Результат интеллектуальной деятельности: Способ прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение одного года после перенесенного инфаркта миокарда на основании молекулярно-генетического анализа

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии.

Сердечно-сосудистые заболевания в настоящее время сохраняют лидирующие позиции в общей структуре заболеваемости и смертности населения [1,2]. При этом, на долю ишемической болезни сердца (ИБС) приходится 20% всех сердечно-сосудистых смертей, из которых 13% случаев составляет инфаркт миокарда (ИМ) [3].

В последние годы, благодаря появлению современных рекомендаций, эффективному применению реперфузионных стратегий, расширению числа специализированных центров, оказывающих высокотехнологичную медицинскую помощь, выживаемость пациентов при инфаркте увеличилась [4,5]. Вместе с тем, пациенты с перенесенным ИМ в дальнейшем оказываются подвержены очень высокому риску летального исхода, в связи с чем показатели заболеваемости и смертности от осложнений, возникающих в результате инфаркта миокарда, продолжают оставаться на высоком уровне [6,7].

Предложенные на сегодняшний день и используемые в клинической практике шкалы, основанные на анализе традиционных факторов риска, имеют ряд ограничений для оценки отдаленного прогноза пациентов, перенесших ИМ [8]. В связи с этим возникает необходимость в поиске новых предикторов для стратификации риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в постинфарктном периоде.

Одним из современных направлений поиска молекулярно-генетических биомаркеров ИМ и его осложнений является анализ полиморфизмов генов, которые могут вносить вклад в развитие и прогрессирование заболевания. Генетическая составляющая играет ведущую роль в развитии болезней сердечно-сосудистого континуума, и доля наследственного компонента в структуре причин развития ИБС достигает 50-60% [9].

Генетическая природа такого многофакторного заболевания, как ИМ, реализуется через полиморфизм «генов-кандидатов», или кандидатных генов, отвечающих за гиперхолестеринемию, атеросклеротическое поражение сосудов, особенности гемостаза и др. [10-12]. Одними из важнейших кандидатных генов являются гены ренин-ангиотензиновой системы, а именно, ген ангиотензинпревращающего фермента (ACE), гены, ответственные за процесс тромбообразования и реологические свойства крови (ген интегрина бета-3 (ITGB3)), а также гены липидного обмена и оксидативного стресса (ген аполипопротеина Е (APOE) и ген парооксоназы (PON1)).

Выделение главных патогенетических звеньев ИМ и регулирующих данные процессы однонуклеотидных полиморфизмов позволит определить, так называемые, неблагоприятные полиморфные варианты единичных нуклеотидов, наличие которых в генотипе способно ухудшать прогноз [13].

Принимая во внимание значимый вклад генетических факторов в развитие и прогрессирование ИБС, а также отсутствие генетических предикторов в современных, внедренных в клиническую практику шкалах оценки риска, прогнозирование неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у постинфарктных больных с учетом молекулярно-генетических факторов является актуальным направлением современной персонифицированной медицины.

Недостатком существующих в настоящее время способов прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после перенесенного ИМ является то, что в подавляющем большинстве случаев они не учитывают молекулярно-генетические предикторы, а способы, включающие генетическую составляющую, не проходят проверку на независимых выборках пациентов, являющуюся критерием оценки качества подобного рода модели.

Известен способ генетической диагностики неблагоприятных исходов у больных в течение года после острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST [14]. Данный метод основан на анализе полиморфных генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний и стратификации риска на основании бальной системы оценки, отличающийся тем, что у пациента определяют генотипы полиморфного варианта rs4291 гена АСЕ, полиморфного варианта rs6025 гена F5, а также генотипы полиморфного варианта rs5918 гена IGTB3. Каждому генотипу присваивается определенное количество баллов. Далее на основании полученной суммы баллов оценивают вероятный риск развития неблагоприятных событий.

Недостатком данного метода является отсутствие учета традиционных факторов риска (возраст, наличие фоновой патологии и т.д.) с акцентом только на генетическую составляющую.

В проанализированной патентной и научной медицинской литературе адекватного прототипа не обнаружено.

Задачей изобретения является разработка высокоинформативного способа прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный повторный ИМ, госпитализация по поводу обострения ИБС с реваскуляризацией миокарда, утяжеление функционального класса (ФК) стенокардии, клинически значимые нарушения ритма сердца, прогрессирование/госпитализация по поводу прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН)) в течение года после перенесенного ИМ с учетом молекулярно-генетических факторов.

обострения ИБС с реваскуляризацией миокарда, утяжеление функционального класса (ФК) стенокардии, клинически значимые нарушения ритма сердца, прогрессирование/госпитализация по поводу прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН)) в течение года после перенесенного ИМ с учетом молекулярно-генетических факторов.

Поставленная задача решается следующим образом: при опросе пациента, а также анализе медицинской документации определяют возраст больного на момент развития ИМ, наличие многососудистого поражения коронарных артерий (КА) с вовлечением передней нисходящей артерии (ПНА) по результатам коронарной ангиографии (КАГ) на момент индексного ИМ, а также наличие ИБС в сочетании с артериальной гипертонией (АГ), диагностированных до развития индексного ИМ. Кроме того, проводят генетическое исследование на наличие в генотипе доминантного аллеля D полиморфизма I/D гена ACE.

Вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после перенесенного ИМ рассчитывают по следующей формуле:

p= 1/ (1+EXP(-z)),

где р - вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий;

z - значение дискриминантной функции, а значение дискриминантной функции определяют по формуле:

z=a+bx1+cx2+dx3+ex4,

где а - константа,

x1-x4 - значения переменных, соответствующих рассматриваемым показателям, коэффициенты b, c, d, e - весовые коэффициенты соответствующих показателей:

а=-3,195,

b=1,431,

x1 - возраст на момент индексного ИМ,

x1=1 - при наличии возраста на момент индексного ИМ старше 65 лет,

x1=0 - при наличии возраста на момент индексного ИМ 65 лет или младше,

с=1,659,

x2 - наличие в генотипе доминантного аллеля D полиморфизма I/D гена ACE,

x2=1 – при наличии в генотипе доминантного аллеля D полиморфизма I/D гена ACE,

x2=0 – при отсутствии в генотипе доминантного аллеля D полиморфизма I/D гена ACE,

d=1,805,

х3 - многососудистое поражение КА с вовлечением ПНА по результатам КАГ на момент индексного ИМ,

х4=1 – при наличии ИБС в сочетании с АГ, диагностированных до развития ИМ,

х4=0 – при отсутствии ИБС в сочетании с АГ, диагностированных до развития ИМ.

Полученное значение варьирует от 0 до 1. Условная граница, разделяющая пациентов на 2 группы (с благоприятным и неблагоприятным течением постинфарктного периода), определенная при ROC-анализе, равна 0,5. Площадь под кривой AUC составила 0,830, что характеризует качество модели как хорошее (95% ДИ 0,724-0,936, p<0,001). Таким образом, в случае, если вероятность неблагоприятного течения постинфарктного периода, рассчитанная по данной формуле, менее 0,5 – предсказывается исход 0 (благоприятное течение), если полученное значение равно или более 0,5, предсказывается исход 1 (неблагоприятное течение). Чувствительность модели – 73,1 %, специфичность – 71,9%.

Совокупность факторов, которые вошли в прогностическую модель, определена путем формирования когорты пациентов, перенесших ИМ (n=60), в отношении которых был получен достаточный для статистической обработки объем информации. Сбор первичной информации об особенностях клинического течения острого периода ИМ производился на основании карт первичной регистрации информационно-аналитической системы «Регистр острого инфаркта миокарда» (РОИМ), а также историй болезней и выписок из них. Всем включенным в исследование пациентам было выполнено генетическое исследование на определение полиморфизмов следующих генов: I/D гена ACE (rs4340), T1565C гена ITGB3 (rs5918), Q192R гена PON1 (rs662) и Leu28Pro гена APOE (rs769452). Кроме того, у пациентов исследуемой группы проводился анализ факторов, влияющих на характер клинического течения постинфарктного периода (развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после перенесенного ИМ). Таким образом, группу исследования составили пациенты с благоприятным течением постинфарктного периода в течение годового периода наблюдения (n=33) и пациенты со вторичными конечными точками в течение годового периода наблюдения (n=27).

С целью выявления прогностических предикторов развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после перенесенного ИМ в анализ были включены факторы, теоретически способные оказать влияние на исходы заболевания, такие как пол, возраст на момент развития индексного ИМ, полиморфизмы исследуемых генов (ACE, ITGB3, APOE и PON1), наличие и характер осложнений острого периода ИМ, наличие в анамнезе ИБС и АГ, СД 2 типа, ожирение, уровень общего холестерина, нарушение систолической функции левого желудочка, характер поражения коронарного русла, интервенционное и/или хирургическое восстановление кровотока в остром периоде и в течение первых 6 месяцев после индексного ИМ, прием основных групп лекарственных препаратов (бета-адреноблокаторов, антиагрегантов, диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина II, статинов).

Для выявления факторов, оказывающих наиболее значимое влияние на дифференциацию групп с благоприятным и неблагоприятным (наличие вторичных конечных точек) течением постинфарктного периода, и оценки степени их воздействия был применен метод обратной пошаговой регрессии (последовательное исключение переменных, которые не оказывают значимого влияния на качество математической модели). Статистическая значимость оценивалась с использованием критерия х². Проведен ROC-анализ с определением площади под кривой (AUC), равной 0,830 (95% ДИ 0,724-0,936, p<0,001). Найден оптимальный порог отсечения (0,5), при котором достигаются достаточно высокие цифры чувствительности и специфичности метода.

В результате пошаговой процедуры исключения факторов были определены следующие переменные, вошедшие в формулу (Таблица 1):

1. Возраст на момент развития индексного ИМ старше 65 лет (да/нет);

2. Наличие в генотипе доминантного аллеля D полиморфизма I/D гена ACE (да/нет);

3. Многососудистое поражение КА с вовлечением ПНА по результатам КАГ на момент индексного ИМ (да/нет);

4. Наличие ИБС в сочетании с АГ, диагностированных до развития ИМ (да/нет).

Таблица 1 – Результаты логистической регрессии: отношение шансов

Разработанная на основной группе формула подверглась процедуре валидизации на независимой выборке пациентов (контрольной группе, n=120), сопоставимой с основной исследуемой группой по ключевым клинико-анамнестическим параметрам. Контрольную группу составили пациенты с перенесенным с 2008 по 2013 года ИМ, зарегистрированные в базе данных «РОИМ», которым проводился забор крови для дальнейшего изучения полиморфизма I/D гена ACE.

В результате проведенного анализа было установлено, что применение предложенной формулы на независимой выборке пациентов с чувствительностью 88,1% и специфичностью 51,3% позволяет использовать значение p, равное или более 0,5, для классифицирования пациентов в группу неблагоприятного течения постинфарктного периода, а значение p менее 0,5 – в группу благоприятного течения постинфарктного периода в течение года после перенесенного ИМ. Коэффициент конкордации при этом составил 67%.

Новым в предлагаемом изобретении является определение основных факторов, в частности молекулярно-генетических, оказывающих значимое влияние на развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с перенесенным ИМ, а также формула для определения вероятности развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после перенесенного ИМ, конкретное значение p≥0,5, позволяющее прогнозировать развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у данной категории пациентов.

Полученный способ определяет совокупность факторов, оказывающих значимое влияние на вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после перенесенного ИМ. Негативное влияние при этом оказывают следующие факторы: возраст на момент развития индексного ИМ старше 65 лет, наличие в генотипе доминантного аллеля D полиморфизма I/D гена ACE, многососудистое поражение КА с вовлечением ПНА по результатам КАГ на момент индексного ИМ, наличие ИБС в сочетании с АГ, диагностированных до развития ИМ.

Клинический пример 1.

Пациент К., мужчина, 59 лет. В марте 2017 года перенес острый первичный передний Q-инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Симптоматика ИМ была типичной, постинфарктный период протекал без особенностей, ангинозные боли не рецидивировали.

По результатам коронароангиографии: стенозирующий атеросклероз коронарных артерий: Первая диагональная артерия (1ДА) – стеноз 75% в проксимальной трети, правая коронарная артерия (ПКА) – стеноз 30% в дистальной трети. Выполнена балонная дилатация и стентирование проксимальной трети 1ДА.

Клинический диагноз: Основное заболевание: ИБС: острый первичный передний Q-инфаркт миокарда с подъемом ST. Атеросклероз коронарных артерий: 1ДА – 75% в проксимальной трети, ПКА – 30% в дистальной трети. Операция: балонная дилатация и стентирование стентом «Xience Xpedition» (СЛП) – 3х23 мм проксимального сегмента 1ДА. Фоновое заболевание: Гипертоническая болезнь III стадия, достигнут целевой уровень АД. Атеросклероз сонных артерий (20% с обеих сторон). Нарушение толерантности к углеводам. Хроническая болезнь почек С2 (Скорость клубочковой фильтрации=65мл/мин/1.73м²). Риск 4. Осложнения: ХСН I, ФК I (NYHA). Легочно-венозная гипертензия 1 степени.

На выписку больному было назначено следующее лечение: ацетилсалициловая кислота 75 мг 1 раз в день, клопидогрел 75 мг 1 раз в день, аторвастатин 40 мг 1 раз в день, метопролол 25 мг 2 раза в день, лизиноприл 10 мг 1 раз в день.

При проведении генетического анализа было выявлено отсутствие в генотипе доминантного аллеля D полиморфизма I/D гена ACE.

При оценке риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после ИМ был использован разработанный способ:

z=-3,195 + 1,431*0 + 1,659*0 + 1,805*0 + 1,486*0, p=0,15

Поскольку полученное значение p<0,5, прогнозируется благоприятное течение постинфарктного периода в течение года после ИМ.

Действительно, в течение годового периода наблюдения (до марта 2018 года) у пациента не было зарегистрировано неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Клинический пример 2.

Пациент Л., мужчина, 68 лет. В феврале 2017 года перенес острый первичный передний Q-инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Симптоматика ИМ была типичной. Постинфарктный период протекал без особенностей, ангинозные боли не рецидивировали. Из анамнеза известно, что у пациента с 2010 года в диагнозе стоит ИБС. Периодически возникали давящие боли за грудиной с необходимостью купирования нитратами. На протяжении последних 10 лет страдает АГ, несколько раз в неделю наблюдаются подъемы АД до 170/100 мм.рт.ст., сопровождающиеся приступами головной боли.

По результатам коронароангиографии выявлено: окклюзия проксимального сегмента ПНА 100%; стеноз проксимального сегмента 1ДА 75%; стеноз среднего сегмента огибающей артерии (ОА) 20%.

Клинический диагноз: Основное заболевание: ИБС: острый первичный передний Q-инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Атеросклероз коронарных артерий: ПНА - окклюзия в проксимальной трети, 1ДА - 75% в проксимальной трети; ОА - 20% в средней трети. Операция: Балонная дилатация и стентирование стентом «Xience Xpedition» (СЛП)–3х28 мм проксимального сегмента ПНА. Балонная дилатация и стентирование стентом «Xience Xpedition» (СЛП)–3х23 мм проксимального сегмента 1ДА. Фоновое заболевание: Гипертоническая болезнь III стадии, 2 степени. Атеросклероз сонных (с обеих сторон до 20%) и бедренных (с обеих сторон 10%) артерий. Дислипидемия. Хроническая болезнь почек С2 (Скорость клубочковой фильтрации=67 мл/мин/1,73м²). Риск 4. Осложнения: ХСН I, ФК II (NYHA).

При проведении генетического анализа было выявлено наличие в генотипе доминантного аллеля D полиморфизма I/D гена ACE.

На выписку больному было назначено следующее лечение: ацетилсалициловая кислота 75 мг 1 раз в день, клопидогрел 75 мг 1 раз в день, аторвастатин 40 мг 1 раз в день, бисопролол 10 мг 1 раз в день, лизиноприл 10 мг 1 раз в день, гидрохлортиазид 12,5 мг 1 раз в день.

При оценке риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистого событий в течение года после ИМ был использован разработанный способ:

z=-3,195 + 1,431*1 + 1,659*1 + 1,805*1 + 1,486*1, p=0,96

Поскольку полученное значение p>0,5, прогнозируется неблагоприятное течение постинфарктного периода в течение года после ИМ.

Действительно, в октябре 2017 года у пациента наблюдалось прогрессирование стенокардии с необходимостью повторной госпитализации и инвазивным восстановлением коронарного кровотока.

Клинический пример 3.

Пациент И., женщина, 63 года. В марте 2017 года перенесла острый первичный передний Q-инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Симптоматика ИМ была типичной, постинфарктный период протекал без особенностей, ангинозные боли не рецидивировали. Из анамнеза известно, что пациентка на протяжении последних 5 лет страдает АГ с периодическими подъемами АД несколько раз в неделю до 150/100 мм.рт.ст. ИБС в анамнезе до индексного ИМ не было.

По результатам коронароангиографии: стенозирующий атеросклероз коронарных артерий: ПНА – стеноз 75% в проксимальной трети, 1ДА – стеноз 75% в средней трети, ПКА – 25% в проксимальной трети. Выполнена балонная дилатация и стентирование проксимальной трети ПКА.

Клинический диагноз: Основное заболевание: ИБС: острый первичный передний Q-инфаркт миокарда с подъемом ST. Атеросклероз коронарных артерий: ПНА – 75% в проксимальной трети, 1ДА – 75% в средней трети, ПКА – 25% в проксимальной трети. Операция: балонная дилатация и стентирование стентом «Xience Xpedition» (СЛП) проксимального сегмента ПНА, среднего сегмента 1ДА. Фоновое заболевание: Гипертоническая болезнь III стадия, 1 степени. Атеросклероз сонных и бедренных артерий (20% с обеих сторон). Хроническая болезнь почек С2 (Скорость клубочковой фильтрации=68мл/мин/1.73м²). Риск 4. Осложнения: ХСН I, ФК II (NYHA).

На выписку больной было назначено следующее лечение: ацетилсалициловая кислота 75 мг 1 раз в день, клопидогрел 75 мг 1 раз в день, аторвастатин 40 мг 1 раз в день, метопролол 25 мг 2 раза в день, лизиноприл 10 мг 1 раз в день, гидрохлортиазид 12,5 мг 1 раз в день.

При проведении генетического анализа было выявлено наличие в генотипе доминантного аллеля D полиморфизма I/D гена ACE.

При оценке риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после ИМ был использован разработанный способ:

z=-3,195 + 1,431*0 + 1,659*1 + 1,805*1 + 1,486*0, p=0,5

Поскольку полученное значение p=0,5, прогнозируется неблагоприятное течение постинфарктного периода в течение года после ИМ.

Действительно, в августе 2017 года у пациентки наблюдалось прогрессирование ХСН.

Предлагаемый способ апробирован на 120 пациентах с перенесенным ИМ и позволяет с высокой точностью определять вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после перенесенного ИМ, что способствует выделению приоритетной когорты больных с повышенным риском для последующего более интенсивного диспансерного наблюдения и организации максимально персонифицированных мероприятий, направленных на профилактику развития у них неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в постинфарктном периоде.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бойцов, С.А. Кардиоваскулярная профилактика 2017. Российские национальные рекомендации / С.А. Бойцов, Н.В. Погосова, М.Г. Бубнова и др. // Российский кардиологический журнал. – 2018. - № 6 (23). – С. 7-122.

2. Mozaffarian, D. Heart disease and stroke statistics-2015 update: a report from the American Heart Association / D. Mozaffarian, E.J. Benjamin, A.S. Go et al. // Circulation. – 2015. – Vol. 131 (4). – P. e29–322.

3. Рекомендации Европейского общества кардиологов по ведению пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST 2017 / Рабочая группа по ведению пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST Европейского общества кардиологов // Российский кардиологический журнал. – 2018. - № 23 (5). – С. 103-158.

4. Kontsevaya, A.V. Hospital Stage of Myocardial Infarction Treatment in 13 Regions of Russian Federation by Results of the International Research / A.V. Kontsevaya, K. Bates, E.A. Goryachkin // Rational Pharmacotherapy in Cardiology. – 2018. – Vol. 14 (4). – P. 474-487.

5.Reed, G.W. Acute Myocardial Infarction / G.W. Reed, J.E. Rossi, C.P. Cannon // Lancet. – 2017. – Vol. 389. – P. 197-210.

6. Новикова, И.А. Пациент после инфаркта миокарда: факторы риска новых сердечно-сосудистых катастроф / И.А. Новикова, Л.А. Некрутенко, Т.М. Лебедева и др. // Анализ риска здоровью. – 2019. - № 1. – С. 135-143.

7. Седых, Д.Ю. Результаты 5-летнего наблюдения за пациентами после инфаркта миокарда / Д.Ю. Седых, Ю.Н. Неверова, К.М. Ваккосов, О.Л. Барбараш // Сибирское медицинское обозрение. – 2018. - № 3. – С. 51-58.

8. Зыков, М.В. Сравнительная характеристика шкал прогнозирования госпитальной летальности у больных инфарктом миокарда / М.В. Зыков, О.Л. Барбараш, Д.С. Зыкова и др. // Российский кардиологический журнал. – 2012. - № 1. – С. 11-16.

9. Dai, X. Genetics of coronary artery disease and myocardial infarction / X. Dai, S. Wiernek, J.P. Evans, M.S. Runge // World Journal of Cardiology. – 2016. – Vol. 8 (1). – P. 1-23.

10. Musunuru, K. Genetics of Common, Complex Coronary Artery Disease / K. Musunuru, S. Kathiresan // Cell. – 2019. – Vol. 177 (1). – P. 132-145.

11. Гарганеева, А.А. Клинико-генетические особенности развития осложнений острого инфаркта миокарда / А.А. Гарганеева, В.А. Александренко, Е.А. Кужелева, Э.Ф. Муслимова, С.А. Афанасьев // Генетика. - 2018. – T. 54. - № 10. – С. 1 200-1 206.

12. Гончарова, И.А. Генетическая предрасположенность к инфаркту миокарда в разных возрастных группах / И.А. Гончарова, М.С. Назаренко, Н.П. Бабушкина и др. // Молекулярная биология. – 2020. - № 2 (54). – С. 224-232.

13. Иноземцева, А.А. Возможности применения генетических полиморфизмов липидных нарушений для оценки тяжести ишемической болезни сердца / А.А. Иноземцева, О.Л. Барбараш // Медицина в Кузбассе. – 2015. - № 2 (14). – С. 17-23.

14. Барбараш О.Л., Зыков М.В., Кулиш Е.В. и др. Способ генетической диагностики неблагоприятных исходов у больных в течение года после острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST. Патент РФ 2502474 С1, опубликован 27.12.2013 г.