Результат интеллектуальной деятельности: НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ГРУППЫ N-АЦИЛАМИНОАМИДОВ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ И ПРИМЕНЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям группы N-ациламиноамидов, к их применению, в частности, в косметике, и к композициям, в частности, содержащим их косметическим композициям.

Кожа состоит из двух слоев, поверхностного слоя, эпидермиса, и второго, более глубокого слоя, дермы, которые взаимодействуют друг с другом. Естественный эпидермис человека, состоит преимущественно из трех типов клеток, а именно, кератиноцитов, которые содержатся в подавляющем большинстве, меланоцитов и клеток Лангерганса. Каждый из этих трех типов клеток вследствие выполняемых ими функций вносит вклад в важную роль кожи для тела, в особенности в защиту тела от внешних агрессивных факторов, известную, как "защитная функция".

Эпидермис традиционно разделяют на базальный слой из кератиноцитов, которые образуют герминативный слой эпидермиса, шиповатый слой, состоящий из нескольких слоев многогранных клеток, находящийся на герминативном слое, от 1 до 3 "гранулярных" слоев, состоящих из уплощенных клеток, содержащих явные цитоплазматические включения, кератогиалиновые гранулы и, в заключение, ороговевший слой (или роговой слой), состоящий из группы слоев из кератиноцитов, находящихся на последней стадии их дифференциации, известных, как корнеоциты. Корнеоциты являются безъядерными клетками, в основном состоящими из волокнистого вещества, содержащего цитокератины, окруженные ороговевшей оболочкой.

Дерма образует твердую подложку для эпидермиса. Она также является питающим его элементом. Она состоит в основном из фибробластов и внеклеточного матрикса, в основном состоящего из коллагена, эластина и вещества, известного, как основное вещество, содержащего гликозаминогликаны, которые сульфатированы (например, хондроитинсульфат) или не сульфатированы (например, гиалуроновая кислота), протеогликанов и различных протеаз. Эти компоненты синтезируются фибробластами. В ней также обнаруживаются лейкоциты, мастоциты или даже тканевые макрофаги. Кроме того, через дерму проходят кровеносные сосуды и нервные волокна. Когезию между эпидермисом и дермой обеспечивает дермоэпидермальное соединение.

Известно, что во время поверхностного кожного стресса, который, в частности, может быть химического, физического или бактериального происхождения, кератиноциты, находящиеся в наружных эпидермальных слоях, выделяют биологические медиаторы, которые могут притягиваться к некоторым клеткам, проникшим в кожу, которые сами ответственны за локализованное временное раздражение.

Из биологических медиаторов, которые могут продуцированы кератиноцитами, подвергнутыми такому стрессовому воздействию, можно отметить хемокины, которые представляют собой хемоаттрактантные цитокины, ответственные за рекрутинг лейкоцитов к воспалительным центрам, включая интерлейкин 8 (IL-8), который, в частности, ответственен за рекрутинг нейтрофилов.

Эти клетки, которые поникают в раздраженные или подвергнутые воздействию участки, затем высвобождают ферменты, из которых можно отметить эластазу лейкоцитов.

Под действием этого фермента, в частности, могут разрушаться внеклеточные эластичные поддерживающие волокна в соединительной ткани, тем самым уменьшая упругость кожи.

Также известно, что при синергии с катепсином G эластаза лейкоцитов может разрушать весь эпидермис путем уширения межклеточного пространства между кератиноцитами.

В соответствии с этим, в долгосрочном плане суммарные поверхностные кожные микрострессы, например, обусловленные продолжительным воздействием УФ-излучения или раздражителей, могут привести к потере естественной упругости кожи с разными степенями ускорения. Затем все в большей степени может утрачивать структуру сетчатая структура, образованная эластичными волокнами, находящимися в расположенной ниже соединительной ткани, и межклеточными пространствами. После ускоренного старения кожи (морщинистая и/или менее мягкая кожа) происходит изменение эластичной сетки дермы и ускоряется образование морщин (образуются более глубокие морщины).

Также известно, что цельность кожи в основном обеспечивают коллагеновые волокна. Эти волокна состоят из фибрилл, связанных друг с другом и таким образом образующих более десяти разных типов структур. Цельность дермы в значительной степени обусловлена происходящим во всех направлениях переплетением уложенных вместе коллагеновых волокон. Коллагеновые волокна вносят вклад в упругость и тонус кожи и/или слизистых оболочек.

Коллагеновые волокна постоянно обновляются, однако это обновление уменьшается с возрастом, что приводит к утоньшению дермы. Это утоньшение дермы также обусловлено патологическими причинами, например гиперсекрецией кортикоидным гормонов, некоторыми патологическими состояниями или даже нехваткой витаминов (цинга в случае нехватки витамина C). Также считается, что некоторые внешние факторы, такие как ультрафиолетовое излучение, курение или некоторые средства лечения (например, глюкокортикоиды, витамин D и производные) также влияют на кожу и содержание в ней коллагена.

Хотя они являются очень прочными, коллагеновые волокна чувствительны по отношению к воздействию некоторых ферментов, известных как коллагеназы. Разрушение коллагеновых волокон приводит к тому, что кожа выглядит дряблой и сморщенной, с чем хотят бороться люди, предпочитающие, чтобы кожа выглядела гладкой и упругой.

Кроме того, в менопаузе основными изменениями дермы являются уменьшение содержания коллагена и толщины дермы. У женщин в менопаузе это приводит к утоньшению кожи и/или слизистых оболочек. Тогда женщины испытывают ощущение "сухой кожи" или натянутой кожи и наблюдается усиление поверхностных морщин и мелких морщин. На ощупь при ощупывании кожа становится шершавой. Кроме того, кожа становится менее мягкой.

Настоящее изобретение относится к преодолению этих различных затруднений и, в частности, к предлагаемым новым соединениям, которые можно использовать в косметике для ограничения старения кожи, независимо от того, является ли оно хронобиологическим или фотоиндуцированным, и, в особенности, старения, обусловленного уменьшенной упругостью кожи и/или разрушением коллагена в структуре ткани.

Если не ограничиваться предоставленной информацией, то можно полагать, что соединения, которые могут замедлить разрушающую активность в упругих волокнах в межклеточном пространстве кератиноцитами, находящимися в поверхностных слоях кожи, могут уменьшить ускоренное старение кожи, обусловленное поверхностными кожными стрессами.

Некоторые соединения, относящиеся к группе N-ациламиноамидов, известны в предшествующем уровне техники. Примером, который можно отметить, является документ J. Am. Chem. Soc., 1977, 99(18) pp. 6075-82, в котором описна методика синиеза следующих производных:

- трет-бутиловый эфир N^α-ацетилглицил-N^α-(бензил)-DL-валилглицина;

- трет-бутиловый эфир N^α-ацетилглицил-N^α-(2-нитробензил)-DL-валилглицина;

- трет-бутиловый эфир N^α-ацетилглицил-N^α-(2,4-диметилоксибензил)-DL-валилглицина.

Также можно отметить N-ациламиноамиды, описанные в заявке FR2810033; эти производные можно использовать в косметике для ограничения старения кожи, хронобиологического или фотоиндуцированного.

Заявитель установил, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают явно большей активностью, чем соединения, описанные в предшествующем уровне техники.

Поэтому настоящее изобретение относится к соединению, описывающемуся формулой (I), определенной ниже в настоящем изобретении, и его солям и/или изомерам, и/или сольватам.

Настоящее изобретение также относится к композиции, в частности, к косметической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение, описывающееся формулой (I).

Настоящее изобретение также относится к применению по меньшей мере одного соединения, описывающегося формулой (I), или композиции, в частности, косметической композиции, содержащей соединение, описывающееся указанной формулой, для борьбы с признаками старения кожи тела или лица, хронобиологического или фотоиндуцированного, и, в особенности, старения, обусловленного уменьшенной упругостью кожи и/или разрушением коллагена в структуре ткани.

Настоящее изобретение также относится к применению по меньшей мере одного соединения, описывающегося формулой (I), или композиции, в частности, косметической композиции, содержащей соединение, описывающееся указанной формулой, для борьбы с морщинами и/или мелкими морщинами, морщинистой кожей, недостаточными упругостью и/или тонусом кожи, утоньшением дермы, разрушением коллагеновых волокон, дряблостью кожи, утоньшением кожи и/или любым разрушением внутренней части кожи, вызванным воздействием ультрафиолетового излучения.

Настоящее изобретение также относится к применению в косметике по меньшей мере одного соединения, описывающегося формулой (I), или композиции, в частности, косметической композиции, содержащей соединение, описывающееся указанной формулой, для подавления активности эластазы и/или для ограничения разрушения эластичных волокон и/или борьбы с ним.

Настоящее изобретение также относится к способу косметической обработки кожи тела или лица, включая кожу головы, в котором наносят косметическую композицию, определенную ниже в настоящем изобретении.

Фактически было установлено, что соединения, описывающиеся формулой (I), оказывают ингибирующее воздействие на активность эстеразы и что поэтому их можно применять для ограничения разрушения эластичных волокон и/или борьбы с ним.

Другим объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного соединения, описывающегося формулой (I), для борьбы с признаками старения кожи.

"Признаки старения кожи" означают любое изменение внешнего вида вследствие старения, независимо от того, является ли оно хронобиологическим и/или фотоиндуцированным старением, например морщины и мелкие морщины, морщинистая кожа, недостаточные упругость и/или тонус кожи, утоньшение дермы и/или разрушение коллагеновых волокон, вследствие которых кожа выглядит дряблой и морщинистой, а также любое внутреннее изменение кожи, которое автоматически не проявляется в измененном внешнем виде, например любое разрушение внутренней части кожи, в особенности эластиновых волокон или эластичных волокон, вызванное воздействием ультрафиолетового излучения.

Преимуществом настоящего изобретения является то, что соединения, описывающиеся формулой (I), можно легко получить.

Поэтому соединения, которые можно использовать в настоящем изобретении, соответствуют приведенной ниже формуле (I) и его солям и/или изомерам, и/или сольватам:

(I)

в которой

p=1, 2 или 3

R независимо означает цианогруппу (-CN), гидроксигруппу (-OH), группу CO₂R', в которой R' означает атом водорода или линейную или разветвленную C₁-C₆-алкильную группу

R₁ означает атом водорода или линейную или разветвленную C₁-C₆-алкильную группу.

Для задач настоящего изобретения, термин "соли" означает органические или неорганические соли.

Из числа неорганических солей можно отметить соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов и соли переходных металлов.

Из числа органических солей, можно отметить соли аминов, такие как соли триэтаноламина или соли L- или D-аминокислот, такие как соли лизина или аргинина, четвертичные аммониевые соли.

Оптические изомеры также включены в это определение соединений, описывающихся формулой (I), в изолированной форме или в виде рацемических смесей.

Соединение, описывающееся формулой (I), также может находиться в форме сольватов, например, гидрата или сольвата линейного или разветвленного спирта, такого как этанол или изопропанол.

Линейные или разветвленные C₁-C₆-алкильные группы, в частности, означают метильную, этильную, н-пропильную, н-бутильную, н-пентильную, н-гексильную, изопропильную, трет-бутильную, изобутильную группы.

В одном варианте p=1 или 2 и R независимо означает цианогруппу (-CN), гидроксигруппу (-OH), группу CO₂R', в которой R' означает атом водорода или линейную или разветвленную C₁-C₄-алкильную группу, предпочтительно линейную.

В другом варианте R₁ означает атом водорода или линейную или разветвленную C₁-C₆-алкильную группу, предпочтительно атом водорода или линейную или разветвленную C₁-C₄-алкильную группу, предпочтительно линейную группу. Предпочтительно, R₁ означает атом водорода.

В другом варианте p=1 или 2, R независимо означает цианогруппу (-CN), гидроксигруппу (-OH), группу CO₂R', в которой R' означает атом водорода или линейную или разветвленную C₁-C₆-алкильную группу, предпочтительно линейную, и R₁ означает атом водорода.

Из числа особенно предпочтительных соединений можно отметить следующие соединения (a) - (h) и их соли и/или оптические изомеры, и/или сольваты:

(a) (b) (c) (d) (e) (f) (g) (h)

Соединение (a) и его соли, оптические изомеры и/или сольваты являются наиболее предпочтительными.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, легко может получить специалист в данной области техники на основании своей общей подготовки. В частности, карбоновую кислоту, альдегид, соединение, содержащее аминогруппу, и изонитрил можно ввести в реакцию друг с другом по методике реакции Уги, описанной в литературе, например, в публикации Ugi, I; Meyr, R.; Fetzer, U.; Steinbrückner, C. (1959). "Versuche mit Isonitrilen". Angew. Chem. 71 (11): 386.

Соответственно, соединения, описывающиеся формулой (I), можно получить по реакции между анилином, карбоновой кислотой, альдегидом в протонном растворителе, таком как метанол, с последующим добавлением изонитрила. Реакционную смесь перемешивают при температуре, равной от 10 до 25°C, в течение от 2 до 24 ч.

После завершения реакции реакционную смесь очищают.

Сложноэфирные группы соединений (I), полученных по реакции Уги, можно омылить по известным методикам омыления, например, в метаноле с использованием водного раствора сильного основания, такого как LiOH, при концентрации, равной 10%.

Разумеется, во время синтеза синтез соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и в зависимости от природы различных групп, содержащихся в исходных соединениях, специалист в данной области техники может соблюдать осторожность для защиты некоторых заместителей, так чтобы они не взаимодействовали с остальными компонентами реакций.

Количество соединения, использующегося в композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, специалист в данной области техники может легко определить, в соответствии с природой используемого соединения, человека, за которым проводят уход, и/или желательного эффекта. Обычно это количество может составлять от 0,00001 до 20 мас.% в пересчете на полную массу композиции, предпочтительно от 0,001 до 10 мас.% и более предпочтительно от 0,05 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 3 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,5 до 2 мас.%.

Соединения, описывающиеся формулой (I), предпочтительно можно использовать, по отдельности или в смесях, в композиции, которая содержит физиологически приемлемую среду, предпочтительно в косметической композиции, которая поэтому, кроме того содержит косметически приемлемую среду.

В объеме настоящего изобретения и если не указано иное, термин "физиологически приемлемая среда" означает среду, которая является подходящей для местного введения композиции. Физиологически приемлемая среда предпочтительно является косметически приемлемой средой, т. е. средой, которая не обладает неприятным запахом или внешним видом и которая полностью совместима с местным путем введения. В случае, когда композиция предназначена для местного введения, т. е. путем нанесения на поверхность рассматриваемого кератинового материала, такая среда считается, в частности, физиологически приемлемой, если она не приводит к дискомфорту при нанесении, что неприемлемо для потребителя.

Физиологически приемлемая среда обычно адаптирована к природе подложки, на которую необходимо нанести композицию, и к внешнему виду, в котором композицию необходимо упаковать.

Физиологически приемлемую среду, в которой можно использовать соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и ее компоненты, их количества, фармацевтическую форму доставки композиции и методику ее получения специалисты в данной области техники может выбрать в соответствии со своей подготовкой в зависимости от желательного типа композиции.

В общем случае эта среда может быть безводной или водной. Поэтому, она может представлять собой водную фазу и/или масляную фазу.

Для местного нанесения на кожу композиция предпочтительно может находиться в форме водного или масляного раствора или дисперсии типа лосьона или сыворотки, эмульсии жидкой или полужидкой консистенции типа молочка, полученной диспергированием масляной фазы в водной фазе (тип масло-в-воде) или наоборот (тип вода-в-масле), или суспензии или эмульсии мягкой консистенции, типа водного или безводного геля или крема, или даже микрокапсул или микрочастиц, или везикулярной дисперсии ионогенного и/или неионогенного типа.

Для нанесения на волосы композиция может находиться в форме водных, спиртовых или водно-спиртовых растворов; в форме кремов, гелей, эмульсий или пенок; в форме аэрозольных композиций, также содержащих пропеллент под давлением.

Если композиция находится в водной форме, в особенности в форме водной дисперсии, эмульсии или раствора, она может содержать водную фазу, которая может содержать воду, цветочную туалетную воду и/или минеральную воду.

Указанная водная фаза может дополнительно содержать спирты, такие как C₂-C₆-одноатомные спирты и/или полиолы, такие как глицерин, бутиленгликоль, изопренгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, дипропиленгликоль, гексиленгликоль, пентиленгликоль и их смеси.

Если композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, находится в форме эмульсии, она необязательно может дополнительно содержать поверхностно-активное вещество, предпочтительно в количестве, составляющем от 0,01 до 30 мас.% в пересчете на полную массу композиции.

Композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, также может содержать масляную фазу, предпочтительно состоящую из жировых веществ, которые являются жидкими при 25°C, такие как масла животного, растительного, минерального или синтетического происхождения, летучие или нелетучие; жировые вещества, твердые при 25°C, такие как воска животного, растительного, минерального или синтетического происхождения; пастообразные жиры; камеди; и их смеси.

Летучими маслами обычно являются масла, при 25°C обладающие давлением насыщенного пара, равным не менее 0,5 миллибар (т. е. 50 Па).

Из компонентов масляной фазы можно отметить следующие:

- летучие циклические силиконы, содержащие от 3 до 8 и предпочтительно от 4 до 6 атомов кремния;

- циклосополимеры типа диметилсилоксан/метилалкилсилоксан;

- летучие линейные силиконы, содержащие от 2 до 9 атомов кремния;

- летучие масла на основе углеводородов, таких как изопарафины и предпочтительно изододекан и фторированные масла;

- поли(C₁-C₂₀)алкилсилоксаны и предпочтительно содержащие концевые триметилсилильные заместители, из которых можно отметить линейные полидиметилсилоксаны и алкилметилполисилоксаны, такие как цетилдиметикон (название по номенклатуре CTFA (Ассоциация по парфюмерно-косметическим товарам и душистым веществам));

- силиконы, модифицированные алифатическими и/или ароматическими группами, необязательно фторированные, или функциональными группами, такими как гидроксигруппа, тиольная группа и/или аминогруппа;

- фенилированные силиконовые масла;

- масла животного, растительного или минерального происхождения, и предпочтительно животного, или растительные масла, образованные эфирами жирных кислот и сложными эфирами полиолов, предпочтительно жидкие триглицериды, например, подсолнечное масло, кукурузное масло, соевое масло, масло семян кабачка, масло из виноградных косточек, кунжутное масло, масло лесного ореха, абрикосовое масло, миндальное масло или масло авокадо; рыбьи жиры, глицерилтрикапрокаприлат, или растительные или животные жиры, описывающиеся формулой R₁COOR₂, в которой R₁ означает остаток высшей жирной кислоты, содержащий от 7 до 19 атомов углерода, и R₂ означает разветвленную цепь на основе углеводорода, содержащего от 3 до 20 атомов углерода, например, пурцеллиновое масло; жидкий парафин, вазелиновое масло, пергидросквален, масло из зародышей пшеницы, парфюмерное масло на основе экстрактов листьев, кунжутное масло, масло австралийского ореха, масло из виноградных косточек, рапсовое масло, кокосовое масло, арахисовое масло, пальмовое масло, касторовое масло, масло хохобы, оливковое масло, масло из зародышей зерновых; эфиры жирных кислот; спирты; ацетилглицериды; октаноаты, деканоаты или рицинолеаты или полиспирты; триглицериды жирных кислот; глицериды;

- фторированные и перфторированные масла;

- силиконовые камеди;

- воска животного, растительного, минерального или синтетического происхождения, такие как микрокристаллические воска, парафиновый воск, нефтяной воск, озокериты, горные воска, пчелиный воск, ланолин и его производные; канделильский воск, воск ouricurry, карнаубский воск, масло плодов сумаха, масло какао, воск из пробкового волокна или воск сахарного тростника, гидрированные масла, которые являются твердыми при 25°C, озокериты, жирные эфиры и глицериды, которые являются твердыми при 25°C; полиэтиленовые воска и воска, полученные синтезом по Фишеру-Тропшу; гидрированные масла, которые являются твердыми при 25°C; ланолины; жирные эфиры, которые являются твердыми при 25°C; силиконовые воска; фторированные воска.

Как обычно, композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать вспомогательные вещества, которые обычно используются в данной области техники, такие как гидрофильные или липофильные гелеобразующие агенты, гидрофильные или липофильные добавки, активные ингредиенты, предпочтительно гидрофильные или липофильные косметические средства, консерванты, антиоксиданты, растворители, отдушки, наполнители, пигменты, перламутровые добавки, УФ-фильтры, поглотители запаха и красители. В зависимости от своей природы эти вспомогательные вещества можно ввести в масляную фазу, в водную фазу и/или в липидные шарики.

Природу и количество этих вспомогательные веществ специалист в данной области техники может выбрать в соответствии со своей подготовкой, чтобы получить композицию в желательной для представления форме. В любом случае специалист в данной области техники должен соблюдать осторожность при выборе необязательных дополнительных соединений и/или их количества, так чтобы не происходило или в существенной степени неблагоприятного влияния указанного добавления на полезные характеристики композиции, применяемой в настоящем изобретении.

Косметические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно могут быть представлены в форме косметической композиции, предназначенной для обеспечения ухода и/или обработки участков, кожа на которых подверглась стрессу или микрострессу, в особенности вызванному воздействием УФ-излучения и/или взаимодействием с раздражающим продуктом.

Соответственно, композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно можно представить в следующей форме:

- продукт для ухода, обработки, очистки или защиты кожи тела или лица включая кожу головы, такой как композиция для ухода (дневной крем, ночной крем, увлажняющее средство) для лица или тела; композиция от морщин или от старения кожи для лица; матирующая композиция для лица; композиция для раздраженной кожи; композиция для удаления макияжа; лосьон для тела, предпочтительно увлажняющий, необязательно для ухода после загара;

- композиция для защиты от солнца, искусственного загара (средство для искусственного загара) или для ухода за кожей после загара;

- композиция для ухода за волосами и, в частности, солнцезащитный крем или гель; композиция для ухода за кожей головы, в частности, для борьбы с выпадением волос или для возобновления роста волос; противопаразитарный шампунь;

- продукт для макияжа кожи лица, тела или губ, такой как крем-основа, окрашенный крем, румяна или тени для век, сыпучая или компактная пудра, укрывающий карандаш, маскирующий карандаш, губная помада или продукт для ухода за губами;

- продукт для гигиенической обработки рта, такой как зубная паста или жидкость для полоскания рта.

Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, нашли предпочтительное применение для нанесения для ухода на кожу лица в качестве композиции, типа композиции от морщин или от старения кожи и в виде солнцезащитной или предназначенной для ухода за кожей после загара композиции.

Настоящее изобретение также относится к способу косметической обработки кожи тела или лица, включая кожу головы, в котором косметическую композицию, содержащую эффективное количество по меньшей мере одного соединения, описывающегося формулой (I), наносят, выдерживают, затем необязательно смывают.

Способ косметической обработки, предлагаемый в настоящем изобретении, предпочтительно можно осуществлять путем нанесения косметических композиций, определенных выше, по обычной методике применения этих композиций. Например: нанесение кремов, гелей, сывороток, лосьонов, удаляющего макияж молочка или солнцезащитных композиций на кожу или на сухие волосы, или нанесение лосьона для ухода за кожей головы на влажные волосы; нанесение зубной пасты на десны.

Настоящее изобретение более подробно иллюстрируется приведенными ниже примерами.

Пример 1: Синтез N-ацетил-N-(4-карбокси-3-гидроксифенил)валилглицина 1 и его этилового диэфира A

При перемешивании к раствору этил-4-амино-2-гидроксибензоата (3,62 г, 20 ммоля) и ледяной уксусной кислоты (1,2 г, 20 ммоля) в 60 мл метанола, предварительно охлажденному до 10°C, в атмосфере азота добавляют изомасляный альдегид (2,8 г, 40 ммоля). После перемешивания в течение 5 мин при 10°C по каплям добавляют этилизоцианоацетат (2,26 г, 20 ммоля), затем после окончания добавления при перемешивании выдерживают при 10°C в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, затем дважды очищают с помощью хроматографии на колонке с диоксидом кремния и получают 1,8 г (выход 22%) промежуточного продукта A в виде желтого масла. Промежуточный продукт A повторно очищают с помощью препаративной ВЭЖХ и получают 800 мг чистого диэфира A.

К раствору 0,38 г диэфира A (1 ммоля) в 10 мл метанола, 0,96 г (4 ммоля) водного раствора 10% LiOH добавляют. Смесь при перемешивании выдерживают при комнатной температуре в течение 15 ч, затем растворитель удаляют в вакууме. Полученный водный раствор подкисляют до pH=2 10% водным раствором HCl, затем 3 раза экстрагируют с помощью 20 мл дихлорметана. После сушки объединенных органических фаз на сульфате магния и концентрирования в вакууме неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии (элюент - смесь 2:1 дихлорметан/метанол) и получают 0,158 г соединения 1 в виде желтого твердого вещества (выход=45%).

Спектр ЯМР соответствует ожидаемой структуре.

Пример 2: Синтез N-ацетил-N-(3,4-дикарбоксифенил)валилглицина 2 и его триэтилового эфира B

При перемешивании к раствору диметил-4-аминофталата (1,05 г, 5 ммоля) и ледяной уксусной кислоты (0,3 г, 5 ммоля) в 30 мл метанола, предварительно охлажденному до 10°C в атмосфере азота добавляют изомасляный альдегид (0,72 г, 10 ммоля). После перемешивания в течение 30 мин при 10°C по каплям добавляют этилизоцианоацетат (0,57 г, 5 ммоля), затем после окончания добавления при перемешивании выдерживают при 10°C в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, затем дважды очищают с помощью хроматографии на колонке с диоксидом кремния и получают 0,6 г (выход 27%) триэфира B в виде бледно-желтого твердого вещества.

К раствору 2,2 г диэфира B (5,05 ммоля) в 20 мл ТГФ (тетрагидрофуран) добавляют 8,5 г (20,2 ммоля) 10% водного раствора LiOH. Смесь при перемешивании выдерживают при комнатной температуре в течение 15 ч, затем растворитель удаляют в вакууме. Полученный водный раствор подкисляют до pH=2 10% водным раствором HCl, затем 3 раза экстрагируют с помощью 30 мл этилацетата. После сушки объединенных органических фаз на сульфате магния и концентрирования в вакууме неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии и получают 0,28 г соединения 2 в виде желтого твердого вещества (выход=14,2%).

Спектр ЯМР соответствует ожидаемой структуре.

Пример 3: Синтез N-ацетил-N-(3,5-дикарбоксифенил)валилглицина 3 и его триэтилового эфира C

При перемешивании к раствору диметил-5-аминофталата (2,09 г, 10 ммоля) и ледяной уксусной кислоты (0,6 г, 10 ммоля) в 30 мл метанола в атмосфере азота добавляют изомасляный альдегид (1,44 г, 20 ммоля). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, затем по каплям добавляют этилизоцианоацетат (1,13 г, 10 ммоля). После добавления смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч затем охлаждают и концентрируют в вакууме и после этого очищают с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния и получают 1,89 г (выход 43%) триэфира C в виде белого твердого вещества.

К раствору 1,31 г триэфира C (3 ммоля) в 30 мл метанола добавляют 0,504 г (12 ммоля) LiOH. Смесь при перемешивании выдерживают при комнатной температуре в течение 15 ч, затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток выливали в 30 мл воды, подкисляют до pH=2 10% водным раствором HCl, затем выдерживают при 5°C в течение 4 дней. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и сушат и получают 0,8 г соединения 3 в виде белых кристаллов (выход=70%).

Спектр ЯМР соответствует ожидаемой структуре.

Пример 4: Синтез N-ацетил-N-(3-гидроксифенил)валилглицина 4 и его этилового эфира D

В реакторе 1,05 экв. 3-аминобензонитрила (10 г, 84,65 ммоля) солюбилизируют в 40 мл метанола. Добавляют 1,05 экв. уксусной кислоты (5,079 г, 84,65 ммоля), затем смесь нагревают до кипения. После закипания добавляют 2 экв. изомасляного альдегида (12,2 г, 169,3 ммоля) и реакцию продолжают проводить в течение 30 мин при кипячении с обратным холодильником. Затем добавляют 1 экв. этилизоцианоацетата (9,25 г, 80,32 ммоля) и реакцию дополнительно продолжают проводить в течение 3 ч при кипячении с обратным холодильником.

Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент - смесь дихлорметан/метанол) и получают 15 г эфира D (выход=50%).

Спектры ¹H и ¹³C ЯМР и масс-спектр соответствуют ожидаемой структуре продукта D.

Эфир D (5 г, 14,48 ммоля) солюбилизируют в 50 мл метанола, затем добавляют 2 экв. (1,16 г, 29 ммоля) 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем подкисляют до pH=2 1 н. водным раствором HCl и полученный продукт очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент - смесь дихлорметан/метанол). Получают 3,2 г (выход=70%) соединения 4.

Спектры ¹H и ¹³C ЯМР и масс-спектр соответствуют ожидаемому продукту 4.

Пример 5: Синтез N-ацетил-N-[3-(этоксикарбонил)-4-гидроксифенил]валилглицина 5 и его этилового диэфира E

К раствору 5-этиламиносалицилата (1,8 г, 10 ммоля) и ледяной уксусной кислоты (0,6 г, 10 ммоля) в 30 мл метанола добавляют изомасляный альдегид (1,44 г, 20 ммоля) при 10°C и в атмосфере азота.

После перемешивания в течение 10 мин этилизоцианоацетат (1,13 г, 10 ммоля) по каплям добавляют. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 10°C, затем 12 ч при комнатной температуре, затем концентрируют в вакууме и очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент - смесь дихлорметан/метанол) и получают диэфир E (1,4 г, выход=35%).

Спектры ¹H и ¹³C ЯМР и масс-спектр соответствуют ожидаемой структуре продукта E.

Диэфир E (0,72 г, 1,8 ммоля) омыляют в 10 мл метанола в присутствии LiOH (0,3 г, 7,2 ммоля) в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, подкисляют до pH=2 10% водным раствором HCl, экстрагируют с помощью 3×30 мл дихлорметана и очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент - смесь дихлорметан/метанол). Таким образом получают 300 мг (50% выход) соединения 5 в виде бледно-желтого твердого вещества.

Спектры ¹H и ¹³C ЯМР и масс-спектр соответствуют ожидаемой структуре продукта 5.

Пример 6: Синтез N-ацетил-N-[3,5-бис(метоксикарбокси)фенил]валилглицина 6 и его триэфира F

К раствору диметил-5-аминоизофталата (10 г, 47,8 ммоля) и ледяной уксусной кислоты (2,87 г, 47,8 ммоля) в 100 мл метанола при 10°C и в атмосфере азота добавляют изомасляный альдегид (6,89 г, 95,6 ммоля).

После перемешивания в течение 10 мин по каплям добавляют трет-бутилизоцианоацетат (6,84 г, 47,8 ммоля). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 10°C, затем в течение 96 ч при комнатной температуре, затем концентрируют в вакууме и очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент - смесь дихлорметан/метанол) и получают 8,65 г эфира F.

Спектры ¹H и ¹³C ЯМР и масс-спектр соответствуют ожидаемой структуре продукта F.

Соединение F (2,32 г, 5 ммоля) омыляют в 20 мл толуола с помощью TsOH.H₂O (7,6 г, 18,9 ммоля). После проведения реакции в течение 16 ч при комнатной температуре смесь концентрируют в вакууме, затем очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент - смесь дихлорметан/метанол) и получают 306 мг (выход=15%) соединения 6.

Спектры ¹H и ¹³C ЯМР и масс-спектр соответствуют ожидаемой структуре продукта 6.

Пример 7: Синтез N-ацетил-N-(3-гидроксифенил)валилглицина 7 и его этилового эфира G

К раствору 3-аминофенола (1,09 г, 10,5 ммоля) и ледяной уксусной кислоты (0,63 г, 10,5 ммоля) в 30 мл метанола при 10°C и в атмосфере азота добавляют изомасляный альдегид (1,44 г, 20 ммоля).

После перемешивания в течение 10 мин по каплям добавляют этилизоцианоацетат (1,13 г, 10 ммоля), затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 10°C, затем в течение 12 ч при комнатной температуре.

Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме, затем очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент - смесь дихлорметан/метанол) и получают 2,3 г промежуточного эфира G (выход=65%).

Спектры ¹H и ¹³C ЯМР и масс-спектр соответствуют ожидаемой структуре продукта G.

Затем соединение G (0,6 г, 5,4 ммоля) омыляют в 10 мл метанола в присутствии LiOH (0,22 г, 5,4 ммоля) в растворе в 2 мл воды в течение 2 ч. После подкисления до pH=3 с помощью 5% раствора HCl и экстракции с помощью 2×20 мл дихлорметана продукт очищают с помощью хроматографии на колонке с диоксидом кремния (элюент - смесь дихлорметан/метанол) и получают 300 мг (выход=50%) производного 7.

Спектры ¹H и ¹³C ЯМР и масс-спектр соответствуют ожидаемой структуре продукта 7.

Пример 8: Синтез N-ацетил-N-(4-гидроксифенил)валилглицина и его диэтилового эфира H

К раствору 4-этиламинобензоата (1,65 г, 10 ммоля) и ледяной уксусной кислоты (0,6 г, 10 ммоля) в 30 мл метанола при 10°C и в атмосфере азота добавляют изомасляный альдегид (1,44 г, 20 ммоля). После перемешивания в течение 10 мин по каплям добавляют этилизоцианоацетат (1,13 г, 10 ммоля), затем перемешивание продолжают в течение 2 ч при 10°C, затем в течение 12 ч при комнатной температуре.

Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают на колонке с диоксидом кремния (элюент - смесь дихлорметан/метанол) и получают 1,4 г промежуточного эфира H (выход=36%).

Спектры ¹H и ¹³C ЯМР и масс-спектр соответствуют ожидаемой структуре продукта H.

Эфир H (1 г, 2,5 ммоля) омыляют в 20 мл этанола в присутствии 40% водного раствора KOH в течение 24 ч. После очистки на колонке с диоксидом кремния (элюент - смесь дихлорметан/метанол) выделяют 380 мг (выход=45%) соединения 8.

Спектры ¹H и ¹³C ЯМР и масс-спектр соответствуют ожидаемой структуре продукта 8.

Пример 9:

Молекулы исследованы in vitro с помощью теста исследования эластазы человека, приведенного в каталоге центра CEREP (Франция).

Результаты представлены в виде выраженной в процентах активности по сравнению со специальным контролем (активность, измеренная с использованием соединений, предлагаемых в настоящем изобретении/контрольная активность без соединений, предлагаемых в настоящем изобретении)×100.

Контролем является ферментативная активность эластазы лейкоцитов человека (HLE) при воздействии на стандартный субстрат (MeOSAAPV-pNa при концентрации, равной 0,1 мМ).

Методикой детектирования являлась фотометрия.

Эта методика описана в литературе: Adeyemi et al 1990, J. Pharm. Pharmacol. 42, 487-490.

Получены следующие результаты:

Исследуемое соединение Молекула Подавление активности эластазы (концентрация 1 мМ) Соединение 4 (пример 4) 35% Соединение 5 (пример 5) 62% Соединение 6 (пример 6) 65% Соединение 1 (пример 1) 98% Соединение 7 (пример 7) 62% Соединение 2 (пример 2) 98% Соединение 3 (пример 3) 98% Соединение 8 (пример 8) 88%

Пример 10:

Активность соединения 4, предлагаемого в настоящем изобретении, сопоставляли с активностью соединения предшествующего уровня техники, которое отличается наличием группы CF₃ вместо группы CN.

Измеряли концентрацию, которая обеспечивает 50% подавление активности эластазы человека (IC₅₀).

Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении:

Соединение, не являющееся объектом настоящего изобретения:

Получены следующие результаты:

Для подавления активности эластазы соединение 4 явно более эффективно, чем соединение предшествующего уровня техники.

Пример 11: Композиция для местного нанесения

Обычным образом готовят следующую эмульсию (мас.%):

*Оксиэтиленовые звенья

**Оксипропиленовые звенья

При нанесении на кожу эта композиция улучшает ее упругость.

Пример 12: Крем для ухода за кожей лица

Обычным образом готовят следующую эмульсию типа масло-в-воде (мас.%):

Пример 13: Лосьон для лица

Обычным образом готовят следующий лосьон (мас.%):

Пример 14: Лосьон для волос

Обычным образом готовят следующий лосьон (мас.%):

Этот лосьон можно нанести на кожу головы для предупреждения воздействия УФ-излучения, до и/или после воздействия солнечных лучей.

Пример 15: Лосьон для борьбы с выпадением волос

Обычным образом готовят следующий лосьон (мас.%):

Этот лосьон для борьбы с выпадением волос можно нанести на кожу головы.