Результат интеллектуальной деятельности: НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ-ПРОИЗВОДНЫЕ ЭФИРОВ БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ КОМПОЗИЦИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ

Изобретение относится к новым производным эфиров бензойной кислоты, их применению, в частности, в косметике, а также к содержащим их композициям.

Рост волос и их обновление у человека определяются главным образом активностью волосяных фолликул и их дермоэпидермическим окружением. Их активность является циклической и включает по существу три фазы, а именно анагенную фазу, катагенную фазу и телогенную фазу.

За активной анагенной фазой, или фазой роста, которая длится несколько лет, и в течение которой волосы удлиняются, следуют очень короткая и переходная катагенная фаза, которая длится несколько недель, затем фаза покоя, называемая телогенной фазой, которая длится несколько месяцев.

По окончании периода покоя волосы выпадают и начинается другой цикл. Следовательно, волосы постоянно обновляются, и примерно на 150000 волос, которые составляют волосяной покров головы, в каждое мгновение примерно 10% из них находятся в состоянии покоя и, следовательно, будут заменены за несколько месяцев.

В значительном числе случаев у генетически предрасположенных субъектов внезапно наступает преждевременное выпадение волос и, в частности, оно встречается у мужчин. Речь идет в особенности об андрогенетической, или андрогенной, или андрогеногенетической алопеции.

Эта алопеция главным образом возникает вследствие нарушения обновления волос, следствием которого является, во-первых, увеличение частоты циклов в ущерб качеству волос, затем их количеству. Происходит постепенное истощение волосяного покрова за счет регрессии так называемых "концевых" волос в стадии пушка. Предпочтительно затрагиваются, в частности у мужчин, зоны височных или лобных луковиц, а также верхняя часть затылка, тогда как у женщин констатируют скорее диффузную алопецию верхушечной точки.

В течение многих лет, в частности, в косметической промышленности проводят поиски веществ, позволяющих подавлять или уменьшить эффект алопеции и, в частности, индуцировать или стимулировать рост волос и/или волосков, а также уменьшать их выпадение. С этой целью, разумеется, уже было предложено большое число очень разных активных соединений, как, например, 2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин-3-оксид или "Миноксидил", описанный в патенте США 4596812, или его многочисленные производные, как описанные, например, в заявках на Европейские патенты ЕР-353123, ЕР-356271, ЕР-408442, ЕР-522964, ЕР-420707, ЕР-459890 и ЕР-519819. Можно также назвать 6-амино-1,2-дигидро-1-гидрокси-2-имино-4-пиперидинопиримидин и его производные, которые преимущественно описаны в заявке на патент США А-4139619.

Тем не менее, в целом, сохраняется потребность в активных соединениях, отличающихся от уже известных, предпочтительно потенциально более активных и/или менее токсичных, и которые могут быть использованы в области косметики.

В настоящее время, после многочисленных поисков, заявитель только что нашел, что новые соединения - производные эфиров бензойной кислоты обладают замечательными свойствами, делающими их пригодными для использования в целях уменьшения или замедления выпадения волос и/или волосков. Эти соединения, в случае необходимости, могут быть также пригодны для индуцирования и/или стимулирования их роста.

Таким образом, объектом изобретения являются новые соединения, отвечающие следующей формуле (I):

в которой
R₁ означает:
- алифатическую, линейную или разветвленную, (C₁-C₁₂)-алкильную группу, возможно замещенную одной или несколькими группами, выбираемыми среди ОН, NH₂, SH; CONHR⁵, COOR⁵, OR⁵, SR⁵, SiOR⁵, NHR⁵, в которых R⁵ означает линейный или разветвленный (C₁-C₄)-алкильный радикал; CN, СF₃, галогена, или одним, или несколькими (С₃-С₆)-алифатическими или ароматическими циклами, возможно гетероциклами;
- арильную группу, возможно замещенную одной или несколькими группами ОН, NH₂, SH, COOH; CONHR⁶, COOR⁶, OR⁶, SR⁶, NHR⁶, в которых R⁶ означает линейный или разветвленный (C₁-C₁₂)-алкильный радикал; CN, СF₃, галоген, или одним или несколькими (С₃-С₆)-алифатическими или ароматическими циклами, возможно гетероциклами; или
- природный или синтетический полимер или сополимер, несущий одну или несколько комбинаций следующих групп: гидроксил, карбоксилатная группа, первичная аминогруппа, вторичная аминогруппа, третичная аминогруппа, тиольная группа, альдегидная группа;
R₂ означает атом водорода, атом галогена, радикал CN, СF₃, ОН, ОСF₃, COOH, R⁷, OR⁷ или OCOR⁷, в которых R⁷ означает линейный или разветвленный алифатический (C₁-C₄)-алкильный радикал;
R₃ означает линейный или разветвленный, моно- или полигалогенированный (C₁-C₄)-алкильный радикал или арильный радикал, возможно замещенный одной или несколькими группами, выбираемыми среди ОН, NH₂, SH, CN, СF₃, галогена, COOH, CONHR⁸, COOR⁸, OR⁸, SR⁸, NHR⁸, в которых R⁸ означает линейный или разветвленный (C₁-C₁₂)-алкильный радикал;
R₄ означает линейный или разветвленный (C₁-C₄)-алкильный радикал, возможно замещенный атомом галогена, или означает радикал СF₃.

Объектом изобретения также является композиция, в частности косметическая композиция, включающая, в физиологически приемлемой среде, по меньшей мере одно соединение, такое как определенное выше.

Объектом изобретения является также применение, в частности, в косметической композиции или для приготовления физиологически приемлемой композиции, по меньшей мере одного соединения, отвечающего формуле (I), для уменьшения и/или замедления выпадения волос и/или волосков, а также для индуцирования и/или стимулирования их роста.

Одно из преимуществ изобретения заключаются в том, что соединения согласно изобретению лишены побочных эффектов, поскольку они метаболиэируются до кислоты, лишенной антиандрогенного эффекта.

Соединения согласно изобретению представлены следующей формулой (I):

в которой:
R₁ означает:
- алифатическую, линейную или разветвленную, (C₁-C₁₂)-алкильную группу, возможно замещенную одной или несколькими группами, выбираемыми среди ОН, NH₂, SH; CONHR⁵, COOR⁵, OR⁵, SR⁵, SiOR⁵, NHR⁵, в которых R⁵ означает линейный или разветвленный (C₁-C₄)-алкильный радикал; CN, СF₃, галогена, или одним или несколькими (С₃-С₆)-алифатическими или ароматическими циклами, возможно гетероциклами;
- арильную группу, возможно замещенную одной или несколькими группами ОН, NH₂, SH, COOH; CONHR⁶, COOR⁶, OR⁶, SR⁶, NHR⁶, в которых R⁶ означает линейный или разветвленный (C₁-C₁₂)-алкильный радикал; CN, СF₃, галоген, или одним или несколькими (С₃-С₆)-алифатическими или ароматическими циклами, возможно гетероциклами; или
- природный или синтетический полимер или сополимер, несущий одну или несколько комбинаций следующих групп: гидроксил, карбоксилатная группа, первичная аминогруппа, вторичная аминогруппа, третичная аминогруппа, тиольная группа, альдегидная группа;
R₂ означает атом водорода, атом галогена, радикал CN, СF₃, ОН, ОСF₃, COOH, R⁷, OR⁷ или OCOR⁷, в которых R⁷ означает линейный или разветвленный алифатический (C₁-C₄)-алкильный радикал;
R₃ означает линейный или разветвленный, моно- или полигалогенированный (C₁-C₄)-алкильный радикал или арильный радикал, возможно замещенный одной или несколькими группами, выбираемыми среди ОН, NH₂, SH, CN, СF₃, галогена, COOH, CONHR⁸, COOR⁸, OR⁸, SR⁸, NHR⁸, в которых R⁸ означает линейный или разветвленный (C₁-C₁₂)-алкильный радикал;
R₄ означает линейный или разветвленный (C₁-C₄)-алкильный радикал, возможно замещенный атомом галогена, или означает радикал СF₃.

Из природных полимеров, которые могут означать R₁, можно назвать модифицированные природные полимеры, такие как простые эфирные или сложноэфирные производные целлюлозы, полисахариды, олигосахариды и глюкозаминоглюканы.

R₁ предпочтительно означает возможно замещенную арильную группу и, в частности, фенильную или бензильную группу. R₂ предпочтительно означает атом водорода, атом галогена и, в частности, атом хлора, или гидроксил. R₃ предпочтительно означает галогенированный, в частности, фторированный, алкильный радикал или фенильный радикал. В частности, R₃ может означать радикал СF₃. R₄ предпочтительно означает метильный радикал.

Из соединений формулы (I) в особенности можно назвать:
4-(O-метилоксим)фениловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;
- фениловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;
- метиловый эфир 4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;
- п-толиловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;
- фениловый эфир 2-гидрокси-4-(2-фенил-2-гидрокси-пропиониламино)бензойной кислоты;
- метиловый эфир 2-метокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;
- фениловый эфир 2-хлор-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;
- метиловый эфир 2-этил-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;
- 3,5-бис-трифторметилбензиловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;
- трет-бутиловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;
- 3-морфолинопропиловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты;
- 4-октилфениловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты; и
- метиловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты.

Соединения формулы (I) могут быть использованы индивидуально или в виде смеси.

Количество используемого соединения в композициях согласно изобретению может быть легко определено специалистом в зависимости от природы используемого соединения, обрабатываемого человека и/или искомого эффекта. Как правило, это количество может составлять 0,0001-30 мас. %, в частности 0,01-10 мас. %, и предпочтительно 0,1-5 мас.%, по отношению к общей массе композиции.

Так, соединения формулы (I) согласно изобретению, в частности, могут быть использованы в композиции или для приготовления композиции, которая включает, кроме того, физиологически приемлемую среду.

Эта композиция может находиться в форме косметической композиции, включающей, следовательно, косметически приемлемую среду.

Физиологически приемлемую среду, в которой могут быть использованы соединения согласно изобретению, легко определяет специалист. Обычно она может быть безводной или водной.

Под безводной средой понимают растворяющую среду, содержащую меньше 1 мас. % воды. Эта среда может быть образована органическим растворителем или смесью органических растворителей, выбираемых, в частности, среди (C₁-C₄)-спиртов, таких как этанол; алкиленгликолей, таких как пропиленгликоль; простых алкиловых эфиров алкиленгликолей или диалкиленгликолей, алкильные или алкиленовые радикалы которых содержат 1-4 атома углерода.

Под водной средой понимают среду, образованную водой или смесью воды и другого физиологически приемлемого растворителя, выбираемого, в частности, среди вышеуказанных органических растворителей. В этом последнем случае эти другие растворители могут составлять примерно 5-95 мас.%, по отношению к общей массе композиции.

В композицию, в ассоциации с соединениями согласно изобретению, можно добавлять одно или несколько соединений, еще более повышающих активность в отношении отрастания и/или замедления выпадения волос и уже описанных в отношении этой активности.

В качестве не исчерпывающего перечня можно, в частности, назвать:
- эфиры никотиновой кислоты, как, в частности, токоферолникотинат, бензилникотинат и (C₁-C₆)-алкилникотинаты, такие как метил- или гексилникотинат;
- производные пиримидина, такие как 2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин-3-оксид или "Миноксидил", описанный в патентах США 4139619 и 4596812;
- агенты, благоприятствующие отрастанию волос, как описанные в заявке на Европейский патент ЕР-0648488;
- антибактериальные компоненты, такие как макролиды, пиранозиды и тетрациклины и, в частности, эритромицин;
- антагонисты кальция, такие как циннаризин, дилтиазем, нимодипин и нифедипин;
- гормоны, такие как эстриол и его аналоги, или тироксин и его соли;
- стероидные или нестероидные противовоспалительные компоненты, такие как кортикостероиды (например, гидрокортизон);
- антиандрогенные агенты, такие как оксендолон, спиронолактон, диэтилстильбестрол и флутамид;
- стероидные или нестероидные ингибиторы 5-α-редуктаз, такие как финастерид;
- калиевые агонисты, такие как кромакалим и никорандил;
- агонисты рецепторов RXR ретиноидов и антагонисты ретиноидов;
- "ловушки" для свободных радикалов ОН, такие как диметилсульфоксид;
- пептиды, как, например, трипептид Lys-Pro-Val, и обычно α-MSH и его производные.

К этому перечню можно добавить следующие соединения:
- диазоксид, спироксазон;
- фосфолипиды, такие как лецитин;
- линолевая и линоленовая кислоты;
- салициловая кислота и ее производные, описанные в патенте Франции 2581542, такие как производные салициловой кислоты, несущие алканоильную группу с 2-12 атомами углерода в положении 5 бензольного цикла;
- гидроксикарбоновые или кетокарбоновые кислоты и их эфиры;
- лактоны и их соответствующие соли;
- антралин, каротиноиды;
- эйкозатетраеновая и эйкозатриеновая кислоты и их эфиры и амиды;
- витамин D и его производные;
- экстракты растительного или бактериального происхождения.

С другой стороны, в физиологически приемлемую среду можно вводить добавки, обычно используемые в рассматриваемой области применения, в частности в области косметики, такие как поверхностно-активные вещества, загустители или гелеобразующие компоненты, косметические агенты, консерванты, подщелачивающие или подкисляющие компоненты, хорошо известные в уровне техники.

Природа и количество этих добавок могут быть выбраны специалистом на основе его общих знаний с целью получения желаемой конечной формы композиции. Во всяком случае специалист должен выбирать все возможные дополнительные соединения и/или их количество таким образом, чтобы не ухудшать, или существенно не ухудшать, за счет предусматриваемого добавления полезных свойств композиции согласно изобретению.

Композиции согласно изобретению могут находиться в форме более или менее густого лосьона, геля, эмульсии или крема. В случае необходимости их можно использовать в герметизированной в виде аэрозоля форме или в распыляемой из пульверизатора форме.

Композиции также могут находиться в липосомной форме, такой, как, в частности, описанная в заявке на патент WO-94/22468. В этом случае инкапсулированное в липосомах соединение может селективно высвобождаться на уровне волосяного фолликула.

Композиции согласно изобретению могут быть нанесены на зоны кожи волосяного покрова головы, и/или на волосы, и/или на волоски индивидуума, на которых отмечена алопеция, затем, в случае необходимости, оставлены в контакте в течение нескольких часов и, в случае необходимости, зоны могут быть подвергнуты ополаскиванию.

Композицию, включающую эффективное количество соединения согласно изобретению, можно наносить, например, на волосы или кожу волосяного покрова головы вечером, оставлять ее в контакте всю ночь и, в случае необходимости, осуществлять мытье шампунем утром. Эти нанесения можно повторять ежедневно в течение одного или нескольких месяцев в зависимости от индивидуальных особенностей.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является также способ косметической обработки волос, волосков и/или кожи волосяного покрова головы, согласно которому на волосы, волоски и/или кожу волосяного покрова головы наносят косметическую композицию, включающую эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I), оставляют ее в контакте с волосами и/или кожей волосяного покрова головы и/или волосками и, в случае необходимости, осуществляют ополаскивание.

Способ обработки обладает характеристиками косметического способа, поскольку он позволяет улучшать эстетический вид волос, придавая им большую (жизненную) силу и улучшенный внешний вид.

Изобретение поясняется более подробно в следующих примерах.

Пример 1
Получение фенилового эфира 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты

Растворяют 2,1 г 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил-пропановой кислоты в 20 мл безводного N,N-диметилацетамида. Среду охлаждают до температуры -20^oС, затем добавляют по каплям 1 мл тионилхлорида. Реакционную среду перемешивают в течение 1 часа при температуре -20^oС, после чего добавляют 2,0 г фенил-4-аминосалицилата. После повышения температуры примерно до 25^oС среду перемешивают в течение ночи (12 ч). Смесь выливают в 100 мл воды со льдом и экстрагируют 3 раза с помощью 50 мл дихлорметана. Органическую фазу промывают водой, затем сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха.

Получают масло желтого цвета, которое очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство - дихлорметан). Полученное после выпаривания досуха масло обрабатывают с помощью 20 мл смеси гептана с толуолом в соотношении 1:1. Получают твердое вещество белого цвета, которое перекристаллизуют из 10 мл толуола и высушивают в вакууме.

Получают 1,35 г фенилового эфира 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты (выход=50%).

C₁₇H₁₄F₃NO₅; молекулярная масса=369
¹H-ЯМР-спектр (400 МГц; в СDСl₃): соответствует ожидаемой структуре.

Элементный анализ:
вычислено, %: С 55,28; Н 3,79; N 3,79; F 15,45;
найдено, %: С 55,23; Н 3,73; N 3,85; F 15,71.

Пример 2
Согласно методике примера 1 получают следующие соединения:
(а) метиловый эфир 4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил-пропиониламино)бензойной кислоты формулы

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц; в диметилсульфоксиде): соответствует ожидаемой структуре;
(b) п-толиловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты формулы

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц; в диметилсульфоксиде): соответствует ожидаемой структуре;
(с) фениловый эфир 2-гидрокси-4-(2-фенил-2-гидрокси-пропиониламино)бензойной кислоты формулы

(d) метиловый эфир 2-метокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты формулы

(е) фениловый эфир 2-хлор-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты формулы

(f) метиловый эфир 2-этил-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты формулы

(g) 3,5-бис-трифторметилбензиловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты формулы

(h) трет-бутиловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты формулы

(i) 3-морфолинопропиловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты формулы

(j) 4-октилфениловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты формулы

(k) 4-(O-метилоксим)фениловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты формулы

(l) метиловый эфир 2-гидрокси-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиониламино)бензойной кислоты формулы

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц; в диметилсульфоксиде): соответствует ожидаемой структуре.

Пример 3
Повседневный лосьон
Приготовляют композицию, включающую следующие компоненты:
Соединение из примера 1 - 1 г
Этанол - 30 г
Отдушка, красители - Достаточное количество
Деминерализованная вода - До общего количества 100 г
Пример 4
Липосомный гель
Приготовляют композицию, включающую следующие компоненты:
Соединение из примера 2(а) - 0,5 г
Карбомер - 0,25 г
Триэтаноламин - Достаточное количество до рН 7
Консерванты - Достаточное количество
Деминерализованная вода - До общего количества 100 г
Пример 5
Лосьон от выпадения волос
Приготовляют композицию, включающую следующие компоненты:
Соединение из примера 2(b) - 1 г
Пропиленгликоль - 10 г
Изопропанол - До общего количества 100 г
Наносят 1 мл этого лосьона на кожу волосяного покрова головы с частотой один-два раза в день.

Пример 6
Лосьон от выпадения волос
Приготовляют композицию, включающую следующие компоненты:
Соединение из примера 2(с) - 2 г
Пропиленгликоль - 30 г
Этанол - 40,5 г
Вода - До общего количества 100 г
Наносят этот лосьон на кожу волосяного покрова головы один-два раза в день по 1 мл за один раз.

Пример 7
Лосьон от выпадения волос
Приготовляют композицию, включающую следующие компоненты:
Соединение из примера 2(d) - 1 г
Монометиловый эфир пропиленгликоля (Dowanol РМ, фирма Dow) - 20 г
Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel G, фирма Hercules) - 3 г
Этанол - 40 г
Вода - До общего количества 100 г
Наносят этот густой лосьон на кожу волосяного покрова головы один-два раза в день по 1 мл за один раз.

В случае каждой из композиций, описанных в вышеприведенных примерах 3-7, после обработки в течение нескольких месяцев и в зависимости от индивидуальных особенностей пациентов, установлено замедление выпадения волос.

Относительно же активности и токсичности заявленных соединений заявитель приводит следующие данные.

Соединения примеров 1 и 2(l) были протестированы in vitro на ингибирование сокращения изолированной аорты, индуцируемого посредством калиевых каналов, а также на сродство к рецепторам тестостерона с помощью теста, являющегося известным и описанного, в частности, в заявке WO-A-97/32562.

Были получены результаты (см. таблицу).

Соединения по изобретению распадались на рецепторах и каналах до неактивных соединений и, в силу этого, оказывали очень незначительные побочные эффекты на системном уровне.