Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ СИНДРОМА ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЭ СНА У МАЛЬЧИКОВ-ПОДРОСТКОВ С ОЖИРЕНИЕМ

Изобретение относится к медицине, в частности к педиатрии, эндокринологии, пульмонологии, сомнологии, и может быть использовано для объективной оценки качества ночного сна и прогнозирования его нарушений, а именно развития синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС), у подростков мужского пола старше 15 лет с ожирением.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), одной из самых больших угроз для человечества на сегодняшний день является ожирение, которым во всем мире страдает свыше 650 миллионов взрослых и 213 миллионов детей и подростков в возрасте от 5 до 19 лет (Информационный бюллетень ВОЗ от 16 февраля 2018 г. Ожирение и избыточный вес. https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight, дата просмотра 06.08.2019 г.). Следует отметить, что, именно, старший подростковый возраст (15-17 лет) или ранняя юность (Поливанова, К.Н. Психология возрастных кризисов: учеб. пособие / К.Н. Поливанова. - М.: Изд. центр, 2000 г.) является переходным периодом между детством и зрелостью, которому свойственны изменение гормонального статуса и появление новых нейрогуморальных соотношений, связанных со становлением репродуктивной системы и завершением процесса становления функции регуляторных систем. В этот период наиболее часто возникают различные функциональные нарушения, в том числе со стороны нервной и эндокринной системы, и существенно увеличивается риск возникновения расстройств сна, сдвигов биологических ритмов и патологии обмена веществ, которые имеют тенденцию к хроническому течению и накоплению патологии в старших возрастных группах (Roenneberg Т, Kuehnle Т, Pramstaller РР, Ricken J, Havel М, Guth А, Merrow M. 2004. A marker for the end of adolescence. Curr. Biol. 14:R1038-9.). Поэтому, прогноз, профилактика и лечение заболеваний в подростковом возрасте являются необходимыми мероприятиями для сохранения трудового и репродуктивного резерва общества.

Известно, что у лиц с ожирением чаще встречаются различные серьезные сопутствующие заболевания, включая сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет II типа, метаболический синдром, неалкогольную жировую болезнь печени, рак, патологию опорно-двигательного аппарата и т.д. (Степанова Е.В., Лоранская И.Д., Ракитская Л.Г. и др. Ожирение как универсальный фактор риска серьезных заболеваний. Эффективная фармакотерапия. 2019. Т. 15. №18. С. 68-77).

В последние годы, одним из неблагоприятных факторов риска развития метаболических нарушений признано неадекватное качество сна. Распространенность нарушений сна по различным оценкам и критериям колеблется от 9% до 41%, что является клинически значимой проблемой, как среди взрослого, так и детско-подросткового населения. Одной из наиболее распространенных причин нарушения сна является синдром обструктивного апноэ сна (СОАС). Периодические эпизоды остановок дыхания (апноэ) и микропробуждений головного мозга (arousals) во время сна, характерные для СОАС, приводят к фрагментации сна, снижению его продолжительности и качества (Cespedes Feliciano ЕМ, Quante М, Rifas-Shiman SL, Redline S, Oken E, Taveras EM. 2018. Objective Sleep Characteristics and Cardiometabolic Health in Young Adolescents. Pediatrics. Jul; 142(1):pii:e20174085.). Различные диссомнические расстройства, в том числе СОАС, приводят к изменению основного циркадного ритма - цикла «сон-бодрствование», в котором особенно важную роль играет гормон мелатонин (Brzecka A, Piesiak Р, Zareba-Bogdal Е, Zierkiewicz G, Plamieniak Z. 2001. Rhythm of melatonin excretion in obstructive sleep apnea syndrome. Pneumonol Alergol Pol. 69(11-12):650-654, Мадаева И.М., Шевырталова O.H., Шолохов Л.Ф., Колесникова Л.И. Исследование мелатонина при синдроме обструктивного апноэ сна. В книге: Человек и лекарство Сборник материалов XVI Российского национального конгресса. 2009. С. 167.).

В настоящее время нет точного способа прогнозирования развития СОАС у подростков, страдающих ожирением. А все вышеизложенное свидетельствует о необходимости разработки такого способа, т.к. точное прогнозирование развития СОАС у подростков, страдающих ожирением, может служить основой своевременной патогенетической терапии и разработки профилактических мер, направленных на предотвращение формирования и прогрессирования нарушений дыхания во время сна у данного контингента пациентов.

Известен способ определения индекса качества сна (ИКС), полученного с помощью математического анализа, основанного на вычислении доверительного интервала 37 параметров полисомнографи-ческого (ПСГ) исследования (Ковров Г.В., Посохов С.И. Инсомния: современные диагностические и лечебные подходы (под. ред. проф. Левина Я.И.). - М: ИД Медпрактика-М, 2005. 116 с.).

Недостатком данного способа является его трудоемкость, связанная с подсчетом большого количества параметров ПСГ (как стандартных, так и сегментарных), при этом, он не позволяет спрогнозировать СОАС и своевременно провести профилактику данной патологии.

Известен способ определения качества ночного сна у детей, включающий определение показателей ПСГ-мониторинга, а именно: продолжительность фазы медленного сна (ФМС) и фазы быстрого сна (ФБС), и расчет индекса зрелости интегративных аппаратов сна (ИЗС) по формуле ИЗС=ФМС/ФБС.И при значении ИЗС менее 1,5 определяют физиологически оптимальную структуру ночного сна у здорового ребенка. (Анисимов Г.В., Калашникова Т.П., Кравцов Ю.И. // Способ определения качества ночного сна у детей. Патент RU 2542368, А61В 5/04, А61В 5/0476, Опубл. 20.02.2015 г., Бюл. №5).

Недостатком данного способа является то, что он не позволяет прогнозировать развитие СОАС по существующему качеству ночного сна, в том числе у подростков с ожирением.

Известен способ прогнозирования нарушений дыхания во сне у детей с ожирением, включающий исследование суточного анализа мочи с определением в ней методом иммуноферментного анализа уровня основного метаболита мелатонина, 6-сульфатоксимелатонина и при значении последнего 28,97 нг/мл и выше прогнозирование наличия нарушений дыхания во сне, в том числе и обструктивных апноэ сна (Постельная О.А., Афонин А.А., Вербицкий Е.В., Черных А.Г., Попова В.А. // Способ прогнозирования нарушений дыхания во сне у детей с ожирением. Патент № 2394241, G01N 33/48, G01N 33/53,

Опубл. 10.07.2010, Бюл. №19).

Недостатком данного способа является то, что он позволяет прогнозировать только наличие СОАС, но не вероятность его развития, у пациентов в возрасте от 8 до 13 лет, что не позволит своевременно провести лечебно-диагностические мероприятия еще на доклиническом этапе, и ограничивает использование данного способа у детей старшего подросткового возраста (15-17 лет), учитывая определенные функциональные особенности данного периода детства, в том числе физиологическое снижение продукции мелатонина. Кроме того, данный способ имеет недостаточно высокую точность.

Известен способ прогнозирования развития тяжелой степени СОАС, включающий определение показателей ПСГ исследования, а именно: продолжительности 2-й, 3-й и 4-й стадий сна, фазы быстрого сна (ФБС), индекса апноэ, индекса апноэ/гипопноэ и среднего уровня насыщения крови кислородом во время сна, а также коэффициента окислительного стресса, и расчет прогностического коэффициента развития тяжелой степени СОАС по предлагаемой формуле. (Мадаева И.М., Колесникова Л.И., Шевырталова О.Н., Долгих В.В. // Способ прогнозирования развития тяжелой степени синдрома обструктивного апноэ сна. Патент RU 2394485, А61В 5/08, А61В 5/145, Опубликовано: 20.07.2010, Бюл. №20).

Недостатком данного способа является то, что получаемые прогностические коэффициенты не учитывают изменения микроархитектуры сна, например, такие как количество и частота «сонных веретен», зачастую являющиеся единственными маркерами начальных доклинических проявлений нарушений дыхания во время сна. А это приводит к более поздней диагностике и снижению эффективности прогноза, т.к. прогноз осуществляется на этапе уже имеющегося СОАС.

Задачей изобретения является разработка более точного, информативного способа прогнозирования развития СОАС у мальчиков -подростков с ожирением.

Поставленная задача решается тем, предлагаемый способ прогнозирования развития синдрома обструктивного апноэ сна у мальчиков-подростков с ожирением включает определение показателей ПСГ исследования, а именно: представленности 2-й стадии МВС - С2 в %; средней частоты «сонных веретен» во время 2-й стадии МВС (ЧСВ) в Гц; общего количества «сонных веретен» во время 2-й стадии МВС (КСВ) в единицах; эффективности сна (ЭС) в %; минимального уровня насыщения крови кислородом во время сна (НКК) в %, концентрации мелатонина в образце слюны (М), взятом с 18.00 до 19.00, в пг/мл, и расчет коэффициента качества сна (ККС) по формуле: ККС=-24,84+0,62×С2+0,68×ЧСВ-0,3×КСВ+0,63×ЭС+0,56×НКК+0,28×М. При значении ККС меньше 1,76 прогнозируют развитие СОАС у мальчиков-подростков с ожирением.

В настоящее время не известен способ прогнозирования развития синдрома обструктивного апноэ сна у мальчиков-подростков с ожирением, который включает определение показателей ПСГ исследования, а именно: представленность 2-й стадии медленноволнового сна, среднюю частоту «сонных веретен» во время 2-й стадии медленноволнового сна, общее количество «сонных веретен» во время 2-й стадии медленноволнового сна, эффективность сна, минимальный уровень насыщения крови кислородом во время сна, а также определение концентрации мелатонина в образце слюны, взятом однократно с 18.00 до 19.00 ч, и расчет коэффициента качества сна по формуле: ККС=-24,84+0,62×С2+0,68×ЧСВ-0,3×КСВ+0,63×ЭС+0,56×НКК+0,28×М,

где цифровые показатели представляют собой константы дискрими-нантного уравнения и дискриминантные коэффициенты, ККС - коэффициент качества сна, С2 - представленность 2-й стадии медленноволнового сна, %; ЧСВ - средняя частота «сонных веретен» во время 2-й стадии медленноволнового сна, Гц; КСВ - общее количество «сонных веретен» во время 2-й стадии медленноволнового сна, единицы; ЭС - эффективность сна, %; НКК - минимальный уровень насыщения крови кислородом во время сна, %; М - уровень мелатонина в образце слюны, пг/мл, и при значении ККС меньше 1,76 прогнозируют развитие синдрома обструктивного апноэ сна у мальчика-подростка с ожирением.

Таким образом, предлагаемое техническое решение соответствует критерию изобретения «новизна».

Нами были изучены клинико-анамнестические особенности, параметры ПСГ исследования и циркадная ритмика экскреции мелатонина со слюнной жидкостью (6:00-7:00, 12:00-13:00, 18:00-19:00,23:00-00:00 ч.) у мальчиков-подростков с ожирением. При комплексном анализе данных определились 6 наиболее значимых, информативных показателей из 24 фактора риска развития СОАС у данной категории пациентов, а именно: представленность 2-й стадии медленноволнового сна (МВС); средняя частота «сонных веретен» во время 2-й стадии МВС; общее количество «сонных веретен» во время 2-й стадии МВС; эффективность сна; минимальный уровень насыщения крови кислородом во время сна; концентрация мелатонина в образце слюны, взятом в 18.00-19.00 ч.

Высокая точность прогноза и возможность прогнозирования развития СОАС уже на этапе начальных проявлений нарушений дыхания во время сна достигается за счет использования комплекса наиболее информативных показателей. Уменьшение количества показателей до 5 снижает точность прогнозирования, а увеличение более 6-ти - не приводит к увеличению точности прогнозирования, а лишь усложняет исследование и расчет.

Предлагаемые показатели (их количество и сочетание) позволяют прогнозировать развитие синдрома обструктивного апноэ сна у мальчиков-подростков с ожирением с точностью 89%.

Технический результат, получаемый при использовании данного метода: он позволяет прогнозировать развитие СОАС у подростков с ожирением уже на этапе начальных проявлений нарушений дыхания во время сна: при наличии храпа или бессимптомном течении, позволяя своевременно провести лечебно-профилактические мероприятия, препятствующие развитию и прогрессированию патологии.

Таким образом, нами предложен способ прогнозирования развития СОАС у подростков с ожирением путем оценки существующего качества ночного сна посредством изучения его структуры и паттернов, а именно представленности 2-й стадии МВС, средней частоты «сонных веретен» во время 2-й стадии МВС, общего количества «сонных веретен» во время 2-й стадии МВС, эффективности сна и минимального уровня насыщения крови кислородом во время сна, и определения концентрации мелатонина в слюнной жидкости в строго определенное время - с 18.00 до 19.00 ч.

Данный способ может быть использован в условиях сомнологических центров, а также детских стационаров и амбулаторно-поликлинической службы при наличии портативных устройств для проведения ПСГ исследований, и соответствующего лабораторного оборудования.

Таким образом, предлагаемый способ соответствует критериям изобретения «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».

Способ осуществляется следующим образом: а) с помощью ПСГ исследования, проводимого по стандартной методике, включающей регистрацию электроэнцефалограммы в 4 стандартных отведениях с наложением референтных электродов на сосцевидные отростки (01/А2, 02/А1, С3/А2, С4/А1); движений глазных яблок правого и левого глаза (электроокулограмму); электромиограм-мы с подбородочных и передних большеберцовых мышц; электрокардиограммы в одном стандартном отведении; регистрацию ороназаль-ного воздушного потока дыхания с помощью термопары; грудного и брюшного дыхательных усилий посредством пьезокристаллических датчиков; определение степени насыщения крови кислородом; регистрацию эпизодов храпа и положения тела во время сна, определяют: представленность 2-й стадии МВС, выраженную в % (С2); среднюю частоту «сонных веретен» во время 2-й стадии МВС, выраженную в Гц (ЧСВ); общее количество «сонных веретен» во время 2-й стадии МВС, выраженное в единицах (КСВ); эффективность сна, выраженную в % (ЭС); минимальный уровень насыщения крови кислородом во время сна, выраженный в % (НКК). 2-я МВС определяется появлением «сонных веретен» и высокоамплитудных К-комплексов, снижением амплитуды на электромиограмме, редкими медленными движениями глазных яблок на электроокулограмме. «Сонные веретена» оценивают визуально как волны узкой конической формы, частотой 11,0-15,9 Гц, длиной не менее 0,5 с, приблизительно эквивалентной амплитуды. Представленность 2-й стадии МВС в % определяют как отношение общей длительности всех 2-х стадий МВС, умноженной на 100%, к общему времени сна (ОВС); эффективность сна в % - как отношение времени, проведенного в постели, умноженное на 100%, к ОВС.

б) с помощью ИФА определяют концентрацию мелатонина в образце слюны, взятом однократно с 18.00 до 19.00 ч., измеренную в пг/мл (М).

в) рассчитывают коэффициент качества сна (ККС) по формуле: ККС=-24,84+0,62×С2+0,68×ЧСВ-0,3×КСВ+0,63×ЭС+0,56×НКК+0,28×М, где цифровые показатели представляют собой константы дискриминантного уравнения и дискриминантные коэффициенты, ККС - качество ночного сна, С2 - представленность 2-й стадии медленноволнового сна в %; ЧСВ - средняя частота «сонных веретен» во время 2-й стадии медленноволнового сна в Гц; КСВ - общее количество «сонных веретен» во время 2-й стадии медленноволнового сна в единицах; ЭС - эффективность сна в %; НКК - минимальный уровень насыщения крови кислородом во время сна в %; М - уровень мелатонина в образце слюны в пг/мл. И при значении ККС меньше 1,76 прогноз неблагоприятный, прогнозируется развитие СОАС у мальчика-подростка с ожирением. При значении ККС 1,76 и более прогноз благоприятный, вероятность развития СОАС у подростка с ожирением низкая.

Пример 1. Пациент К., 16 лет.

Диагноз: Синдром вегетативной дистонии пубертатного периода, перманентно-пароксизмальное течение. Экзогенно-конституциональное ожирение II степени.

Жалобы на периодические головные боли, чаще утренние после пробуждения, повышенную утомляемость, прибавку в весе, периодический храп.ИМТ - 34,5 кг/м², SDS=2,9.

Пациенту проведено ночное ПСГ исследование и взят образец слюны однократно в 19.00 ч. для иммуноферментного анализа (ИФА) на содержание мелатонина.

Результаты ПСГ исследования (приведены числовые значения показателей, необходимых для прогнозирования развитие СОАС по предлагаемому способу): представленность 2-й стадии МВС (С2) - 54,0%; средняя частота «сонных веретен» во время 2-й стадии МВС (ЧСВ) - 13,0 Гц; общее количество «сонных веретен» во время 2-й стадии МВС (КСВ) - 454 ед.; эффективность сна (ЭС) - 91%; минимальный уровень насыщения крови кислородом во время сна (НКК) -95,0%. ИАГ не превышал нормативных значений (1,4 событий/ час), наблюдался периодический храп средней интенсивности.

Заключение ПСГ: Синдром повышенной резистентности верхних дыхательных путей. Данных за СОАС нет.

Результаты иммуноферментного анализа: концентрация мелатонина (М) в слюнной жидкости составила 1,1 пг/мл.

На основании полученных результатов был рассчитан ККС:

ККС - -24,84+0,62 × 54,0+0,68 × 13,0 - 0,3 × 454+0,63 × 92,0+0,56 × 95,0+0,28 × 1,1=-7,35

Поскольку полученное значение ККС меньше 1,76, прогнозируется развитие СОАС. Пациенту и его родителям даны рекомендации по лечению основного заболевания, также проведены консультации сомнолога и оториноларинголога (рекомендовано селективное оперативное вмешательство на мягком небе - отказ).

Через 12 месяцев: рекомендации по проведению лечебно-профилактических мероприятий не выполнялись. На момент осмотра появились дополнительные жалобы на «не освежающий силы» сон, эпизодическое повышение уровня артериального давления в утренние часы, дневную сонливость, ИМТ - 35,5 кг/м², SDS=3,2 (ожирение III степени). Проведено контрольное ПСГ исследование, отмечено значимое изменение оцениваемых параметров: увеличение представленности 2-й стадии МВС и общего количества «сонных веретен», снижение средней частоты «сонных веретен», эффективности сна и минимального уровня насыщения крови кислородом во время сна (эпизодически до 89%); ИАГ превысил нормативные значения и составил 4,9 событий/час, наблюдался частый храп средней интенсивности. ИФА на содержание мелатонина в слюне показал увеличение его концентрации до 3,4 пг/мл.

Заключение: СОАС легкой степени тяжести. Даны повторные рекомендации по лечению, показан контроль ПСГ через 6 месяцев. Пример 2. Пациент П., 15 лет,

Диагноз: Синдром вегетативной дистонии пубертатного периода, перманентно-пароксизмальное течение. Экзогенно-конституциональное ожирение II степени.

Жалобы на периодические головные боли, чаще после физической и психоэмоциональной нагрузки, быструю утомляемость, лабильность настроения, прибавку в весе, повышенный аппетит.Индекс массы тела (ИМТ) - 33,4 кг/м², SDS=2,9

Пациенту проведено ночное ПСГ исследование как описано выше и взят образец слюны однократно в 18.00 ч. для иммуноферментного анализа (ИФА) на содержание мелатонина.

Результаты ПСГ исследования (приведены числовые значения показателей, необходимых для прогнозирования развитие СОАС по предлагаемому способу): представленность 2-й стадии МВС (С2) -49,9%; средняя частота «сонных веретен» во время 2-й стадии МВС (ЧСВ) - 13,2 Гц; общее количество «сонных веретен» во время 2-й стадии МВС (КСВ) - 289 ед.; эффективность сна (ЭС) - 94,0%; минимальный уровень насыщения крови кислородом во время сна (НКК) -95,7%. ИАГ не превышал нормативных значений.

Заключение ПСГ: патологии сна не выявлено.

Результаты иммуноферментного анализа: концентрация мелатонина (М) в слюнной жидкости составила 0,35 пг/мл.

На основании полученных результатов был рассчитан ККС:

ККС=-24,84+0,62×49,9+0,68×13,2-0,3×289+0,63×94,0+0,56×95,7+0,28×0,35=41,3

Поскольку полученное значение ККС больше 1,76, прогнозируется низкая вероятность развития СОАС. Пациенту и его родителям даны рекомендации по лечению основного заболевания. Через 12 месяцев: жалобы пациента прежние (прибавка в весе незначительная), состояние без отрицательной динамики, ИМТ - 33,5 кг/м², SDS=2,8. Проведено контрольное ПСГ исследование и ИФА на содержание мелатонина в слюне, было отмечено отсутствие значимого изменения оцениваемых параметров.

Заключение: данных за СОАС нет.

Предлагаемый способ прошел клиническую апробацию на базе педиатрического отделения Клиники ФГБНУ НЦ ПЗСРЧ. С использованием способа проведено прогнозирование развития СОАС у 30 мальчиков-подростков 15-17 лет, страдающих ожирением.

Результаты проверки заявленного способа показали его эффективность, точность прогнозирования развития СОАС у мальчиков 15-17 лет с ожирением равнялась 89%. Прогнозирование развития СОАС по предлагаемому способу позволит своевременно провести лечебно-профилактические мероприятия, препятствующие развитию и прогрессированию патологии.