Результат интеллектуальной деятельности: Мембрана ионоселективного электрода для определения лидокаина

Изобретение относится к потенциометрическим методам количественного определения веществ (ионометрия) и может быть использовано для неразрушающего контроля и автоматического регулирования содержания лидокаина в водных растворах.

Лидокаина гидрохлорид находит применение при терминальном, инфильтрационном, проводниковом и спинномозговом методах обезболивания [Левшанков А.И., Костюченко А.Л., Ростомашвили Е.Т. и др. Каудальная эпидуральная анестезия при операциях на нижних конечностях в травмотологии и ортопедии. Анестезиол. и реаниматол., 1992, №5-6, с. 15-17; Машковский М.Д. Лекарственные средства, 15-е изд., перераб. и дополн., - М.: Медицина, 1998].

Лидокаина гидрохлорид является гидрохлоридом 2,4-диметиланилида N,N-диэтиламиноуксусной кислоты.

Структурная формула:

Учитывая, что препарат лидокаин относится к производным амидов кислот, то под действием света, кислорода воздуха препарат разлагается до 2,6-диметиланилина и диэтиламиноуксусной кислоты. Поэтому чрезвычайно важен постоянный экспресс-контроль содержания лидокаина в растворах, в частности, в растворах для инъекций.

Известен экстракционно-фотометрический способ определения лидокаина путем обработки анализируемой пробы химическим реагентом, отличающийся тем, что в качестве химического реагента используют смесь 0.5 моль/л раствора сульфата меди (II) и 1 моль/л раствора салицилата натрия, взятых в объемных соотношениях 0.8-1.8:1.0-2.2 мл на объем анализируемой пробы 1 мл 1%-ного раствора лидокаина гидрохлорида. После обработки реагентом смесь экстрагируют хлороформом и измеряют оптическую плотность экстракта при длине волны λ=750 нм с последующим определением лидокаина гидрохлорида по калибровочному графику [Нохрин Д.Ф., Колмакова Л.С., Сараева О.А., Николайчик О.П. Патент RU 2293985, приоритет от 2006.11.16].

Основным недостатком способа, как и любых эстракционно-фотометрических методов является продолжительность анализа в связи с многостадийностью.

Анализ лидокаина гидрохлорида в условиях аптеки можно проводить методом Мора ввиду того, что спиртовой раствор лекарственного препарата имеет значения рН=6.0-7.0. Для установления оптимальных условий количественного определения готовят 3.0% этанольный раствор лидокаина гидрохлорида. В качестве титранта используют 0.02 моль/л раствор нитрата серебра, приготовленный по Государственной Фармакопее Российской Федерации XII издания. Анализ проводят следующим образом: в колбу для титрования вносят 0.5 мл этанольного раствора лекарственного препарата, прибавляют 3 мл воды очищенной, 5 мл этанола, 1 мл раствора хромата калия. Смесь титруют 0.02 моль/л раствором нитрата серебра до образования дисперсной системы оранжево-красного цвета. Массу и массовую долю лидокаина гидрохлорида рассчитывают по формулам объемного титрования [Илиев К.И., Кобелева Т.А., Сичко А.И. Применение классических методов анализа для количественного определения лидокаина гидрохлорида в мази "ЛИДОЗОЛЬ". Научный альманах. Медицинские науки, 2015, 9(11), 957-961].

К недостаткам этого метода относится визуальное определение точки эквивалентности при титровании, что влияет на точность анализа. Еще одним недостатком является многостадийность определения и в связи с этим продолжительность анализа.

Наиболее близким техническим решением является мембрана ионоселективного электрода для определения лидокаина, содержащая в качестве электродоактивного компонента ионный ассоциат лидокаина с анионом тетрафенилбората, в качестве полимера - поливинилхлорид и дибутилфталат качестве пластификатора, взятые в соотношении 1:3. Электрод функционировал в области концентраций LidH⁺ в диапазоне концентраций 10^-2-10^-5 М с угловым наклоном электродной характеристики 48±2 мВ [Варыгина О.В., Чернова Р.К., Коблова О.Е. Получение и применение в анализе ионселективных электродов на некоторые местные анестетики. Известия Саратовского университета, сер. Химия. Биология. Экология, 2012, 12(5) 18-22].

Основным недостатком мембраны по прототипу является относительно невысокий предел обнаружения и низкая крутизна электродной характеристики, что не позволяет применять мембрану для некоторых специфических задач, например, решаемых в медицине.

Изобретение направлено на улучшение электроаналитических характеристик лидокаин-селективного электрода за счет расширения области линейного отклика электрода, улучшения предела обнаружения лидокаина и увеличения углового наклона электродной характеристики.

Технический результат достигается тем, что предложена мембрана ионоселективного электрода для определения лидокаина, содержащая полимерную матрицу, пластификатор и электродоактивный компонент, где в качестве полимерной матрицы используют поливинилхлорид, а в качестве пластификатора используют дибутилфталат, отличающаяся тем, что в качестве электродоактивного компонента используют гидродиоктодецилсульфанил - клозо-декаборат лидокаина LidH⁺[B₁₀H₉S(C₁₈H₃₇)₂] при содержании компонентов, масс. %:

• Поливинилхлорид - 28-33%

• Дибутилфталат - 64-71%

• Электродоактивный компонент - 1-3%.

Содержание в мембране матричных компонентов поливинилхлорида в пределах 28-33 масс. % и пластификатора дибутилфталата 64-71 масс. % не оказывает заметного влияния на электроаналитические параметры. При выходе за указанные переделы наблюдается ухудшение характеристик электродов таких как угловой наклон и воспроизводимость потенциала. При повышении содержания поливинилхлорида больше 33% потенциал мембраны невоспроизводим, а при содержании поливинилхлорида меньше 28% ухудшаются механические свойства мембраны, что препятствует ее использованию в электродах.

Содержание в мембране электродоактивного компонента в пределах 1-3 масс. % обусловлено проведенными исследованиями с целью получения мембран с наилучшими характеристиками.

Мембраны электродов готовят следующим образом:

Рассчитанные количества поливинилхлорида (ПВХ), дибутилфталата (ДБФ) и электродоактивного компонента гидродиоктодецилсульфанил - клозо-декабората растворяют в тетрагидрофуране (ТГФ) до получения прозрачного гомогенного раствора, из расчета получения ~5% раствора ПВХ в ТГФ. Полученный раствор переносят в стеклянное кольцо, находящееся на плоской стеклянной пластинке, которую помещают в чистый бокс при комнатной температуре в атмосфере воздуха. После испарения тетрагидрофурана образуется полимерная пленка толщиной 0.3-0.5 мм, из которой вырезают диски диаметром 5-7 мм, используемые в дальнейшем в качестве мембран.

Примеры составов мембран и их параметры представлены в Табл. 1.

Для исследования электроаналитических свойств изготовленных мембран использовали стандартный корпус ISE (Fluka 45137), а в качестве электрода сравнения - хлорсеребряный электрод OP - 0820Р («Раделкис» Венгрия). Измерения проводилис помощью "pH/ionanalyzer ОР-300" («Раделкис» Венгрия).

В процессе исследования электроаналитических свойств разработанных мембран использовали гальваническую цепь:

Как следует из таблицы, наилучшими параметрами с точки зрения линейного отклика электрода, предела обнаружения лидокаина и углового наклона обладают мембраны состава №2. Коэффициенты селективности были определены согласно рекомендациям IUPAC по методу биионных потенциалов при постоянной концентрации мешающих ионов 10^-2 М. Значения рассчитанных коэффициентов селективности приведены в Табл. 2. Изменение рН в пределах 5-8 не влияло на величину электродного потенциала.

Электродная характеристика для мембраны состава №2 приведена на Фиг. 1, с пределом обнаружения аниона LidH⁺=3.5⋅10^-8 М, и диапазоном линейного отклика p[LidH⁺]=2-7 при угловом наклоне электродной характеристики 54±1 мВ. Мембраны состава №2 обладали лучшей селективностью, по сравнению с другими составами. Разница в селективности составила ΔpK_LidH+/_J+≈0.5.

В Табл. 3. представлены электроаналитические характеристики ионоселективного электрода с мембраной состава 2 и прототипа. Из сравнительного анализа следует, что предлагаемый потенциометрический электрод обладает значительно лучшим пределом обнаружения и более широким диапазоном линейного отклика Е=f(lgC_LidH⁺), а также большей крутизной электродной характеристики «S» (54.2±1 мВ) по сравнению с прототипом (48±2 мВ).

Разработанные мембрана и ион-селективные элетроды на ее основе могут быть использованы для определения лидокаина в водных растворах.