СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано в гинекологии при проведении химиотерапии у больных местнораспространенным раком шейки матки.

В настоящее время рак шейки матки в большинстве стран мира продолжает оставаться наиболее частой злокачественной опухолью женских половых органов. Среди заболевших местнораспространенный рак шейки матки встречается у 20-50%, при этом его рост отмечен у женщин молодого возраста (3,6). Наибольшие трудности у клиницистов вызывает лечение именно этой категории больных, так как регионарное распространение опухоли ведет к быстрому лимфогенному метастазированию. Традиционное химиолучевое лечение позволяет добиться выживаемости больных раком шейки матки II-III стадий в 50-60%. Одним из направлений в химиотерапии рака шейки матки является применение ее в качестве неоадъювантной (8). Теоретическими предпосылками к этому являются лучшая доставка цитостатиков к опухоли сосудами, неповрежденными вследствие лучевой терапии и операции, возможность уменьшения опухоли с целью большей эффективности последующих методов лечения, вероятность патоморфологической оценки эффекта и эрадикация микрометастазов (1,9).

Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют, что внутривенное введение химиопрепаратов позволяет перевести рак шейки матки в резектабельное состояние у 29,6-89% пациенток и выполнить в последующем хирургическое вмешательство (11). Столь широкий диапазон представленных данных свидетельствует о нередко возникающей резистентности опухоли к проводимой цитостатической терапии. Использование внутриартериальной неоадъювантной химиотерапии позволяет удалить опухоль у 83,6-93,5% больных (12), хотя выполняется крайне редко в связи с техническими сложностями катетеризации внутренней подвздошной или внутренней подчревной артерий. Известен комплексный метод лечения больных местнораспространенным раком шейки матки, включающий проведение неоадъювантной химиотерапии с химиоэболизацией маточных артерий цисплатином и гемцитабином. Радикальность хирургического вмешательства после проведения указанного способа составляет 92,9%, однако токсические осложнения возникают в 21,4% случаях, а развитие постэмболического синдрома отмечено у 65,4% женщин (6).

Описан метод внутривенной неоадъювантной полихимиотерапии (ПХТ) у больных раком шейки матки IIB-IIIB стадий с использованием препаратов: цисплатин, блеоцин, винкристин, позволяющий в 80% случаев выполнить радикальное хирургическое лечение (8). При этом всем пациенткам в предоперационном периоде проводили 3 курса химиотерапии, что несомненно приводит к увеличению кумулятивной дозы цитостатиков в организме больной, что не может не отразиться на общем соматическом состоянии пациенток.

Согласно протоколам Всемирной Ассоциации гемафереза лечебный плазмаферез в настоящее время используется в комплексной терапии более чем 150 заболеваний (5). Однако, несмотря на очевидную целесообразность, плазмаферез пока не получил значительного распространения в клинической онкологии. Место лечебного плазмафереза как компонента интенсивной поддерживающей терапии обосновывается, исходя из производимых им биологических эффектов, таких как, детоксикация, иммунокоррекция и реокоррекция (4,7). В процессе плазмафереза происходит каталитическая биотрансформация токсических и биорегуляторных веществ, десорбция с поверхности клеток крови и транспортных белков лигандов различной природы (10). Одним из возможных механизмов повышения эффективности химиотерапии, которые могут быть реализованы при помощи предварительного проведения плазмафереза, является улучшение функционального состояния печени и других органов и систем естественной детоксикации (2). Плазмаферез способен повысить эффективность лечения за счет снижения резистентности к химиопрепаратам, неизбежно развивающейся в процессе лечения, особенно в условиях раковой интоксикации (13).

Целью настоящего изобретения является повышение тропности химиотерапии к тканям опухоли и очагам лимфогенного метастазирования, улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных местнораспространенным раком шейки матки при снижении общих побочных реакций организма, на фоне восстановления активности иммунной системы в наиболее благоприятном для противоопухолевого эффекта периоде.

Поставленная цель достигается тем, что в предоперационном периоде лечебный плазмаферез выполняют перед началом химиотерапии, сеанс гравитационного дискретного плазмафереза аппаратом MCS + «Гемонетикс» проводят в режиме протокола РРР (получение плазмы, обедненной лейкоцитами) со скоростью перфузии 40 мл/мин и скоростью сепарации крови V=4800 об/мин, объем плазмоэкстракции при этом составляет 600-800 мл, в качестве плазмозамещающих растворов внутривенно капельно вводят растворы гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) 10%, альбумина 5%, кристаллоидный раствор, на следующий день после сеанса плазмафереза начинают курс полихимиотерапии по следующей схеме: в первый день курса химиотерапии вводят цисплатин в дозе 50 мг/м² + блеоцин 30 мг в/в капельно, во второй день вводят 15 мг блеоцина в/в капельно, при необходимости курс полихимиотерапии повторяют.

Изобретение «Способ лечения больных местнораспространенным раком шейки матки» является новым, так как оно неизвестно из уровня техники в области онкогинекологии при химиотерапии больных раком шейки матки IIA-IIB стадий. Новизна изобретения заключается в том, что больной перед проведением курса химиотерапии проводят сеанс аппаратного гравитационного дискретного плазмафереза в качестве модификатора, повышающего эффективность противоопухолевой лекарственной терапии за счет повышения чувствительности клеток опухоли к химиопрепаратам и восстановления активности иммунной системы в наиболее благоприятном для противоопухолевого эффекта периоде. После сеанса плазмафереза проводят первый курс полихимиотерапии препаратами «цисплатин + блеоцин».

Изобретение «Способ лечения больных местнораспространенным раком шейки матки» является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, медицинских учреждениях онкологического профиля, онкодиспансерах, научно-исследовательских институтах, онкологических центрах.

Способ лечения больных местнораспространенным раком шейки матки выполняется следующим образом. Лечебный плазмаферез выполняют перед началом химиотерапии. Сеанс гравитационного дискретного плазмафереза аппаратом MCS + «Гемонетикс» проводят в режиме протокола РРР (получение плазмы, обедненной лейкоцитами) со скоростью перфузии 40 мл/мин и скоростью сепарации крови V=4800 об/мин. Объем плазмоэкстракции составляет 600-800 мл. В качестве плазмозамещающих растворов внутривенно капельно вводят растворы гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) 10%, альбумина 5%, кристаллоидный раствор.

На следующий день после сеанса плазмафереза начинают курс полихимиотерапии. В первый день курса химиотерапии вводят цисплатин в дозе 50 мг/м² + блеоцин 30 мг в/в капельно, во второй день вводят 15 мг блеоцина в/в капельно. Лечебный плазмаферез может использоваться в качестве модификатора, индуцирующего эффективность химиотерапии за счет повышения чувствительности клеток опухоли к химиопрепаратам и восстановления активности иммунной системы в наиболее благоприятном для противоопухолевого эффекта периоде. Благодаря выраженному детоксикационному, иммунокорригирующему и деблокирующему эффектам лечебный плазмаферез может быть использован в качестве эффективного компонента интенсивной сопроводительной терапии до химиотерапевтического лечения.

Пример конкретного выполнения «Способа лечения больных местнораспространенным раком шейки матки» на больной.

Больная Апаева Д.А., 1981 г.р., поступила в отделение гинекологии РНИОИ 19.04.2013 г. с жалобами на кровянистые выделения из влагалища, общую слабость.

Анамнез заболевания: болеет с октября 2012 г, когда впервые был поставлен диагноз: «Эрозия шейки матки». 26.03.2013 в г. Москва выполнена диатермоконизация шейки матки. Г/а 13857-59: плоскоклеточный умеренно дифференцированный рак шейки матки.

Пациентка самостоятельно обратилась в РНИОИ. При сонографическом комбинированном исследовании и СРКТ органов малого таза: брюшной полости и малого таза выявлено: инфильтрация шейки матки - по структуре злокачественная; забрюшинные лимфоузлы не увеличены, умеренные диффузные изменения печени, эхо-графические признаки инфильтрации параметральной клетчатки слева, мочевыделительная система без патологии.

Объективный статус: общее состояние относительно удовлетворительное (по шкале Карновского 80 баллов), сознание ясное, кожные покровы бледно-розового цвета, сухие. Рост=160 см, вес=76 кг (площадь поверхности тела 1,8 м²). Отеков нет. Варикозного расширения подкожных вен нижних конечностей не выявлено. Молочные железы без особенностей. АД 120/80 мм рт.ст., пульс 72 в мин, ритмичный. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧДД 16 в минуту, одышки нет. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена, желчный пузырь не пальпируется, селезенка не пальпируется. Стул оформлен, 1 раз в сутки. Диурез адекватный, мочеиспускание свободное, безболезненное.

Status genitalis: наружные половые органы без патологии. В зеркалах: во влагалище обильные кровянистые выделения со сгустками, шейка матки гипертрофирована, эктоцервикс полностью поражен экзофитной, спонтанно кровоточащей, бугристой опухолью диаметром 6 см, с переходом на левый боковой свод влагалища. Тело матки незначительно увеличено, обычной консистенции, относительно подвижное, придатки не увеличены, параметрий слева инфильтрирован (не до стенки таза).

Лабораторные данные.

1. Общий анализ крови от 23.04.2013: гемоглобин - 120 г/л; эритроциты - 4.01*10²/л: лейкоциты - 5,8*10⁹/л; тромбоциты - 234*10⁹/л; СОЭ - 6 мм/час; п/яд - 6%; с/яд - 62%, моноциты - 4%; эозинофилы 1%, лимфоциты - 25%. 2. Биохимический анализ крови от 23.04.2013: глюкоза - 5,32 ммоль/л; общий белок - 79,9 г/л; билирубин общий - 8,5 ммоль/л; АЛТ 12,8 МЕ/л; ACT 13,3 МЕ/л; амилаза крови 95,5 Ед/л; СРБ 1,47 мг/мл, мочевина 2,81 ммоль/л, креатинин 57 мкмоль/л.

УЗИ органов брюшной полости и малого таза от 19.04.2013: инфильтрация шейки матки - по структуре злокачественная: в нижней трети шейки матки гипоэхогенный участок инфильтративного типа, до 16 мм - с нечеткими контурами - при ЦДК интраперинодулярный кровоток, с сосудистыми локусами в центральных отделах извитой формы, VMAC 12,9 см/с, забрюшинные лимфоузлы не увеличены, умеренные диффузные изменения печени, эхо-графические признаки инфильтрации параметральной клетчатки слева, мочевыделительная система без патологии.

После проведенного обследования выставлен диагноз: рак шейки матки T_2BN_xM_o гр 2, экзофитная форма, лаглищно-параметральный вариант.

Учитывая первичный нерезектабельный статус опухолевого поражения, консилиумом отделения гинекологии №1 рекомендовано начать лечение с проведения неоадъювантной полихимиотерапии по схеме: «цисплатин + блеоцин» с включением в программу лечения предварительного сеанса лечебного гравитационного плазмафереза, на что получено согласие больной и одобрение этического комитета РНИОИ.

23.04.2013 проведен сеанс гравитационного дискретного плазмафереза аппаратом MCS + «Гемонетикс» в режиме протокола РРР (получение плазмы, обедненной лейкоцитами) со скоростью перфузии 40 мл/мин и скоростью сепарации крови V=4800 об/мин. Объем плазмоэкстракции составил 607 мл. В качестве замещающих растворов внутривенно капельно вводили Нетохес 10% - 500 мл, альбумин 5% - 200 мл, тетроспан 800 мл.

24.04.2013 начат первый курс ПХТ в неоадъювантном режиме: введено 100 мг цисплатина, 30 мг мг блеоцина.

25.04.2013 в/в капельно введено 15 мг блеоцина. Введение химиопрепаратов больная перенесла удовлетворительно.

Гастроинтестинальной, гематологической, неврологической, кожной, нефрологической токсичности не отмечено.

25.04.2013 пациентка выписана из стационара с соответствующими рекомендациями. Явка через 3 недели для решения дальнейшей тактики лечения.

15.05.2013 г. больная поступила в отделение гинекологии РНИОИ. Жалоб не предъявляет. Кровянистых выделений из влагалища нет.

Объективный статус: общее состояние относительно удовлетворительное (по шкале Карновского 90 баллов), сознание ясное, кожные покровы бледно-розового цвета, сухие. Рост=160 см, вес=76 кг. Отеков нет. Варикозного расширения подкожных вен нижних конечностей не выявлено. Молочные железы без особенностей. АД 120/80 мм рт.ст., пульс 72 в мин, ритмичный. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧДЦ 16 в минуту, одышки нет. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена, желчный пузырь не пальпируется, селезенка не пальпируется. Стул оформлен, 1 раз в сутки. Диурез адекватный, мочеиспускание свободное, безболезненное.

Status genitalis: наружные половые органы без патологии. В зеркалах: во влагалище патологических выделений нет, шейка матки сократилась в размерах, частично эпителизирована, на эктоцервиксе экзофитная опухоль диаметром 3 см, спонтанно и контактно не кровоточащая, бугристая. Тело матки незначительно увеличено, обычной консистенции, относительно подвижное, придатки не увеличены, сохраняется незначительная инфильтрация параметрия слева, своды освободились от опухоли свободны.

Лабораторные данные.

1. Общий анализ крови от 16.05.2013: гемоглобин - 111 г/л; эритроциты - 3,87*10²/л: лейкоциты - 6,2*10⁹/л; тромбоциты - 205*10%; СОЭ - 6 мм/час; п/яд - 5%; с/яд - 65%, моноциты - 5%; эозинофилы 1%, лимфоциты - 24%.

2. Биохимический анализ крови от 16.05.2013: глюкоза - 5,24 ммоль/л; общий белок - 74,4 г/л; билирубин общий - 11,4 ммоль/л; креатинин - 55 мкмоль/л; АЛТ 45,0 МЕ/л; ACT 20,8 МЕ/л; амилаза крови 88,7 Ед/л; СРБ 7,43 мг/мл, мочевина 3,04 ммоль/л.

3. УЗИ органов брюшной полости и малого таза от 16.05.2013: инфильтрация шейки матки - по структуре злокачественная: в нижней трети шейки матки гипоэхогенный участок инфильтративного типа, до 12 мм - с нечеткими контурами - при ЦДК слабый интраперинодулярный кровоток, с единичными сосудистыми локусами в центральных отделах извитой формы, VMAC 6,1 см/с, забрюшинные лимфоузлы не увеличены, умеренные диффузные изменения печени, эхо-графические признаки остаточной инфильтрации параметральной клетчатки слева (положительная динамика по сравнению с данными УЗИ от 19.04.2013).

После проведенного обследования выставлен диагноз: рак шейки матки T_2BN_xM_o гр 2, экзофитная форма, влагалищно-параметральный вариант, состояние после неоадъювантного курса ПХТ с включением в программу лечения плазмафереза, частичная регрессия опухоли.

Учитывая сохраняющуюся незначительную инфильтрацию в левом параметрии, консилиумом отделения гинекологии №1 рекомендовано провести второй неоадъювантный курс полихимиотерапии по схеме: «цисплатин + блеоцин».

16.05-17.05.2013 проведен второй курс ПХТ в неоадъювантном режиме: в первый день введено 100 мг цисплатина, 30 мг блеоцина, во второй день - 30 мг блеоцина. Введение химиопрепаратов больная перенесла удовлетворительно. Отмечена гастроинтестинальная токсичность 1 степени, гематологической, неврологической, кожной, нефрологической токсичности не отмечено.

17.05.2013 пациентка выписана из стационара с соответствующими рекомендациями. Явка через 3 недели для решения дальнейшей тактики лечения.

13.06.2013 г больная поступила в отделение гинекологии РНИОИ. Жалоб не предъявляет. Кровянистых выделений из влагалища нет.

Объективный статус: общее состояние относительно удовлетворительное (по шкале Карновского 90 баллов), сознание ясное, кожные покровы бледно-розового цвета, сухие. Отеков нет. Варикозного расширения подкожных вен нижних конечностей не выявлено. Молочные железы без особенностей. АД 120/80 мм рт.ст., пульс 72 в мин, ритмичный. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧДД 16 в минуту, одышки нет. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена, желчный пузырь не пальпируется, селезенка не пальпируется. Стул оформлен, 1 раз в сутки. Диурез адекватный, мочеиспускание свободное, безболезненное. Status genitalis: наружные половые органы без патологии. В зеркалах: во влагалище патологических выделений нет, шейка матки сократилась в размерах, эпителизирована, спонтанно и контактно не кровоточит, на эктоцервиксе визуально определяются 3-4 мелких опухолевых дефекта, тело матки незначительно увеличено, обычной консистенции, подвижное, придатки не увеличены, параметрии свободны, своды свободны.

Лабораторные данные.

1. Общий анализ крови от 14.06.2013: гемоглобин - 123 г/л; эритроциты - 4,19*10²/л; лейкоциты - 6,2*10⁹/л; тромбоциты - 245*10⁹/л; СОЭ - 11 мм/час; п/яд - 10%; с/яд - 53%, моноциты - 5%; эозинофилы 2%, лимфоциты - 30%.

2. Биохимический анализ крови от 14.06.2013: глюкоза - 5,0 ммоль/л; общий белок - 75,0 г/л; билирубин общий - 11,4 ммоль/л; креатинин 58 мкмоль/л.

3. Данные УЗИ от 14.06.2013: умеренная инфильтрация шейки матки с положительной динамикой (по структуре злокачественная): в нижней трети шейки матки гипоэхогенный инфильтрат до 8 мм - с нечеткими контурами - аваскулярный; умеренные диффузные изменения печени, забрюшинные лимфоузлы не увеличены,

После проведенного обследования выставлен диагноз: рак шейки матки T_2BN_xMo гр 2, экзофитная форма, влагалищно-параметральный вариант, состояние после 2 неоадъювантных курсов ПХТ с включением в программу лечения плазмафереза, частичная регрессия опухоли.

Консилиумом отделения гинекологии №1 рекомендовано выполнить хирургическое лечение.

19.06.2013 г. выполнена расширенная экстирпация матки с придатками (операция Piver III).

Результат гистологического анализа: №35585-586/13: умеренно дифференцированный рак с инвазией 4 мм, эндоцервикоз, заживление по I и II варианту, лечебный патоморфоз III степени; №35587-588/13: железы эндометрия в фазе пролиферации, по линии резекции опухоли нет; №35589-592/13: придатки обычного строения; №35593-602/13: в лимфоузлах и клетчатке - метастаза рака нет.

В послеоперационном периоде проведена сочетано-лучевая терапия на область малого таза.

При контрольной явке 14.10.2013 г состояние больной удовлетворительное (по шкале Карновского 100 баллов), жалоб пациентка не предъявляет. Рост=160 см, вес=74 кг. Сознание ясное, кожные покровы бледно-розового цвета, сухие. Отеков нет. Варикозного расширения подкожных вен нижних конечностей не выявлено. Молочные железы без особенностей. АД 120/80 мм рт.ст., пульс 72 в мин, ритмичный. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧДД 16 в минуту, одышки нет. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена, желчный пузырь не пальпируется, селезенка не пальпируется. Стул оформлен, 1 раз в сутки. Диурез адекватный, мочеиспускание свободное, безболезненное.

Status genitalis: наружные половые органы без патологии. В зеркалах: культя влагалища сформирована, полностью эпителизирована, гладкая, макроскопически без признаков рецидива. Мазки с рубца влагалища (ц/а №16432-16433: атипичные клетки не обнаружены). При бимануальном исследовании в полости малого таза патологические образования не определяются.

Данные УЗИ от 14.10.2013: в малом тазу патологические образования не лоцируются; забрюшинные лимфоузлы не увеличены; умеренные диффузные изменения печени, мочевыделительная система без особенностей.

После обследования выставлен диагноз: рак шейки матки pT_2BNoMo, экзофитная форма, влагалищно-параметральный вариант, состояние после комплексного лечения, клиническая группа 3, что соответствует полному ответу по шкале RECIST.

Технико-экономическая эффективность «Способа лечения больных местнораспространенным раком шейки матки» заключается в том, что использование гравитационного дискретного плазмафереза в сочетании с последующим проведением неоадъювантной полихимиотерапии позволяет преодолеть резистентность опухоли к цитостатикам, уменьшить количество курсов предоперационной химиотерапии, уменьшить массу опухоли, увеличить резектабельность опухоли, снизить частоту метастазирования в лимфатические узлы.

Список литературы

1. Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Алешикова О.И. и соавт. Диагностические критерии и факторы прогноза эффективности неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного рака шейки матки IIb-IIIb стадии). Опухоли женской репродуктивной системы - 2007 г. - Т.4 - стр.63-71.

2. Бондарь Г.В., Олейников К.Н., Комендант В.В., Лисовская Н.Ю. Патогенетические обоснование и методические аспекты лечебного плазмафереза у больных, получающих противоопухолевую лекарственную терапию. Новоутворення - №2, декабрь 2012 г. - стр.28-38.

3. Важенин А.В., Жаров А.В., Шимоткина И.Г. Актуальные вопросы клинической онкогинекологии. М.: Фолиант - 2010 г.

4. Воинов В.А. Эфферентная терапия. Мембранный плазмаферез. Изд. 4-е, перераб. доп. - М.: Типография «Новости», 2006. - 304 с.

5. Гайдукова СМ., Ковалкша Л.О. Лисувальний аферез при гематолопчпгх захворюваннях. - 2003. - №4 (3). - стр.49-55.

6. Косенко И.А., Матылевич О.П., Дударев B.C. и соавт. Эффективность комплексного лечения местнораспространенного рака шейки матки с использованием химиоэмболизации маточных артерий. - Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - Т.1. - 2012. - стр.15-19.

7. Костенко B.C. Проточный фильтрационный плазмаферез в интенсивной терапии синдрома эндогенной интоксикации // Боль, заболевания и интенсивная терапия. - 2007. - №1(д) - стр.34-35.

8. Кузнецова О.В., Рыбин А.И., Марциновская Н.В., Дубинина В.Г., Лукьянчук О.В. Неоадъювантная химиотерапия местнораспросраненного рака шейки матки. Злокачественные опухоли - №2 - 2013. Материалы XVII Российского онкологического конгресса. М., 12-14 ноября 2013 - стр.149-150.

9. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. 2-е изд., доп. и перераб. - М.: Практическая медицина, 2005. - 704 с.

10. Черний В.И., Тюменцева С.Г., Кутав О.В. и соавт. Применение эфферентных методов терапии в лечении фульминантной печеночной недостаточности // Бшь, знеболювання i штенивна терашя. - 2007. - №1(д). - стр.59-67.

11. Чуруксаева О.Н., Коломиец Л.А. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина - 2010; 21: 2: стр.75-80.

12. Duenaz-Gonzalez A., Lopez-Graniel C, Gonzalez-Enciso A. et al. Ann Oncol 2003; 14: 8: 1278-1284.

13. Rolf Bambauer, Reinhard Latzo, Ralf Schiel. Therapeutic plasma exchange and selective plasma separation methods. Fundamental technologies, pathology and clinical results. - 2013. - P.395-402.