем рассчитывали индивидуальный показатель напряженности адаптации - S_ГK как среднее квадратическое отклонение попарно между главными компонентами, составляющими между собой 105 пар, по формуле:

где ГК_i, ГК_x - главные компоненты: ГК-1-ГК-15.

На рисунке 1 показаны значения SCS в кластерах. По оси абсцисс цифрами 1-6 обозначены выделенные кластеры; по оси ординат приведены значения SCS в кластерах.

Значения SCS в ряду кластеров с 1 по 4 достоверно увеличиваются (рис.1, табл.7). Кластер-4 характеризуется максимальными долями достоверных корреляционных связей между показателями. В 5 кластере показатели SCS снижаются до значений, сопоставимых с 3 кластером (табл.7).

Показатели SCS пациентов 6 кластера выше, чем первого, но ниже, чем третьего, четвертого и пятого. В шестом кластере значение SCS сопоставимо со значением второго кластера (табл.7). Выявление в 4 кластере наибольших значений показателя SCS требует сопоставления с показателями тяжести состояния в ряду кластеров от первого к шестому.

При исследовании напряженности адаптации по предложенному способу выявлено достоверное последовательное снижение показателей S_ГK в ряду кластеров от 1 к 4 (табл.8). Значения S_ГK в четвертом кластере минимальны. В ряду кластеров от 4 к 6 значения S_ГK увеличиваются (табл.8). Значения S_ГK в 5 кластере ниже, чем в 1, 2, 3 кластерах, а в 6 кластере значения S_ГK ниже, чем в 1 и 2 кластерах, но выше, чем в 3 кластере (табл.8).

Таким образом, получены свидетельства тесной связи между показателем S_ГК и долями достоверных корреляционных связей (SCS) в кластерах иммунного статуса.

Основываясь на данных сравнения показателей SCS, S_ГК и сопоставляя их различия в кластерах с данными тяжести состояния пациентов и летальности, мы можем сделать следующие выводы. В ряду кластеров от 1 до 4 увеличивается функциональная нагрузка на адаптационные процессы и снижаются средние значения S_ГК. Это сочетается с увеличением показателей тяжести состояния и летальности в статистически сопоставимых интервалах. В 5 и 6 кластерах достоверное увеличение летальности и тяжести состояния пациентов отмечено на фоне уменьшения доли достоверных корреляционных связей и увеличения S_ГК. Наиболее вероятной причиной таких особенностей мы считаем срыв механизмов адаптации у пациентов в 5 и 6 кластерах. Снижение значений показателей SCS, а также увеличение значений S_ГК в 6 кластере сопровождаются достоверным повышением показателя летальности. Главным критерием справедливости наших умозаключений, очевидно, следует считать уровень летальности и тяжесть состояния пациентов. Учитывая результаты измерений, уровень нагрузки на адаптационные процессы в 4 кластере при значениях S_ГК<1,0 мы можем характеризовать как максимально допустимый для благоприятного исхода у обследованных пациентов.

Особенности организации показателей иммунной системы в 1-3 кластерах можно характеризовать как оптимальные. В четвертом кластере функциональное напряжение адаптационных процессов достигает максимума. Критические изменения в структуре функциональной организации иммунной системы происходят не в 5 кластере иммунной системы, который характеризуется достоверным увеличением летальности, а в 4 кластере, показатели в котором (abs CD3+, abs CD4+, abs CD8+, abs CD 16+) выше и тяжесть состояния более благоприятная, чем у пациентов 5 кластера.

Дезинтеграция связей между исследованными показателями (5-6 кластеры) полностью согласуется с выводами авторов проведенных ранее исследований [15, 16]. Как мы полагаем, наше исследование затронуло более широкий диапазон адаптационных нагрузок. Полученные результаты позволили нам выявить другую сторону описанного [15, 16] явления: нарастание уровня адаптационных нагрузок (1-3 кластеры) и критический уровень напряженности адаптации (4 кластер).

Таким образом, иммунная система пациентов вынужденно принимает характеристики, оптимальные для компенсации действия множества патологических факторов. Стремление иммунной системы пациентов компенсировать действие внешних факторов приводит к образованию кластеров. Каждый кластер отличается своим уровнем функциональной нагрузки на механизмы адаптации. Организация показателей пациентов четвертого кластера иммунной системы соответствует максимальной степени напряжения функциональных взаимодействий, которую можно считать приемлемой с клинической точки зрения. Следующие в ряду усугубления тяжести состояния кластеры характеризуются срывом механизмов адаптации и увеличением тяжести состояния пациентов и летальности. Предложенный показатель S_ГК информативно отражает напряженность адаптации.

Показатель S_ГК может быть использован в медицине, а именно в клинической иммунологии, для оценки напряженности адаптации у пациентов с ургентной хирургической патологией органов брюшной полости.

Преимуществами предложенного способа являются:

1) возможность индивидуального измерения напряженности адаптации;

2) отсутствие необходимости дополнительных исследований состояния нейро-эндокринной регуляции либо других дополнительных лабораторных или инструментальных исследований;

3) сохранение информативности за счет учета комплекса показателей в случае изменения влияния факторов, определяющих информативность отдельных показателей.

Предложенный способ можно рекомендовать для использования в клинической практике для оценки напряженности адаптации у пациентов с ургентной хирургической патологией органов брюшной полости.

Список литературы:

1. Кахиани Е.И., Апчел В.Я., Татарова Н.А. Механизмы взаимодействия систем адаптации после абдоминальных гинекологических операций // Вестник Российской военно-медицинской академии, 2009. - №4 (28). - С.47-50.

2. Репникова Р.В., Голофаева О.И., Барбараш О.Л. Взаимосвязь стрессиндуцированных нарушений гомеостаза с показателями суточного мониторирования артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией при выполнении некардиологических оперативных вмешательств // Сибирский медицинский журнал, 2011. - Том 26, №1, Выпуск 1. - С.48-53.

3. Гельфанд Б.Р. Интенсивная терапия сепсиса / Б.Р.Гельфанд, Д.Н.Проценко, Е.Б.Гельфанд и др. // Лечебное дело, 2004. - №4. - С.62-67.

4. Пашков А.А. «Пограничная» психосоматическая патология: взгляд с позиций теории самоорганизации // Вестник ВГМУ, 2005, ТОМ 4, №2. - С.86-94.

5. Esposito S. Immune system and surgical site infection // J. Chemother., 2001. - N.1. - P.12-16.

6. Oberholzer A., Souza S.M., Tschoeke S.K. et al. Plasma cytokine measurements augment prognostic scores as indicators of outcome in patients with severe sepsis // Shock, 2005. - N.6. - P.488-493.

7. Гриневич B.B., Акмаев И.Г., Волкова O.B. Основы взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем // Symposium. - 2004. - №3. - С.159.

8. Каде А.Х, Парахонский А.П. Клинико-экспериментальные аспекты взаимодействия иммунной и нервной систем // Фундаментальные исследования 2004. - №4. - С.34-35.

9. Пудилова Э.В., Русскова А.Н. Влияние эндокринной системы на иммунологические функции // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований, 2012. - №1. - С.68-69.

10. Самотруева М.А., Теплый Д.Л., Тюренков И.Н. Пути реализации нейро-иммуно-эндокринных взаимодействий // Естественные науки, 2009. - №4 (29). -С.112-130.

11. Tieri P., Grignolio A., Zaikin A., Mishto М. et al. Network, degeneracy and bow tie integrating paradigms and architectures to grasp the complexity of the immune system // Theor. Biol. Med. Model, 2010 - N.11. - P.7-32.

12. Zhang X., Fu M., Xiao J., Hu G. Self-organization of chaos synchronization and pattern formation in coupled chaotic oscillators // Phys. Rev. E. Stat. Nonlin. Soft. Matter. Phys., 2006. - N.7. - P.1520-1522.

13. Manian F.A. Modern medicine and chaos theory // JAMA, 1997. - N.17. - P.1399-1400.

14. Смирнова E.B. Математическое моделирование адаптации к экстремальным условиям, эффект группового стресса и корреляционная адаптометрия: автореф. Дис. д-ра физ.-мат.наук: 05.13.16. - Красноярск, 2000.

15. GorbanA.N., Smirnova E.V., TyukinaT.A. General Laws of Adaptation to Environmental Factors: from Ecological Stress to Financial Crisis. Math Model Nat Phenom. 2009; 4 (6): 1-53.

16. Gorban A.N., Smirnova E.V., TyukinaT.A. Correlations, risk and crisis: From physiology to finance. Physica A. 2010; 389: 3193-217.

17. Седов K.P., Горбань А.Н., Петушкова E.B., Манчук В.Т., Шаламова Е.Н. Корреляционная адаптометрия как метод диспансеризации населения // Вестник АМН СССР. - 1988. - №10. - С.69-75.

18. Патент РФ №2058552, G01N 33/53, 20.04.1996.

19. Заявка на изобретение РФ №2002126882, A61B 5/0205, 10.04.2004.

20. Заявка на изобретение РФ №97119317, A61B 5/02, A61B 5/0452, 27.08.1999.

21. Патент РФ №2426127, G01N 33/555, 10.08.2011.

22. Патент РФ №2344749, A61B 5/00, 27.01.2009.

23. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Применение шкал оценки тяжести в интенсивной терапии и пульмонологии // Пульмонология. - 2001. - №11. - С.77-91.

24. APACHE II: a severity of desease classification system / W.A.Knaus, E.A.Draper, D.P.Wagner, J.E.Zimmerman // Crit. Care Med. - 1985. - Vol.13. - P.818-829.

25. LeGall J.R., Lemeshow S., Saulnier F. New Simplified Acute Phisiology Score (SAPS II) based on European/North American Multicenter Study // J.A.M.A. - 1993. - Vol.270. - P.2957-2963.

26. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine / J. L. Vincent, R. Moreno, J. Takala et al. // Intensive Care http://Med.-1996.-Vol. 22, N.7. - P.707-710.

27. Костюченко А.Л., Бельских A.H., Тулупов A.H. Интенсивная терапия послеоперационной раневой инфекции и сепсиса. СПб.: Фолиант, 2000. - 448 с.

28. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма. Ростов н/Д: Феникс, 1990. - 223 с.

29. Заболевания вегетативной нервной системы / A.M.Вейн и др. - М.: Медицина, 1991. - 624 с.

30. Патент РФ №2377565, G01N 33/48, 27.12.2009.

31. Kaiser H.F. The Varimax criterion for analytic rotation in factor analysis // Psychometrika. - 1958. - N. 23. - P.187-200.

32. Леончик Е.Ю., Савастру О.В. Кластерный анализ. Терминология, методы, задачи. - Одесса: ОНУ им. И.И.Мечникова, 2007. - 208 с.