Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО РУБЦЕВАНИЯ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ ГЛАУКОМЫ

Изобретение относится к области медицины, а именно, к офтальмологии и предназначено для профилактики послеоперационного рубцевания при хирургическом лечении глаукомы.

Известен способ хирургического лечения рефрактерной глаукомы [патент РФ №2385694, A61F 9/00,10.04.2010, Тахчиди Х.П., Чеглаков В.Ю. Способ хирургического лечения рефрактерной глаукомы] с применением дренажа на основе сшитого полигидроксиэтилметакрилата с сорбируемым цитостатиком - митомицином С, полученным при выдерживании дренажа в растворе этого цитостатика. При проведении трабекулэктомии дренаж имплантируют под склеральный лоскут, при этом один конец дренажа вводят в переднюю камеру, а другой его конец выступает из-под поверхностного склерального лоскута на эписклеру.

Недостатком способа является высокая вероятность развития угрожающих зрению осложнений вследствие использования митомицина С (кератопатия 1-64%, повреждения увеального тракта 1-5%, супрахориоидальные кровоизлияния 2-13%, развитие гипотонии и симптоматической макулопатии 0-4,4%, поздний эндофтальмит 2-4%, прогрессирование катаракты 10,3%) [ G. Wound Healing and Glaucoma Surgery: Modulating the Scarring Process with Conventional Antimetabolites and New Molecules. Glaucoma Surgery. 2017:80-89]. Применяемый дренаж не является биорезорбируемым, что может приводить к избыточной воспалительной реакции и усиленной пролиферации соединительнотканных элементов. Выведение конца дренажа в переднюю камеру ограничивает применение данного способа в непроникающей хирургии глаукомы.

Наиболее близким, принятым за прототип, является способ профилактики послеоперационного рубцевания при хирургическом лечении глаукомы [заявка №2018139597, A61F 9/00, приоритет 08.11.2018, Германова В.Н., Карлова Е.В., Золотарёв А.В., Коригодский А.Р., Захаров И.Д. Способ профилактики послеоперационного рубцевания при хирургическом лечении глаукомы], включающий использование биорезорбируемого антиглаукоматозного дренажа на основе полигидроксикарбоновых кислот с размером пор 30-50 мкм, с периодом биодеструкции не более 8 месяцев, который интраоперационно в течение 15 минут насыщают циклоспорином А путем погружения его в раствор лекарственного препарата; дренаж в виде полоски размещают длинной осью перпендикулярно лимбу, при этом дистальный конец дренажа позиционируют под поверхностный склеральный лоскут, а проксимальный конец под конъюнктиву выше поверхностного склерального лоскута.

Недостатком данного способа является недостаточная для оказания стойкого антипролиферативного эффекта длительность высвобождения лекарственного препарата (в течение 7 дней), что может быть обусловлено недостаточным проникновением циклоспорина А в структуру дренажа при его насыщении путем пассивной выдержки в растворе лекарственного препарата. Кроме того, циклоспорин А действует избирательно только на Т-лимфоциты, ингибируя продукцию ими интерлейкина-2, что опосредованно снижает интенсивность пролиферации других клеток-участников воспалительного каскада. Интенсивность данного опосредованного воздействия зачастую оказывается недостаточной для оказания антипролиферативного эффекта. Отсутствие фиксации дренажа в данном способе выполнения гипотензивного вмешательства зачастую приводит к смещению дренажа в послеоперационном периоде, особенно, при необходимости выполнения массажа фильтрационной подушки, что может приводить к прорезыванию дренажа, инфекционным осложнениям и ослабляет его фильтрующие функции.

Задачей изобретения является создание эффективного способа профилактики послеоперационного рубцевания при хирургическом лечении глаукомы.

Технический результат изобретения позволяет снизить интенсивность разрастания соединительной ткани в зоне хирургического вмешательства при минимальной вероятности развития послеоперационных осложнений.

Технический результат достигается тем, что во время выполнения гипотензивного вмешательства по поводу глаукомы проникающего или непроникающего типа в склеральном ложе размещают биорезорбируемый дренаж на основе полигидроксикарбоновых кислот с размером пор 30-50 мкм, с периодом биодеструкции не более 8 месяцев, который предварительно насыщают эверолимусом, при этом его помещают в 2% суспензию измельченного порошка эверолимуса в физиологическом растворе и воздействуют ультразвуковыми волнами мощностью 630 Вт частотой 22 кГц в течение 6 мин в условиях операционной ex tempore либо в процессе изготовления дренажа перед его стерилизацией; дренаж в виде полоски размещают длинной осью перпендикулярно лимбу, при этом дистальный конец дренажа позиционируют под поверхностный склеральный лоскут, а проксимальный конец под конъюнктиву выше поверхностного склерального лоскута, и производят фиксацию дренажа нитью нейлон 10/0 крест-накрест к эписклере выше поверхностного склерального лоскута.

Эверолимус - селективный иммунодепрессант, ингибитор пролиферативного сигнала. Механизм его действия основан на ингибировании киназы mTOR, блокада функции которой приводит к остановке клеточного цикла в фазе G1. Эверолимус ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов, гладкомышечных клеток и фибробластов. Применение данного препарата в хирургии глаукомы малоизучено. Первые результаты местного применения эверолимуса в виде интраоперационной аппликации в зоне вмешательства говорят о хорошем антипролиферативном потенциале в сочетании с высоким уровнем безопасности [Houghton Р. Everolimus. Clinical Cancer Research. 2010; 16(5):1368-1372].

Известно, что эверолимус, являясь липофильным соединением, имеет очень низкую растворимость в воде - 0,0163 мг/мл, поэтому сложно добиться его сорбции большинством полимерных материалов, из которых могут быть изготовлены антиглаукоматозные дренажи. В ходе экспериментальной работы нами было обнаружено, что для сорбции этого препарата необходимо использование гидрофобных полимеров, наиболее подходящими для решения поставленной задачи являются полигидроксикарбоновые кислоты. Они сочетают необходимую гидрофобность, биосовместимость и биорезорбируемость, которая в зависимости от природы этих полимеров составляет до 8 месяцев.

В качестве полигидроксикарбоновых кислот могут быть использованы такие полимеры как полилактид, полигликолид, поли(лактид-гликолид), поликапролактон или их смесь.

Для большей сорбции дренаж должен иметь пористую структуру. Сорбция эверолимуса дренажом осуществляется следующим образом: из тонко измельченного порошка эверолимуса получают 2% суспензию эверолимуса в физиологическом растворе, в которую помещают дренаж и подвергают действию ультразвуковых волн. Путем экспериментальных исследований нами подобраны оптимальные параметры ультразвуковых волн, которые позволяют насыщать биорезорбируемый дренаж на основе полигидроксикарбоновых кислот эверолимусом в значительных количествах: мощность ультразвуковых волн 630 Вт, частота 22 кГц, время воздействия - 6 минут. Насыщение дренажа по вышеописанному способу может быть осуществлено в условиях операционной ex tempore либо в процессе изготовления дренажа перед его высушиванием и стерилизацией.

В нашем экспериментальном исследовании было показано, что пористые дренажи на основе полигидроксикарбоновых кислот сорбируют эверолимус в значительных количествах (0,24-0,38 мг, что было определено по привесу высушенного дренажа после его обработки суспензией).

Известно, что в послеоперационной ране пик концентрации Т-лимфоцитов, а также период интенсивного роста количества фибробластов, являющихся основными клетками-мишенями данного препарата, приходится на 6-8 сутки после вмешательства [Behm В, Babilas Р, Landthaler М et al. Cytokines, chemokines and growth factors in wound healing. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 2011; 26(7):812-820], что обусловливает необходимость пролонгированной доставки лекарственного вещества после выполнения гипотензивного вмешательства по поводу глаукомы. В исследованиях in vitro нами доказано, что десорбция эверолимуса из пористых дренажей в терапевтических концентрациях происходит в течение 11 дней после операции, наиболее критичных в отношении запуска процесса пролиферации, что обеспечивает возможность воздействия эверолимуса на Т-лимфоциты и фибробласты в момент максимального роста их численности и оказывать противовоспалительный и антипролиферативный эффект.

Таким образом, пористые дренажи на основе полигидроксикарбоновых кислот благодаря гидрофобной, хорошо развитой поверхности и малым размерам пор 30-50 мкм способны сорбировать значительные количества липофильного эверолимуса. Дренаж, являясь лекарственным депо, способен выделять селективный иммунодепрессант в течение необходимого времени. При этом относительно короткий период биодеструкции дренажа снижает риск избыточной пролиферации соединительнотканных элементов. Насыщение дренажа эверолимусом проводят с помощью ультразвуковых волн, что способствует лучшему проникновению лекарственного вещества внутрь дренажа и пролонгированию высвобождения лекарственного препарата из него. Размещение дренажа длинной осью перпендикулярно лимбу с позиционированием его проксимального конца под конъюнктивой выше поверхностного лоскута позволяет предотвратить не только склеро-склеральные, но и склеро-конъюнктивальные сращения. Фиксация дренажа нитью нейлон 10/0 крест-накрест к эписклере предотвращает смещение дренажа в послеоперационном периоде, сводя к минимуму возможность прорезывания дренажа и развитие инфекционных осложнений.

На практике способ осуществляют следующим образом.

Выполняют гипотензивную операцию проникающего или непроникающего типа по стандартной методике. Конъюнктиву выше поверхностного склерального лоскута отсепаровывают от подлежащих тканей. В склеральном ложе размещают биорезорбируемый дренаж на основе полигидроксикарбоновых кислот с размером пор 30-50 мкм, с периодом биодеструкции не более 8 месяцев, который предварительно насыщают эверолимусом, при этом дренаж помещают в 2% суспензию измельченного порошка эверолимуса в физиологическом растворе и воздействуют ультразвуковыми волнами мощностью 630 Вт частотой 22 кГц в течение 6 мин в условиях операционной ex tempore либо в процессе изготовления дренажа перед его стерилизацией. Дренаж размещают в виде полоски длинной осью перпендикулярно лимбу, дистальный конец дренажа позиционируют под поверхностный склеральный лоскут, а проксимальный конец под конъюнктиву выше поверхностного склерального лоскута. Фиксируют дренаж нитью нейлон 10/0 крест-накрест к эписклере выше поверхностного склерального лоскута. Поверхностный склеральный лоскут фиксируют узловыми швами. Разрез конъюнктивы непрерывно ушивают.

Способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Кролик №35.

Предварительно смоделировано субклиническое воспаление глазной поверхности, характерное для большинства пациентов, подвергающихся хирургическому лечению глаукомы, путем длительной (в течение 4 месяцев) инсталляции аналогов простагландинов, содержащих консервант бензалкония хлорид 0,5%. Произведена операция трабекулэктомия по нашему способу.

В ходе операционного вмешательства применяли дренаж, насыщенный эверолимусом в процессе изготовления дренажа по следующей методике: биорезорбируемый антиглаукоматозный дренаж на основе полилактида размерами 10,4×2,0×0,15 мм, с диаметром пор 30-35 мкм, поместили в 2% суспензию эверолимуса в физиологическом растворе и подвергали воздействию ультразвуковых волн мощностью 630 Вт частотой 22 кГц в течение 6 мин. Далее дренаж высушивали, взвешивали (привес составлял 0,38 мг), стерилизовали и упаковывали.

Трабекулэктомию выполняли по стандартной методике. Дренаж, насыщенный эверолимусом в процессе изготовления дренажа, разместили длинной осью перпендикулярно лимбу, при этом дистальный конец дренажа позиционировали под поверхностный склеральный лоскут, а проксимальный конец под конъюнктиву выше поверхностного склерального лоскута. Дренаж подшит к эписклере выше поверхностного склерального лоскута нитью нейлон 10/о крест-накрест.

В раннем послеоперационном периоде признаки воспаления минимальны. Признаки послеоперационного рубцевания не выявлены. ВГД 11 мм.рт.ст. Фильтрационная подушка функционирует, разлитая.

Через 6 месяцев после операции: дренаж полностью резорбирован. ВГД 15 мм.рт.ст. Фильтрационная подушка функционирует.

Гистологическое исследование зоны вмешательства через 6 месяцев после операции: интрасклеральная полость сохранена, окружена тонкой капсулой из коллагеновых волокон с небольшим количеством фибробластов.

Пример 2.

Кролик №39.

Предварительно смоделировано субклиническое воспаление глазной поверхности, характерное для большинства пациентов, подвергающихся хирургическому лечению глаукомы, путем длительной (в течение 5 месяцев) инсталляции аналогов простагландинов, содержащих консервант бензалкония хлорид 0,5%. Проведено иссечение глубоких слоев склеры по типу непроникающей глубокой склерэктомии (НГСЭ). Проведение полноценной операции НГСЭ с соответствующим функциональным эффектом у кроликов невозможно ввиду отличного строения дренажной системы глаза в сравнении с человеком и отсутствием полноценного Шлеммова канала. В связи с вышеизложенными факторами такие параметры, как внутриглазное давление и состояние фильтрационной подушки в послеоперационном периоде не оценивали.

Перед началом операции биорезорбируемый дренаж на основе поли(лактид-гликолида) (50/50 мас. %), размерами 10,0×2,0×0,15 мм с диаметром пор 40-50 мкм, насыщали эверолимусом по нашему способу в условиях операционной ex tempore: дренаж помещали в 2% суспензию стерильного порошка эверолимуса в физиологическом растворе и подвергали воздействию ультразвуковых волн мощностью 630 Вт частотой 22 кГц в течение 6 мин с помощью ультразвукового диспергатора со стерильной насадкой (привес составлял 0,30 мг). В ходе операции дренаж, насыщенный эверолимусом, в виде полоски размещен длинной осью перпендикулярно лимбу, при этом дистальный конец дренажа позиционирован под поверхностный склеральный лоскут, а проксимальный конец под конъюнктиву выше поверхностного склерального лоскута. Дренаж подшит к эписклере выше поверхностного склерального лоскута нитью нейлон 10/0 крест-накрест.

В раннем послеоперационном периоде признаки воспаления минимальны. Признаки послеоперационного рубцевания не выявлены.

Через 6 месяцев после операции: дренаж полностью резорбирован. При гистологическом исследовании: интрасклеральная полость сохранена, окружена тонкой капсулой из коллагеновых волокон с небольшим количеством фибробластов.

По завершении доклинических испытаний планируется проведение клинических исследований предложенного способа профилактики послеоперационного рубцевания при хирургическом лечении глаукомы и внедрение его в клиническую практику в офтальмологических стационарах.