Результат интеллектуальной деятельности: Способ прогнозирования однолетнего риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у мужчин после декомпенсации хронической сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса левого желудочка сердца и синдромом обструктивного апноэ во сне

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в кардиологии, функциональной диагностике, терапии, пульмонологии.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является закономерным этапом прогрессирования большинства наиболее значимых сердечно-сосудистых заболеваний – ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, клапанной патологии сердца. Несмотря на широкое внедрение современных технологий заболеваемость и смертность среди этой категории пациентов сохраняет тенденцию к росту. Наиболее существенный рост заболеваемости в ближайшие годы прогнозируют для категории пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (СНсФВ). Этому способствует увеличение среднего возраста населения, успехи в лечении основных сердечно-сосудистых заболеваний, позволяющие длительное время сохранить сократимость миокарда и ряд других факторов. Увеличение среднего возраста неизбежно ведет к усилению роли коморбидности у этих пациентов. Так по данным экспертов Европейского общества кардиологов более 70% пациентов с сердечной недостаточностью имеют дополнительно, по крайней мере, одно сопутствующее заболевание [1].

Особый интерес в контексте коморбидности с ХСН в последние годы представляет исследование пациентов с синдромом обструктивного апноэ во сне (СОАС). Это обусловлено достаточно большой распространенностью этого синдрома с отчетливой тенденцией к ее увеличению с возрастом [2], а также общностью ряда патогенетических механизмов с сердечно-сосудистой патологией: артериальной гипертензией, нарушениями сердечного ритма и проводимости, повышенным риском внезапной сердечной смерти в ночной период времени [3, 4, 5]. В последние годы все больше публикуется данных о независимом достоверном росте риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СОАС [5]. Распространенность СОАС во взрослой мужской популяции достоверно и существенно превышает таковую в женской: по данным крупных эпидемиологических исследований соотношение распространенности СОАС у мужчин и женщин составляет 3:1, а по данным клинических исследований это соотношение достигает 5:1-8:1 [6]. Данные гендерные ассоциации связывают с анатомическими и функциональными особенностями строения верхних дыхательных путей у мужчин, различиями в дыхательном паттерне и его регуляции в ночной период времени у мужчин и женщин, наличием дополнительных факторов риска (алкоголь, курение), ассоциированных с полом.

В этой связи существенный практический интерес представляет разработка и внедрение прогностических алгоритмов, основанных на использовании современных биомаркеров, позволяющих дифференцированно подходить к лечению данной коморбидности у мужчин. Известно, что молекулярный биомаркер sST2 принимает активное участие в формировании фиброза и ремоделирования миокарда у больных ХСН ишемического генеза [7, 8, 9]. Имеются единичные публикации, касающиеся использования этого биомаркера в качестве характеристики тяжести СОАС [10], при этом данных, касающихся использования sST2 как прогностического маркера течения ХСН для пациентов с СОАС и СНсФВ, в научной литературе не представлено.

В проанализированной патентной и научной медицинской литературе адекватного прототипа оценки прогностического риска для данной коморбидной патологии не выявлено.

Задачей, решаемой данным изобретением, является повышение точности прогноза наступления неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса и синдромом обструктивного апноэ во сне в течение одного года наблюдения после декомпенсации сердечной недостаточности.

Поставленная задача решается путем определения уровня sST2 в сыворотке крови, индекса апноэ/гипопноэ и индекса массы миокарда левого желудочка, после чего для расчета риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий осуществляют математическую обработку числовых значений по предложенной формуле: P=2,718[(-17,01)+0,16*x1+0,25*x2+0,042*x3]/(1+2,718[(-17,01)+0,16*x1+0,25*x2+0,042*x3]), где Р – вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий; 2,718 - основание натурального логарифма; (-17,01) - константа дискриминантной функции; 0,16, 0,25, 0,042 – весовые коэффициенты соответствующих показателей; x1-x3 – значения переменных, соответствующих рассматриваемым показателям: x1- уровень растворимого ST2 (sST2) в сыворотке крови, нг/мл; x2 - индекс апноэ/гипопноэ, в час.; x3 - индекс массы миокарда левого желудочка, г/кв.м. При значении Р равном и более 0,65 оценивают риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий как высокий, а при значении Р менее 0,65 – риск оценивают как низкий.

Новым в предлагаемом способе является то, что для прогнозирования риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (переход в более тяжелый функциональный класс ХСН по NYHA, госпитализации в стационар по поводу сердечно-сосудистых заболеваний, развитие пароксизмов фибрилляции предсердий или желудочковых нарушений ритма высоких градаций (III-V класса по Ryan) либо летальный исход) в течение 12 мес. у пациентов с СНсФВ и СОАС после декомпенсации ХСН определяют следующие показатели: уровень sST2 в плазме крови, выраженность обструктивных расстройств дыхания во сне по индексу апноэ/гипопноэ (ИАГ) и степень гипертензивного ремоделирования миокарда по индексу массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), а затем вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий определяют по предложенной формуле.

Предлагаемый способ позволяет прогнозировать наступление неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка и синдромом обструктивного апноэ во сне в течение одного года наблюдения после декомпенсации ХСН путем количественной оценки наиболее чувствительных предикторов характера течения заболевания.

Предлагаемый способ прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий основан на том, что в его основе лежит учет влияния наиболее значимых и чувствительных факторов риска и биомаркеров ремоделирования миокарда при данной ассоциированной патологии. Учет этих факторов осуществляется путем их количественной оценки (уровень в крови sST2, количество апноэ и гипопноэ в час, расчет ИММЛЖ при проведении ЭХО КГ).

Техническим результатом предлагаемого изобретения является повышение точности способа.

Технический результат достигается путем определения трех показателей (уровня sST2, ИАГ по результатам полисомнографии и ИММЛЖ по результатам ЭХО КГ), последующего расчета риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по предложенной формуле и дает возможность:

- оценить персональный риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение одного года у пациентов с СНсФВ и СОАС и усилить соответствующую патогенетическую терапию, направленную на профилактику ремоделирования миокарда левого желудочка, интенсифицировать мероприятия по контролю артериальной гипертензии, снижению избыточной массы тела, а также своевременно инициировать аппаратную СИПАП-терапию СОАС у этих пациентов;

- повысить предсказательную ценность неблагоприятного прогноза течения заболевания у пациентов с СНсФВ и СОАС;

- определить приоритетную группу пациентов с СНсФВ и СОАС, для более тщательной диспансерного наблюдения с организацией целевых мероприятий, направленных на профилактику развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и предотвращение у этих пациентов высокой преждевременной смертности.

Существенные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не очевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков в проанализированной литературе не обнаружено. Исходя из вышеизложенного, следует считать изобретение соответствующим условиям патентоспособности “Новизна”, “Изобретательский уровень”, “Промышленная применимость”.

Изобретение будет понятно из следующего описания и приложенного к нему рисунка (фигуры).

На фиг. 1 представлено определение чувствительности и специфичности при различных значениях вероятности принадлежности к группе больных с неблагоприятным или благоприятным течением ХСН у обследованных пациентов (ROC-анализ): изображена характерологическая кривая (ROC-кривая) чувствительности и специфичности значений полученной модели в риске развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. По оси абсцисс отложены значения специфичности (%), по оси ординат – чувствительности (%). По данным анализа следует, что «точкой отсечения» – cut off, характеризующей развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий с чувствительностью 65,71% при специфичности 86,11%, явилась концентрация sST2 ≥ 29,67 нг/л (AUC 0,773; p<0,0001).

Способ осуществляют следующим образом: у пациентов после стабилизации состояния после декомпенсации ХСН на фоне оптимальной медикаментозной терапии при проведении ЭХО КГ по стандартному протоколу оценивается индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), при проведении полисомнографии ночного сна с использованием диагностической системы Somnolab2PSG (Weinemann, Германия) – индекс апноэ/гипопноэ (ИАГ) и в сыворотке крови определяется содержание sST2.

Определение содержания sST2 в сыворотке в условиях in vitro проводится методом иммуноферментного анализа (ELISA). Используемый материал: образцы сыворотки человека, полученные из периферической венозной крови, забранной из локтевой вены утром, натощак в вакуумные системы для забора крови. Используется коммерческий набор фирмы BG Medicine (Waltham, MA, США). Подготовку реагентов и непосредственное проведение анализа выполняют соответственно инструкции набора.

Сбор и хранение образцов: центрифугирование и отделение сыворотки или плазмы от форменных элементов крови проводят в течение 4-х часов с момента забора крови. Для получения сыворотки или плазмы периферическую кровь центрифугируют при 3000 об/мин в течение 10 минут. Аликвоты образцов хранят при - 24°C.

Полученные значения далее используются в формуле P=е^{[(-17,01)+0,16* sST2+0,25*ИАГ+0,042*ИММЛЖ]}/(1+2,718^{[(-17,01)+0,16* sST2+0,25*ИАГ+0,042*ИММЛЖ]}), где

Р – вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий;

е - основание натурального логарифма (e=2,718).

При значении Р равном и более 0,65 оценивают риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий как высокий, а при значении Р менее 0,65 – риск оценивают как низкий.

Всего обследовано 71 пациентов с СНсФВ после стабилизации состояния после декомпенсации ХСН на фоне оптимальной медикаментозной терапии в сочетании со среднетяжелой и тяжелой формами СОАС (с индексом апноэ/гипопноэ (ИАГ) >15 в час) в среднем возрасте 47 [37,0; 68,0] года. Протокол исследования одобрен Локальным Этическим Комитетом ЧУЗ Клиническая больница г. Новосибирск «РЖД-Медицина». На каждого больного заполнялась специально разработанная клиническая карта. Информированное письменное согласие было получено от всех пациентов до их включения в исследование. Медикаментозная терапия АГ и ХСН, которую пациенты получали за период наблюдения была оптимальной и соответствовала современным рекомендациям [11, 12]. Состояние больных оценивали на момент поступления в стационар или обращения в поликлинику по поводу декомпенсации ХСН и через 12 месяцев проспективного наблюдения, учитывали частоту наступления неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, определяемых как прогрессирование ХСН с переходом в более тяжелый функциональный класс по NYHA, требующее внепланового усиления и/или коррекции диуретической терапии, госпитализацию в стационар по поводу сердечно-сосудистых заболеваний, развитие пароксизмов фибрилляции предсердий или желудочковых нарушений ритма высоких градаций (III-V класса по Ryan), тромбоэмболия легочной артерии, острый коронарный синдром, острое нарушение мозгового кровообращения, летальный исход).

Все обследованные пациенты имели критерии включения: 1) средне-тяжелая и тяжелая формы СОАС (с индексом апноэ/гипопноэ (ИАГ) >15 в час); 2) артериальная гипертензия (включая пациентов со стабилизацией АД на фоне медикаментозной гипотензивной терапии) 3) абдоминальное ожирение, окружность талии (ОТ) ≥92 см, индекс массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м2, 4) мужской пол; 5) уровень NT-proBNP >125 пг/мл.

Критерии исключения: 1) первичная легочная гипертензия; 2) тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе с высокой легочной гипертензией (СДПЖ ≥45 мм рт ст); 3) тяжелое течение бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких; 4) поражения клапанного аппарата сердца (недостаточность митрального, трикуспидального или аортального клапанов ≥ 2 степени); 5) гипертрофическая и дилатационная кардиомиопатии; 6) ИБС; 7) хроническая форма фибрилляции предсердий; 8) декомпенсация ХСН со сниженной ФВ ЛЖ; 9) патология щитовидной железы, выраженная почечная (скорость клубочковой фильтрации по формуле СКD-EPI<30 мл/мин/м2) и печеночная недостаточность; 8) отказ от участия в исследовании.

Клинико-демографическая характеристика больных в обследованных группах представлена в таблице 1.

На момент включения в исследование все больные получали базисную терапию в соответствии с настоящими рекомендациями по лечению АГ (2019 г.) и ХСН (2018 г) – иАПФ/сартаны, β-адреноблокаторы, аспирин, диуретики, амиодарон, статины [11, 12].

Таблица 1 - Клинико-демографическая характеристика пациентов на момент включения в исследование

Примечания. САДср. - среднее систолическое артериальное давление по данным суточного мониторирования артериального давления, ФК - функциональный класс, иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

При анализе полученных данных через 12 месяцев проспективного наблюдения клиническое течение заболевания было оценено как благоприятное у 36 пациентов (50,7%), а у 35 (49,3%) - как неблагоприятное. Был зафиксирован один летальный исход, причиной которого послужил геморрагический инсульт. Выбывших из исследования по другим причинам не было (таблица 2).

Таблица 2 - Неблагоприятные сердечно-сосудистые события, зарегистрированные в течение 12 месяцев наблюдения (n, %)

При проведении регрессионного анализа были выявлены 3 наиболее значимых предиктора, которые вошли в прогностическую модель: sST2 (отношение шансов (ОШ) 2,25; 95% ДИ 2,06–3,29; p=0,036), ИАГ (ОШ 3,28; 95% ДИ 3,09–4,49; p=0,012), ИММЛЖ (ОШ 2,14; 95% ДИ 2,01–3,07; p=0,021), которые и были включены в формулу для расчета риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Предложенный способ определения прогноза заболевания иллюстрируется следующими клиническими примерами, свидетельствующими о том, что определение активности sST2, ИММЛЖ и ИАГ с последующим расчетом с помощью математической модели принадлежности пациента к группе с благоприятным или неблагоприятным течением заболевания является важным прогностическим тестом развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных СНсФВ с СОАС.

Пример 1: Пациент М., 52 л.

Поступил 16.06.2019 г. в кардиологическое отделение с жалобами на утомляемость и инспираторную одышку, учащенное сердцебиение при незначительной физической нагрузке; (подъём на 2-ой этаж, ходьба в обычном темпе на 300-400 м), головную боль, дневную сонливость, нарушенный сон, никтурию. При объективном исследовании: ожирение (ИМТ 36,8 кг/м²), пульс 110 уд/мин. АД 155/95 мм рт. ст., частота дыхания 18 в минуту, умеренные отеки стоп. При проведении полисомнографического исследования ночного сна диагностирован синдром обструктивного апноэ во сне средней степени тяжести (ИАГ 32 в час). Клинико-лабораторные и эхокардиографические показатели пациента при поступлении и в динамике представлены в таблице 3.

На фоне проводимой медикаментозной терапии в соответствии с действующими клиническими рекомендациями было достигнуто клиническое улучшение состояния пациента – стабилизирована гемодинамика, перестала беспокоить одышка и улучшилась переносимость физических нагрузок. При выписке из стационара были даны рекомендации по коррекции факторов риска и назначено медикаментозное лечение: валсартан 320 мг в сутки, спиронолактон 50 мг в сутки, индапамид 2.5 мг в сутки, аторвастатин 40 мг в сутки.

Таблица 3 - Основные клинико-лабораторные и эхокардиографические характеристики пациента М.

Примечание. Здесь и в табл. 4: ФК ХСН - функциональный класс хронической сердечной недостаточности, ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка.

Пациент придерживался данных рекомендаций на амбулаторном этапе. Рекомендованную аппаратную СИПАП-терапию пациент не получал.

Клинический диагноз: Гипертоническая болезнь III стадии, артериальная гипертензия 2 степени, риск 4 (ожирение, курение, дислипидемия). ХСН 2А, ФК II (NYHA). Синдром обструктивного апноэ во сне. Средней степени тяжести (ИАГ 24 в час).

Для расчета риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациента М. в течение 12 месяцев наблюдения в предложенную нами формулу подставляются значения необходимых маркеров:

P=2,718^{[(-17,01)+0,16*19,54+0,25*24+0,042*137,76]}/(1+2,718^{[(-17,01)+0,16*19,54+0,25*24+0,042*137,76]} = 0,104

Значение Р оказалось < 0,65, следовательно, пациента М. следует отнести к группе больных с благоприятным течением ХСН.

Действительно, в течение последующего периода амбулаторного наблюдения состояние пациента оставалось стабильным и он не обращался за медицинской помощью. Через 12 месяцев наблюдения было отмечено улучшение переносимости физической нагрузки, снижение веса на 3 кг, отсутствие отеков, снизился ФК ХСН. По данным Эхо-КГ: увеличилась ФВ ЛЖ, уменьшился КСР ЛЖ, размеры ЛП. При проведении ТШХ было отмечено улучшение переносимости физических нагрузок.

Таким образом, у пациента со значением показателя вероятности развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий менее 0,65 было отмечено благоприятное клиническое течение СНсФВ.

Пример 2: Пациент К., 54 л.

Поступил 22.06.2019 г. в кардиологическое отделение с жалобами на слабость и одышку смешанного генеза в течение последнего месяца, учащенное сердцебиение при незначительной физической нагрузке; (ходьба в обычном темпе на 300-400 м), головную боль по утрам, дневную сонливость, нарушенный сон. При объективном исследовании: ожирение (ИМТ 44,8 кг/м²) пульс 95 уд/мин. АД 160/105 мм рт. ст., частота дыхания 20 в минуту, умеренные отеки стоп. При проведении полисомнографического исследования ночного сна диагностирован синдром обструктивного апноэ во сне тяжелой степени (ИАГ 40,2 в час). Клинико-лабораторные и эхокардиографические показатели пациента при поступлении и в динамике представлены в таблице 4.

Таблица 4 - Основные клинико-лабораторные и эхокардиографические характеристики пациента К.

На фоне проводимой в соответствии с действующими клиническими рекомендациями медикаментозной терапии было достигнуто клиническое улучшение состояния пациента – стабилизирована гемодинамика, уменьшилась выраженность одышки при обычной нагрузке, отсутствовали отеки, улучшилась переносимость физических нагрузок. При выписке из стационара были даны рекомендации по коррекции факторов риска и назначено медикаментозное лечение: лозартан 100 мг/сутки, гипотиазид 12.5 мг/сутки, эплеренон 50 мг/сутки, аторвастатин 40 мг/сутки, лерканидипин 10 мг/сутки. Пациент придерживался данных рекомендаций на амбулаторном этапе. Рекомендованную аппаратную СИПАП-терапию пациент не получал.

Клинический диагноз: Гипертоническая болезнь III стадии, артериальная гипертензия 2 степени, риск 4. (ожирение, дислипидемия) ХСН 2Б, ФК 2 (NYHA). Синдром обструктивного апноэ во сне. Тяжелая форма (ИАГ 40,2 в час).

Для расчета риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациента К. в течение 12 месяцев наблюдения в предложенную нами формулу подставляются значения необходимых маркеров:

P=2,718^{[(-17,01)+0,16*56,36+0,25*40,2+0,042*189,9]}/(1+2,718^{[(-17,01)+0,16*56,36+0,25*40,2+0,042*189,9]} = 0,99

Значение Р оказалось > 0,65, следовательно, пациента М. следует отнести к группе больных с неблагоприятным течением ХСН.

Действительно, через 3 месяца 22.09.2019 г. пациент поступил повторно по экстренным показаниям с жалобами на одышку, слабость, неритмичное сердцебиение. По ЭКГ зарегистрирована пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. На фоне проводимой антиаритмической терапии нарушения сердечного ритма были купированы и был восстановлен синусовый ритм. В лечении также дополнительно был назначен ривароксабан 20 мг в сутки. Состояние пациента улучшилось, одышка в покое и при обычной нагрузке больше не беспокоила, 30.09.2019 пациент был выписан на амбулаторный этап. При выписке была назначена медикаментозная терапия: лозартан 100 мг в сутки, гипотиазид 12,5 мг в сутки, эплеренон 50 мг в сутки, аторвастатин 40 мг в сутки, дополнительно был назначен метопролола сукцинат 25 мг в сутки и ривароксабан 20 мг в сутки. Лерканидипин был отменен.

В течение последующего периода амбулаторного наблюдения состояние пациента оставалось стабильным и он не обращался за медицинской помощью. Через 12 месяцев при контрольном осмотре было отмечено снижение переносимости физической нагрузки (уменьшилась дистанция по ТШХ), увеличение веса на 3 кг, отеков не отмечено. Имело место прогрессирование ХСН до III по NYHA. По данным Эхо-КГ отмечено: снижение ФВ ЛЖ, увеличение размеров ЛП, нарастание диастолической дисфункции.

Таким образом, у пациента со значением показателя вероятности развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий более 0,65 было отмечено неблагоприятное клиническое течение СНсФВ.

Результаты нашего исследования убедительно продемонстрировали, что неблагоприятное течение СНсФВ у пациентов с СОАС, ассоциировано с наличием маркеров наступления неблагоприятных сердечно-сосудистых событий – повышенной активностью sST2, увеличением ИММЛЖ по ЭХО КГ и увеличением ИАГ по результатам полисомнографического исследования ночного сна. Персонифицированный учет этих факторов с последующей математической обработкой по предложенной нами формуле позволяет стратифицировать риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 12 месяцев у этой категории пациентов с выделением приоритетной группу больных для диспансерного наблюдения с организацией персонифицированных целевых мероприятий, направленных на профилактику осложнений и предотвращение высокой преждевременной смертности у этих пациентов.

Таким образом, полученные нами данные о возможности прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов СОАС с СНсФВ путем количественной оценки наиболее чувствительных предикторов неблагоприятного течения заболевания, характеризуются научной новизной и приоритетностью.

Предлагаемый способ применен у 71 пациента с хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса и синдромом обструктивного апноэ во сне и позволяет с чувствительностью 65,71% при специфичности 86,11% прогнозировать риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. van Deursen V.M., Urso R., Laroche C. et al. Comorbidities in patients with heart failure: an analysis of the European Heart Failure Pilot Survey. Eur J Heart Fail. 2014;16:103-111.

2. Maedera M.T., Schochb O.D., Busera M., Ammanna P., Ricklia H. Obstructive sleep apnoea and heart failure. Cardiovascular medicine. 2017;20(1):9–16.

3. Lindberg. E., Gislason T. Epidemiology of sleep-related obstructive breathing. Sleep Med Rev. 2000;4:321-327.

4. Butt M., Dwivedi G., Khair O., Lip G.Y.H. Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease. In J Cardiol. 2010;139(1):7-16.

5. Drager L.F., McEvoy D., Barbe F. Sleep Apnea and Cardiovascular Disease Lessons From Recent Trials and Need for Team Science. Circulation. 2017;136:1840–1850.

6. Punjabi N.M. The epidemiology of adult obstructive sleep apnea. Proc Am Thorac Soc. 2008;5(2):136-143.

7. Vianello E., Dozio E., Tacchini L. et al. T2/IL-33 signaling in cardiac fibrosis. Int J Biochem Cell Biol. 2019;116:105619.

8. Sharim J., Daniels L.B.. Soluble ST2 and Soluble Markers of Fibrosis: Emerging Roles for Prognosis and Guiding Therapy. Curr Cardiol Rep. 2020;22(6):41.

9. Gabryelska A., Kuna P., Antczak A. et al. IL-33 Mediated Inflammation in Chronic Respiratory Diseases-Understanding the Role of the Member of IL-1 Superfamily. Front. Immunol. 2019;10:692.

Sozer10. V., Kutnu M., Atahan E., Ozturk B.C., Hysi E., Cabuk C., Musellim B., Simsek G., Uzun H. Changes in inflammatory mediators as a result of intermittent hypoxia in obstructive sleep apnea syndrome // Clin Respir J. 2018 Apr;12(4):1615-1622. doi: 10.1111/crj.12718

11. Чазова И.Е., Жернакова Ю.В. от имени экспертов. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Системные гипертензии. 2019; 16 (1): 6–31.

12. Мареев В.Ю., Фомин И.В., Агеев Ф.Т. и др. Клинические рекомендации оссн - рко - рнмот. сердечная недостаточность: хроническая (хсн) и острая декомпенсированная (одсн). Диагностика, профилактика и лечение. Кардиология. 2018;58(6S):8-158.