Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОРИСТЫХ, ПЛЕНОЧНЫХ МАТЕРИАЛОВ НА ОСНОВЕ КАРБОКСИМЕТИЛЦЕЛЛЮЛОЗЫ

Изобретение относится к области химической технологии высокомолекулярных соединений, в частности к технологии получения пористых, пленочных материалов на основе карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), и может быть использовано в химической промышленности, например при производстве пленок, при получении искусственных почв, или в медицине, например в качестве средства профилактики образования послеоперационных спаек при операциях на органах, имеющих серозное покрытие, или в качестве водопоглощающих материалов для удаления слезы в офтальмологии.

Известен способ получения пленок, включающий растворение КМЦ в воде при 70°С, центрифугирование полученного раствора, выдерживание его при комнатной температуре в течение 5-7 суток, выливание на подложку, пластификационную вытяжку и сушку на воздухе в фиксированном состоянии (SU 1512983 А, опубл. 07.10.1989).

Недостатками данного способа является центрифугирование раствора и выдерживание в течение 5-7 суток, что усложняет и удорожает процесс получения пленок, не позволяет регулировать набухание пленок и тем самым ограничивает область применения.

Известен способ получения пленок на основе КМЦ, основанный на термообработке пленок КМЦ в Н-форме при температуре 150°С. При этом происходит образование сложноэфирных групп (Г.А.Петропавловский «Гидрофильные частично замещенные эфиры целлюлозы и их модификация путем химического сшивания». Л.: Наука, 1988, с.108-110, 272-273).

Недостатком данного способа является стадия перевода пленки из Na⁺-формы в Н-форму, которая предусматривает последующую длительную отмывку пленки от избытка кислоты и сушку, что усложняет процесс получения материалов на основе КМЦ и не позволяет получать пористые материалы из-за нарушения пористой структуры в процессе перезарядки из одной формы в другую и последующей отмывки от кислоты. Кроме того, полученные пленочные материалы обладают узким диапазоном водопоглощения - 80-40%, низкой прочностью (8,3-11,8 Н/м²×10^-7) и низкой эластичностью. Получаемые по данному способу пленочные материалы из-за низких показателей по прочности и эластичности быстро теряют целостность и обладают повышенной раздражающей способностью, что затрудняет использование их для профилактики образования послеоперационных спаек при операциях на органах, имеющих серозное покрытие.

Известна искусственная почва, содержащая в качестве водосорбирующего пространственного полимера сополимер акриламида и акрилата калия (фракции 1-2 мм) или гидролизованный полиакриламид (фракции 2-2,5 мм) в количестве 0,5-1,0% мас. (Пат РФ №2345518, опубликован 10.02.2009).

Недостатком данной искусственной почвы является использование сополимеров акриламида или гидролизованного полиакриамида, которые отрицательно влияют на почву, так как эти полимеры являются синтетическими, а продукты их деструкции загрязняют не только почву, но и могут загрязнять культуры, выращенные на них. При этом акриламид является канцерогеном (Энциклопедия полимеров, т.I, M-., 1972, с.29-32) Кроме того, использованные полимеры включают в себя только карбоксильные группы, что уменьшает сорбционные свойства полимеров.

Наиболее близким заявлемому изобретению является способ получения мембран на основе КМЦ, включающий приготовление 2%-ного водного раствора КМЦ в Na⁺ форме, подкисление его концентрированной (37,9%) соляной кислотой, формование пленки поливом на подложку, вымачиванием в воде, промакиванием для удаления влаги и сушкой в печи с естественной конвекцией при 50°С в течение нескольких часов (US 5906997, опубликованный 25.05.1999).

Полученные пленочные мембраны жесткие, достаточно быстро растворяются в физиологических средах, что вызывает значительное затруднение при их применении в качестве противоспаечных мембран. Технологический процесс достаточно сложен.

Технической задачей, на решение которой направлено данное изобретение, является упрощение технологического процесса, повышение прочностных и эластических свойств пленочных, пористых материалов на основе КМЦ, обеспечение повышения эффективности их противоспаечного действия, исключение полимеров, способных при деструкции загрязнять растения токсичными продуктами их распада, расширение возможности регулирования влагоемкости, что позволяет оптимизировать расход воды для различных растительных культур.

Кроме того, получение пленочных, пористых материалов с более широким диапазоном свойств позволяет значительно расширить области их применения, например при операциях в офтальмологии, в качестве атравматичных микротупферов.

Поставленная техническая задача решается за счет того, что в способе получения пленочных, пористых материалов на основе карбоксиметилцеллюлозы растворение КМЦ проводят в водном 2-7%-ном растворе соляной кислоты, с последующей заливкой в кюветы и сушкой при температуре 40-70°С, или сушкой при пониженном давление 1,5-2,0×10^-1 мбар и температуре (-50)-(-30)°С и термообработкой на воздухе при температуре 110-150°С в течение 30-360 мин.

Растворение можно осуществлять в присутствии структурирующего агента. В качестве него может быть использован танин в количестве 15-40% мас. или декстрин 10-30% мас., аминокапроновая кислота 5-20% мас. или амикоуксусная кислота 5-20% мас., салициловая кислота 5-15% масс.

Использование соляной кислоты при растворении полимера позволяет регулировать количество карбоксильных групп в Н-форме и тем самым регулировать степень сшивания КМЦ при термообработке и соответственно степень водопоглощения. Введение структурирующего агента и использование ионогенного полимера КМЦ позволяет более широком диапозоне регулировать водопоглощение и улучшить физико-механические свойства пленочных, пористых материалов, что позволяет использовать их также в качестве искусственных почв с предварительно закрепленным минеральным составом элементов необходимых для нормального роста растений.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

20 г карбоксиметилцеллюлозы в Na⁺ форме растворяют при температуре 18°С в 1000 мл воды, содержащей 5% мас. соляной кислоты, выливают на подложку и сушат при температуре 40°С. Сухую пленку подвергают термообрабоке при температуре 110°С в течение 30 мин. Полученная пленка имеет набухание 800%.

Пример 2

Спаечный процесс, возникающий после абдоминальных вмешательств, является серьезной проблемой общей хирургии. Это обусловлено большой вероятностью его развития - 67-93%. Послеоперационные спайки вызывают значительное число серьезных осложнений, наиболее частым и грозным из которых является кишечная непроходимость. Так, со спайками связано более 40% всех случаев кишечной непроходимости, летальность при этом колеблется от 8 до 12%. Кроме того, наличие послеоперационных болей в животе, дисфункции пищеварения отмечают до 40% оперированных.

В основе образования послеоперационных спаек в брюшной полости лежит повреждение серозной поверхности брюшины. Сразу после этого начинается процесс восстановления повреждения. В этом процессе основную роль играет фибрин, который откладывается на десерозированных поверхностях. Если поврежденные участки находятся в соприкосновении, то они склеиваются и в дальнейшем на этом месте формируются соединительнотканные спайки.

Наиболее перспективным считается применение во время оперативного вмешательства так называемых временных барьерных средств, которые могут быть в виде геля или пленки. Барьер разобщает раневые поверхности и тем самым не дает появляться сращениям. К тому моменту, когда поврежденная поверхность восстановится, искусственный барьер полностью рассасывается.

Когда в брюшной полости не остается инородного тела, вполне эффективно применение в качестве барьерного средства противоспаечного геля.

В случае контакта серозных поверхностей органов брюшной полости с твердыми имплантатами (сетчатый эндопротез, шовный материал и т.п.) необходимо использовать пленки, обеспечивающие барьерное действие в течение более длительного периода, за который имплантат будет инкапсулирован соединительной тканью.

Были проведены две серии экспериментов на мелких и крупных животных, направленных на определение эффективности действия мембран.

Первая серия экспериментальных исследованиях заключалась в моделировании спаечного процесса в брюшной полости у крыс. Животные были разделены на две группы по 20 крыс. Использовались половозрелые лабораторные крысы линии Вистар массой 150-170 г.

Под ингаляционным эфирным наркозом производилась срединная лапаротомия, в рану выводили слепую кишку и десерозировали купол слепой кишки марлевой салфеткой.

Животным контрольной группы ничего не вводили в брюшную полость. Животным опытной группы на десерозированный участок помещалась пленка КМЦ, содержащая в качестве структурирующего агента декстрин в количестве 10% мас., термообработанной при температуре 125°С в течение 120 мин и обладающая набуханием 620%. Слепая кишка погружалась обратно в брюшную полость и рана послойно ушивалась. На 7-е сутки все животные выводились из эксперимента путем передозировки эфирного наркоза. Спаечный процесс оценивался в баллах. Результаты исследования обрабатывались статистически.

В контрольной группе спайкообразование отмечалось у всех животных и составило 18,171±1,01 балла (р<0,001), а в опытной группе - всего 1,57±0,87 балла (р<0,001).

В первой группе в области купола слепой кишки наблюдалось тотальное запаивание органа. При закрытии десерозированной поверхности пленкой (2 группа) спаек практически не наблюдалось.

Следов пленки в брюшной полости не обнаружено. У некоторых животных второй группы наблюдалось небольшое количество прозрачного геля в ране.

Гистологические исследования внутренних органов животных всех групп патологических изменений не выявили. Морфологическая структура спаек в первой группе соответствует нормальным срокам созревания сращений. Во второй группе брюшинный покров в области слепой кишки практически не отличался от здоровой брюшины.

Вторая серия экспериментов проводилась на 30 кроликах породы Шиншилла весом 2,5-3,0 кг.

Всем животным выполняли срединную лапаротомию и производили десерозирование участка париетальной брюшины размером 2×3 см на боковой поверхности передней брюшной стенки. Дефект в брюшине укрывали полипропиленовым сетчатым эндопротезом размером 2×3 см и фиксировали последний непрерывным швом, используя полипропиленовую мононить USP 4/0.

У 20 животных опытной группы между сеткой и внутренними органами помещали противоспаечную пленку КМЦ размером 4×6 см, содержащую в качестве структурирующего агента декстрин в количестве 10% мас., термообработанную при температуре 125°С в течение 120 мин и обладающую набуханием 620%, и рану послойно ушивали. В контрольной группе из 10 кроликов противоспаечную пленку в брюшную полость не вводили.

В послеоперационном периоде поведение животных не изменялось, аппетит хороший, рана заживала первичным натяжением.

На седьмые сутки 10 кроликов из основной группы и все кролики контрольной группы были выведены из эксперимента путем передозировки эфирного наркоза.

В контрольной группе животных отмечался массивный спаечный процесс в области полипропиленовой сетки. В спаечный процесс были вовлечены петли тонкой и толстой кишок. Сращения плотные, разделялись только острым путем, часто с нарушением целостности полого органа.

В группе животных, у которых применялась противоспаечная пленка, спаечного процесса не отмечалось. В брюшной полости имелось 30-50 мл прозрачного геля и мелкие фрагменты пленки (1,5×3,0 см). При осмотре установлено, что поверхность сетки гладкая, края не выступают. Гистологическое исследование участков брюшной стенки с сеткой показало, что поверхность сетчатого эндопротеза покрыта грануляционной тканью, мезотелием.

Оставшихся кроликов основной группы выводили из эксперимента на 30-е сутки. Сетчатый эндопротез полностью покрыт брюшиной. В брюшной полости спайкообразования, остатков пленки или геля не наблюдалось.

При гистологическом исследовании внутренних органов во всех группах животных патологических изменений не обнаружено.

Остальные примеры представлены в таблице 1.

Из данных, приведенных в таблице, видно, что во всем диапазоне предлагаемых параметров (примеры 1-46) свойства пленок высушенных при атмосферном давлении или в вакууме позволяют регулировать влагопоглощение в широких пределах.

Диапазон температур 110-150°С обусловлен протеканием двух параллельных процессов образование сшивки и термодеструкции. При температуре ниже 110°С процесс термообработки идет с очень маленькой скоростью, что приводит к значительному увеличению времени и соответственно к снижению эффективности термообработки за счет протекания окислительной деструкции полимера (пример 1-11). Повышение температуры выше 150°С не приводит к значительному снижению влагопоглощения и в тоже время увеличивает скорость термодеструкции, что может привести к снижению механических показателей и образованию токсичных продуктов распада молекул КМЦ.

Временные параметры термообработки выбраны с учетом получения пленок с широким диапазоном влагопоглощения (примеры 9-13) и сведению к минимуму процессов термодеструкции.

Параметры сушки при пониженном давлении определены возможностями существующих промышленных аппаратов (примеры 29-50).

Выбор структурирующего агента обусловлен возможностью применения его в медицине, а верхний предел концентрации структурирующего агента - стабильностью растворов карбоксиметилцеллюлозы в присутствии кислот.