Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ АДЪЮВАНТНОЙ ИНТЕРФЕРОНОТЕРАПИИ МЕЛАНОМЫ КОЖИ

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении меланомы кожи (МК) для прогнозирования эффективности интерферонотерапии на основании особенностей ее цитокинового микроокружения.

МК является одной из самых опасных злокачественных опухолей. Стремительное развитие заболевания и неудовлетворительные результаты консервативного лечения ставят меланому на первое место в структуре смертности больных с онкологической патологией кожи.

Разработкой последних лет для лечения МК является иммунотерапия противоопухолевой вакциной (см. Балдуева И.А., Новик А.В., Моисеенко В.М., Нехаева Т.Л., Данилова А.Б., Данилов А.О., Проценко С.А., Петрова Т.Ю., Улейская Г.И., Щекина Л.А., Семенова А.И., Михайличенко Т.Д., Телетаева Г.М., Жабина А.С., Волков Н.В., Комаров Ю.И. Клиническое исследование (II фаза) вакцины на основе аутологичных дендритных клеток с иммунологическим адъювантом у больных меланомой кожи. Вопросы онкологии. 2012; 58(2):212-221) и ингибиторами контрольных точек (см. Новик А.В., Комаров Ю.И., Проценко С.А., Семенова А.И., Балдуева И.А., Дубинина Э.В., Пипиа Н.П., Ахаева З.Ю. Применение ипилимумаба у больных диссеминированной меланомой кожи. Злокачественные опухоли. 2014;3:60-63), демонстрирующие существенный эффект. Однако для ее лечения продолжают применяться препараты интерферона, имеющие длительную историю. Препараты интерферона-альфа не всегда проявляют эффект, вследствие чего в литературе высказываются сомнения в целесообразности их применения.

Результаты мета-анализа, опубликованного в 2017 г., говорят о том, что адъювантное применение IFN-α значительно снижает риск рецидива МК и улучшает выживаемость больных (см. Ives NJ, Suciu S, Eggermont AM, et al. Adjuvant interferon-α for the treatment of high-risk melanoma: an individual patient data meta-analysis. Eur J Cancer. 2017; 82:171-183). Однако отвечают на него преимущественно больные с изъязвлением первичной опухоли, которое, наряду со стадией заболевания, и расценивается как наиболее значимый предиктор эффективности интерферонотерапии (см. Eggermont AM, Suciu S, Rutkowski P, et al. Long term follow up of the EORTC 18952 trial of adjuvant therapy in resected stage IIB-III cutaneous melanoma patients comparing intermediate doses of interferon-alpha-2b (IFN) with observation: ulceration of primary is key determinant for IFN-sensitivity. Eur J Cancer. 2016; 55:111-121).

В настоящее время, хотя интерферон 2-альфа и входит в стандарт лечения больных меланомой кожи без отдаленных метастазов, определение контингента больных, которые выиграют от его применения, остается нерешенной проблемой. Несмотря на то, что внимание многих исследователей сосредоточено на изучении иммунопрепаратов нового поколения (ингибиторов контрольных точек), в ряде современных работ высказывается мнение, что возможности интерферонотерапии меланомы кожи не исчерпаны, и представляется необходимым поиск дополнительных предиктивных биомаркеров ее эффективности (см. Srivastava N, McDermott D. Update on benefit of immunotherapy and targeted therapy in melanoma: the changing landscape // Cancer management and research. June 2014 V. 2014:6 P. 279-289; Sanlorenzo M, Vujic I, Carnevale-Schianca F, et al. Role of interferon in melanoma: old hopes and new perspectives. Expert Opin Biol Ther. 2017; 17(4):475-483).

Поскольку МК является иммуногенной опухолью, о чем свидетельствуют многочисленные исследования (см. Haass N.K., Smalley K.S. Melanoma biomarkers: current status and utility in diagnosis, prognosis, and response to therapy. Mol. Diagn. Ther. 2009; 13:283-296; Rajkumar S., Watson I.R. Molecular characterization of cutaneous melanoma: creating a framework for targeted and immune therapies British J. Cancer. 2016; 115(2): 145-155), этот поиск целесообразно проводить прежде всего среди иммунологических показателей.

Несмотря на системный характер иммунного ответа, важность локальных иммунных реакций, развивающихся в опухолевом микроокружении, не подлежит сомнению. От их эффективности не в последнюю очередь зависит развитие опухоли, результат лечения, в частности, иммунотерапии, а также прогноз динамики заболевания. Современные представления об иммуноредактировании опухоли базируются прежде всего на ее способности формировать вокруг себя такую среду, которая способствовала бы ее росту и прогрессии. Поэтому изучение факторов локального иммунитета в микроокружении опухоли может являться, по нашему мнению, важным критерием, позволяющим оценить течение заболевания.

Среди этих факторов особую роль играют цитокины - посредники межклеточных взаимодействий и иммунных реакций (см. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Иммунология злокачественного роста. Киев: Наукова Думка, 2005; Кетлинский С.А, Симбирцев А.С. Цитокины. СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2008; их присутствие описано в коже (см. Белова О.В., Арион B. Я., Сергиенко В.И. Роль цитокинов в иммунологической функции кожи. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2008; 1 (41):55; см. Aguilar А. Skin associated lympphoid tisues (SALT). Its normal and pathological function. An R Acad Nac Med. 2006; 123(2):367-377); нарушение их продукции лежит в основе патогенеза ряда кожных заболеваний (см. Боровик Т.Э., Макарова C.Г., Дарчия С.Н., Гамалеева А.В., Грибакин С.Г. Кожа как орган иммунной системы. Педиатрия. 2010; 89(2): 132-136); цитокиновый дисбаланс описан и при МК (см. Златник Е.Ю., Бахтин А.В., Кочуев С.С. и соавт. Факторы локального клеточного иммунитета при меланоме кожи. Современные проблемы науки и образования. 2015; https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=21801).

Оценка характеристики локального цитокинового микроокружения опухоли может быть полезной для персонализации адъювантного применения препаратов интерферона-альфа у больных МК с целью определения той их части, у которой будет получен клинический эффект.

Данные литературы показывают, что изучение взаимосвязи эффективности интерферонотерапии и системных показателей клеточного иммунитета у больных МК не позволило ее выявить (см. Комбинированная интерферонотерапия при первично-локализованной меланоме кожи [Электронный ресурс] / Кукушкина М.Н., Коровин С.И., Кукушкина С.Н., Фильчаков Ф.В., Шумилина Е.С., Паливец А.Ю., Лен А.Д. // Клиническая онкология, 2012. - №7(3). - https://www.clinicaloncology.com.ua/article/4885). Авторами использовались схемы интерферонотерапии в виде альфа- и комбинации альфа- и гамма-интерферонов в адъювантном режиме, и, несмотря на полученные различия по уровням CD95+ лимфоцитов и Т regs, а также митоген-индуцированной пролиферации лимфоцитов, показатели общей и безрецидивной выживаемости демонстрировали только тенденцию к улучшению отдаленных результатов в группе, где применялась комбинация интерферонов, при этом не было установлено связи между клиническим эффектом интерферонотерапии и изученными факторами системного иммунитета. Авторами не выявлено достоверного различия клинического эффекта предлагаемых схем интерферонотерапии, хотя и показано их различное влияние на иммунологические показатели больных.

По результатам исследований (см. Ahmad A. Tarhini, Helen Gogas, and John M. Kirkwood IFN-α in the Treatment of Melanoma // J Immunol. 2012 Oct 15; 189(8): 3789-3793. doi: 10.4049/jimmunol. 1290060; Gogas H, Kirkwood JM, Falk CS, Dafni U, Sondak VK, Tsoutsos D, Stratigos A, Markopoulos C, Pectasides D, Spyropoulou-Vlachou M. Correlation of molecular human leukocyte antigen typing and outcome in high-risk melanoma patients receiving adjuvant interferon. Cancer. 2010;116:4326-4333. [PMC free article] [FrobMed] [Google Scholar]) попытки выявить группы больных, могущих получить эффект от адъювантной терапии интерфероном-альфа, на основании демографических характеристик, связанных с экспрессией клетками больных антигенов главного комплекса гистосовместимости I и II классов, не дали статистически значимого результата. В качестве возможных предикторов также изучали полиморфизмы гена CTLA-4, связанного с аутоиммунными заболеваниями, однако ни один из них не коррелировал с общей выживаемостью больных (см. Gogas Н, Ioannovich J, Dafhi U, et al. Prognostic significance of autoimmunity during treatment of melanoma with interferon. N Engl J Med. 2006; 354(7):709-718).

В других работах показана значимость оценки уровня сывороточного антигена S100 (см. Tarhini АА, Stuckert J, Lee S, Sander С, Kirkwood JM. Prognostic significance of serum S100B protein in high-risk surgically resected melanoma patients participating in Intergroup Trial ECOG 1694. J. Clin. Oncol. 2009; 27:38-44. [РМС free article] [PubMed][Google Scholar]), хотя его чувствительность и специфичность, как и других онкомаркеров, невысока, и он более приемлем для мониторинга.

S. Meyer et al., 2010 определяли ИГХ-методом экспрессию метилтиоаденозинфосфорилазы (МТАР) в ткани МК и выявили ее прогностическую и предиктивную значимость для эффективности адъювантной интерферонотерапии. Однако этот показатель работал только при опухолях с толщиной по Т-критерию 1,5-4,0 мм, а при опухолях с большей толщиной, нередко встречающихся в клинической практике, его предиктивная значимость утрачивалась, по мнению авторов, вследствие присоединения других патологических механизмов (см. Meyer S, Wild PJ, Vogt T, Bataille F, Ehret C, Gantner S, Landthaler M, Klinkhammer-Schalke M, Hofstaedter F, Bosserhoff AK. Methyl-thioadenosine phosphorylase represents a predictive marker for response to adjuvant interferon therapy in patients with malignant melanoma. Exp.Dermatol. 2010; 19:e251-e257 [PubMed] [Google Scholar]).

Наиболее близкий к предлагаемому нами способ описан (см. Zoya R. Yurkovetsky, John М. Kirkwood, Howard D. Edington, Adele M. Marrangoni, Lyudmila Velikokhatnaya, Matthew T. Winans, Elieser Gorelik, Anna E. Lokshin Multiplex Analysis of Serum Cytokines in Melanoma Patients Treated with Interferon-α2b // Clin Cancer Res 2007;13:2422-2428) и состоит в том, что у больных после удаления первичной меланомы кожи высокого риска с толщиной Т₄>4 мм или наличием метастазов в регионарные лимфоузлы, получавших адъювантную терапию высокими дозами IFN-α2b, выявляется предиктивное значение исходных сывороточных уровней некоторых провоспалительных цитокинов 1L-1β, IL-1α, IL-6, TNF-α, демонстрирующих прямую корреляцию с общей и бессобытийной выживаемостью.

Однако этот метод не предусматривает более четкого расчета индивидуального прогнозирования эффективности интерферонотерапии и был использован только при указанной выше распространенности опухоли.

Техническим результатом предлагаемого нами изобретения является повышение точности и информативности способа прогнозирования эффективности адъювантной интерферонотерапии меланомы кожи.

Технический результат достигают тем, что в гомогенатах ткани опухоли и соседней визуально неизмененной ткани - перитуморальной зоны, полученных в течение не более 1 часа после операции, методом ИФА определяют количественное содержание цитокинов: IFN-γ в опухоли и перитуморальной зоне, IL-1β и IL-2 в перитуморальной зоне, вычисляют их удельные уровни, по формуле определяют прогностический коэффициент К:

где ехр - экспонента, z - коэффициент линейной регрессии = 4,81-0,16*Х1+2,3*Х2-0,75*Х3-0,34*Х4,

X1 - IL-1β перитуморальной зоны; Х2 - IFN-γ опухоли; Х3 - IFN-γ перитуморальной зоны; Х4 - IL-2 перитуморальной зоны пг/мл/г белка, и при значениях К более 0,4 прогнозируют благоприятный ответ на адъювантную интерферонотерапию.

Под наблюдением находилось 22 первично выявленных больных МК в возрасте от 30 до 84 лет, 6 мужчин и 16 женщин; толщина опухоли по Бреслоу составляла от 1 до 13 мм, глубина инвазии по Кларку от 11 до V степени. У двух пациентов было поражение регионарного лимфатического коллектора, им выполняли лимфодиссекцию; у остальных признаков регионарного или отдаленного метастазирования не выявлено. Объемы хирургического вмешательства были следующими: широкое иссечение с пластикой местными тканями (5 больных), свободным кожным лоскутом (8 больных), ротационным кожно-жировым лоскутом (5 больных), скользящим кожно-жировым лоскутом (2 больных), серповидным кожно-жировым лоскутом (2 больных) с соблюдением всех правил онкологической радикальности. При операции производили забор участка ткани опухоли, и прилежащей к ней ткани (перитуморальной зоны, ПЗ), отступя от нее не менее 0,5 см, избегая некротизированных участков, в объеме, не препятствующем проведению гистологического исследования.

Поскольку, согласно рекомендациям RUSSCO (2017 г.), основным методом адъювантной лекарственной терапии меланомы без отдаленных метастазов является интерферонотерапия, она была назначена по схеме: интерферон-2-альфа по 3 млн Ед подкожно 3 раза в неделю в течение 1 года под прикрытием нестероидных противовоспалительных средств и с контролем показателей анализов крови и электрокардиограммы. Пациенты наблюдались по стандартному плану 1 раз в 3 месяца, проводилось ультразвуковое исследование органов брюшной полости, компьютерная томография органов грудной клетки и магнитно-резонансная томография головного мозга, а также объективный осмотр. Исходя из данных обследования, было установлено наличие или отсутствие прогрессирования заболевания, что являлось критерием оценки эффективности интерферонотерапии. Время наблюдения за больными составило от 3 до 24 мес., прогрессирование заболевания за этот период отмечено у 6 больных, что считали негативным эффектом, тогда как положительным эффектом считали отсутствие прогрессирования МК.

В тканевых гомогенатах опухоли (Оп) и перитуморальной зоны (ПЗ), полученных в течение не более 1 часа после операции с помощью устройства MediMachine и осаждения центрифугированием, определяли уровни интерферонов IFN-α, IFN-γ, провоспалительных (TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-6) и противовоспалительных цитокинов (IL-1RA, IL-10), а также хемокина IL-8 методом ИФА (Вектор-Бест», Новосибирск). Вычисляли удельное содержание путем пересчета показателей, оцениваемых в пг/мл, на 1 г белка гомогената, определяемого биуретовым методом.

Для статистической обработки полученных данных использовали программу Statistica 10.0 (StatSoft, США). Прогностический алгоритм расчета эффективности интерферонотерапии у больных МК был разработан методом логистической регрессии (см. Омельченко В.П., Демидова А.А. Автоматизированные медико-технологические системы клинико-лабораторных исследований. Медицинская информатика: Учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016). Поиск прогностических параметров (предикторов) эффективности интерферонотерапии был осуществлен с помощью метода ROC-анализа при сопоставлении удельных уровней в тканях интерферонов и других исследованных цитокинов с результатами клинических наблюдений, учитывая наличие или отсутствие у больных прогрессирования заболевания. С помощью ROC-анализа для каждого предиктора определена дифференциальная точка разделения (cut-off), позволяющая с максимальной диагностической чувствительностью (ДЧ) и диагностической специфичностью (ДС) сформулировать заключение о прогнозе эффективности интерферонотерапии либо об ее отсутствии.

На ROC-кривой выстраивали соотношение между ДЧ и ДС при различных уровнях показателя и находили точку с максимальной ДЧ и ДС, соответствующую cut-off. Величина AUC позволила определить информативность лабораторного теста по стандартной шкале (см. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины: учебное пособие для студ. высш. мед. учебных заведений и сист. послевуз. проф. образования; пер. с англ. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2008). Достоверность отличия AUC от площади, ограниченной диагональной линией у=х (AUC=0,5), оценивали по z-критерию и соответствующей ему доверительной вероятности р. Критическим принимали уровень р, равный 0,05. При р≤0,05 отличие экспериментальной AUC от критической (AUC=0,5) считали статистически значимым, а, следовательно, предиктор - прогностически ценным.

На следующем этапе для каждого количественного показателя модели была определена дифференциальная точка разделения, которая позволяла при сопоставлении с индивидуальным значением параметра у пациента судить об эффективности интерферонотерапии МК.

Дифференциальные точки удельного содержания IFN-γ в тканевых образцах отражены на фиг. 1, 2.

Фиг. 1 - ROC - кривая для определения уровней тканевого интерферона-гамма как предиктора эффективности интерферонотерапии меланомы кожи. Ось у - ДЧ %, ось х - 100%-ДС%; IFN-γ в ткани опухоли.

Фиг. 2 - ROC - кривая для определения уровней тканевого интерферона-гамма как предиктора эффективности интерферонотерапии меланомы кожи. Ось у - ДЧ %, ось х - 100%-ДС%; IFN-γ в ткани 113.

По данным рисунков видно, что превышение показателя более 3,48 пг/мл/г в ткани опухоли с ДЧ 56% и ДС 100,0%, а в ПЗ более 11,28 пг/мл/г с ДЧ 93% и ДС 80%) дает основание судить о высокой эффективности интерферонотерапии МК (для обоих параметров р=0,002).

Дифференциальная точка удельного содержания IL-1β в ткани ПЗ и характеристика качества теста представлены в табл. 1 и на рис. 1В, из которых видно, что при значении более 13,1 пг/мл/г с ДЧ и ДС 80% возрастает эффективность интерферонотерапии МК (р<0,001). Дифференциальной точкой для удельного уровня IL-2 в ткани ПЗ является 1,12 пг/мл/г (см. табл. 1); при ее превышении с ДЧ 75% и ДС 100% отмечена высокая эффективность интерферонотерапии МК (р=0,003).

Поскольку величина AUC в интервале 0,9-1,0 расценивается как отличная, 0,8-0,9 как хорошая, 0,7-0,8 как удовлетворительная, 0,6-0,7 как посредственная, 0,5-0,6 как неудовлетворительная, менее 0,5 как абсурдная («вредная») (см. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины: учебное пособие для студ. высш. мед. учебных заведений и сист. послевуз. проф. образования; пер. с англ. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2008), полученные нами ее значения, представленные в табл. 1, могут быть классифицированы как хорошие (для IL-1, IL-2 и IFN-γ в ПЗ) и удовлетворительные (IFN-γ в опухоли), что свидетельствует о статистически значимом качестве теста.

Как видно из табл. 1, при определении показателей, которые могут использоваться для прогноза эффективности интерферонотерапии у больных МК, статистическая значимость (р≤0,05) среди цитокиновых характеристик ткани опухоли была установлена только для содержания IFN-γ, а в ткани ПЗ в качестве предикторов были выявлены содержание IFN-γ, IL-1β и IL-2. Приведенные в той же таблице показатели ДЧ, ДС и площади под ROC-кривой подтверждают качество теста.

Методом логистической регрессии на основании анализа показателей локального содержания цитокинов получено уравнение расчета индивидуального прогноза эффективности интерферонотерапии МК по рассчитанному нами с помощью уравнения, приведенного ниже, прогностическому коэффициенту К.

Общий вид уравнения: К - коэффициент прогноза эффективности

z - коэффициент линейной регрессии:

z=(4,81-0,16*X1+2,3*X2-0,75*X3-0,34*X4)

тогда

К=ехр(4,81-0,16*Х1+2,3*Х2-0,75*Х3-0,34*Х4)/(1+ехр(4,81-0,16*Х1+2,3*Х2-0,75*Х3-0,34*Х4)),

где X1 - IL-1β ПЗ; Х2 - IFN-γ Оп; Х3 - IFN-γ ПЗ; Х4 - IL-2 ПЗ пг/мл/г белка

Статистическая значимость разработанной модели определена при помощи критерия χ² Пирсона, позволяющего проверить степень согласия между предсказаниями модели и опытными данными (χ₂=14,95 при р=0,004).

В результате использования вышеприведенной формулы рассчитано значение коэффициента К. При значении К выше 0,4, делается заключение об эффективности адъювантной интерферонотерапии.

Приводим клинические примеры применения способа.

Пример 1. Пациент С., 1971 г.р., поступил 17.07.2015 года в отделение ОКМТМЖ №2 ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России с жалобами на наличие опухолевого пигментного новообразования кожи левой лопаточной области.

Локально: на коже левой лопаточной области имеется опухолевое новообразование 2,5×2,0 см, темного цвета, с неровными контурами, с неравномерным распределением пигмента. Регионарные лимфатические узлы доступные пальпации не увеличены, кожа над ними не изменена.

Проведена дерматоскопия, выявлены признаки меланомы кожи: симптом «млечной вуали», неравномерное распределение пигмента.

При проведении комплексного обследования регионарных и отдаленных метастазов не выявлено. Установлен клинический диагноз: Меланома кожи левой лопаточной области, кл.гр. 2. 17.07.2015 года проведено хирургическое лечение в объеме - широкое иссечение опухоли кожи левой лопаточной области.

Послеоперационный период протекал гладко, без осложнений. На 6-е сутки после операции получен результат гистологического исследования -узловая меланома, III уровень инвазии по Кларку, толщиной 5 мм по Бреслоу. Опухоль удалена в пределах здоровых тканей.

Установлен заключительный диагноз: Меланома кожи левой лопаточной области, pT4aN0M0, st. IIb, состояние после хирургического лечения, кл.гр. 2.

В послеоперационном периоде пациент прошел полный объем интерферонотерапии и ДГТ на область регионарного лимфооттока.

Пациенту рекомендовано динамическое наблюдение по схеме: УЗИ органов брюшной полости 1 раз в 3 месяца, СРКТ органов грудной клетки 1 раз в 6 месяцев, МРТ головного мозга 1 раз в 12 месяцев.

При исследовании тканевого цитокинового статуса выявлено: удельное содержание IL-1β в ткани перитуморальной зоны - 25,65 пг/мл/г белка, IFN-γ в ткани опухоли - 14,2 пг/мл/г белка, IFN-γ в ткани перитуморальной зоны -32,9 пг/мл/г белка, IL-2 в ткани перитуморальной зоны - 6,59 пг/мл/г белка. z=(4,81-0,16*Х1+2,3*Х2-0,75*Х3-0,34*Х4)=4,81-(0,16х25,65)+(2,3х14,2)-(0,75х32,9)-(0,34х6,59)=4,81-4,1+32,66-24,6-2,24=6,53

exp 6,53=685,4

K=exp (z)/1+exp(z)=685,4/686,4=0,99

Поскольку К выше 0,4, прогнозируется высокий эффект интерферонотерапии.

За время наблюдения (14 месяцев) признаков рецидивирования и прогрессирования заболевания не выявлено.

Пример 2. Пациент М., 1981 г.р., поступил в отделение ОКМТМЖ №2 ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России 15.07.2015 года с жалобами на наличие пигментного новообразования на коже второго пальца правой стопы.

Локально: на коже второго пальца правой стопы отмечается пигментное опухолевидное новообразование, 1,7×1,5 см, с изъязвлением, мягкие ткани вокруг не инфильтрированы. Регионарные лимфатические узлы не увеличены.

Проведена дерматоскопия, выявлены признаки меланомы кожи: симптом «млечной вуали», фестончатые края, глыбки хроматина. Комплексное обследование признаков регионарного или отдаленного метастазирования не выявило.

Установлен клинический диагноз: Меланома кожи второго пальца правой стопы, кл. гр. 2. 15.07.2015 года проведено хирургическое лечение в объеме - широкое иссечение опухоли кожи второго пальца правой стопы с аутодермопластикой.

Послеоперационный период протекал гладко, без осложнений. На 7-е сутки после операции получен результат гистологического исследования - меланома с изъязвлением, IV уровень инвазии по Кларку, толщина по Бреслоу 4 мм с подлежащей неизмененной тканью.

Заключительный диагноз: Меланома кожи второго пальца правой стопы pT3bNoMo, st. IIb, состояние после хирургического лечения, кл. гр. 2.

В послеоперационном периоде проведен полный объем интерферонотерапии и ДГТ.

Пациенту рекомендовано динамическое наблюдение по схеме: УЗИ органов брюшной полости 1 раз в 3 месяца, СРКТ органов грудной клетки 1 раз в 6 месяцев, МРТ головного мозга 1 раз в 12 месяцев.

При исследовании тканевого цитокинового статуса выявлено: удельное содержание IL-1β в ткани перитуморальной зоны - 204,5 пг/мл/г белка, IFN-γ в ткани опухоли - 14,29 пг/мл/г белка, IFN-γ в ткани перитуморальной зоны - 13,1 пг/мл/г белка, IL-2 в ткани перитуморальной зоны - 2,36 пг/мл/г белка. z=(4,81-0,16*Х1+2,3*Х2-0,75*Х3-0,34*Х4)=4,81-(0,16х204,5)+(2,3х14,29)-(0,75x13,1)-(0,34х2,36)=4,81-32,72+32,87-9,83-0,8=-5,67

ехр-5,67=0,00344

К=exp (z)/1+exp(z)=0,00344/1,00344=0,003

Поскольку К ниже 0,4, прогнозируется отсутствие эффекта интерферонотерапии.

Через 12 месяцев у пациентки выявлены метастазы в паховые лимфатические узлы.

Технико-экономическая эффективность способа заключается в том, что его применение позволяет с высокой точностью прогнозировать эффективность адъювантной интерферонотерапии меланомы кожи.