Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗА ГЕНЕРАЛИЗАЦИИ ПРОЦЕССА ПРИ САРКОМЕ ЮИНГА У ДЕТЕЙ

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для прогнозирования течения злокачественного заболевания у детей и подростков с саркомой Юинга.

Саркома Юинга представляет собой высокозлокачественную мелкокруглоклеточную опухоль, наиболее часто встречающуюся в детском и подростковом возрасте, которая поражает кости и мягкие ткани различных локализаций. Одной из характерных черт в биологическом поведении данной опухоли у детей является крайне агрессивный характер течения, который выражается в быстрой диссеминации опухолевых клеток с формированием вторичных метастатических очагов (см. Самбурова Н.В., Пименов И.А., Жевак Т.Н., Литвицкий П.Ф. Саркома Юинга: молекулярногенетические механизмы патогенеза. Вопросы современной педиатрии. 2019; 18 (4): 257-263. doi: 10.15690/vsp.v18i4.2042). Одним из важных аспектов контроля биологического поведения данной онкопатологии является прогнозирование и своевременное обнаружение прогрессии опухолевого процесса, даже при отсутствии клинико-инструментального подтверждения метастического поражения. Прогнозирование и ранее выявление прогрессии Саркомы Юинга позволит своевременно и оперативно корректировать проводимое лечение у детей и подростков. Одним из наиболее информативных маркеров прогноза опухолевой прогрессии при различных онкопатологиях является белок ZEB1.

ZEB-1 представляет собой белок 190-210 кДа, кодируемый геном TCF8, который является важным индуктором эпителиально-мезенхимального перехода (ЕМТ) и проявляет себя как репрессор молекул клеточной адгезии, а также генов, коррелирующих с полярностью клеток (см. Zhang Р, Sun Y, Ma L. ZEB1: at the crossroads of epithelial-mesenchymal transition, metastasis and therapy resistance. Cell Cycle. 2015; 14(4): 481-487. doi: 10.1080/15384101. 2015. 1006048). ZEB-1 является транскрипционным фактором, принадлежит к семейству ZEB человека. Он также известен как dEF1, ZFHX1A, Nil-2-a, TCF8, AREB6 или BZP (см. Gheldof A, Hulpiau Р, van Roy F, De Craene B, Berx G. Evolutionary functional analysis and molecular regulation of the ZEB transcription factors. Cell Mol Life Sci. 2012; 69(15):2527-2541. doi:10.1007/s00018-012-0935-3). Функционально ZEB-1 участвует во множественных процессах во время развития клеток нервного гребня, лимфопоэза и нейрогенеза (см. Vandewalle С, Van Roy F, Berx G. The role of the ZEB family of transcription factors in development and disease. Cell Mol Life Sci. 2009; 66(5):773-787. doi: 10.1007/s00018-008-8465-8).

В последнее время исследования показали, что ZEB-1 играет значительную роль в ЕМТ во время инвазии опухоли и метастазирования при различных типах рака человека (см. Zhang Р, Sun Y, Ma L. ZEB1: at the crossroads of epithelial-mesenchymal transition, metastasis and therapy resistance. Cell Cycle. 2015; 14(4):481-487. doi:10.1080/15384101.2015.1006048).

ЕМТ - это биологический процесс, характеризующийся превращением фенотипа эпителиальных клеток в мезенхимальный фенотип, который тесно связан с повышенной подвижностью и инвазией клеток (см. Zeisberg М, Neilson EG. Biomarkers for epithelial-mesenchymal transitions. J Clin Invest. 2009; 119(6):1429-1437. doi:10.1172/JCI36183).

Исследования показали, что ZEB-1 стимулирует процесс ЕМТ посредством регуляции соответствующих доменов, связывающих белок, таких как домен связывания р300-P/CAF, домен взаимодействия Smad и домен взаимодействия С-концевого связывающего белка (см. Schmalhofer О, Brabletz S, Brabletz Т. E-cadherin, beta-catenin, and ZEB1 in malignant progression of cancer. Cancer Metastasis Rev. 2009; 28(1-2):151-166. doi:10.1007/sl0555-008-9179-y). Кроме того, ZEB-1 облегчает ЕМТ, подавляя молекулу клеточной адгезии E-cadherin, которая является критическим трансмембранным белком для поддержания эпителиального фенотипа (см. Peinado Н, Olmeda D, Cano A. Snail, Zeb and bHLH factors in tumour progression: an alliance against the epithelial phenotype?. Nat Rev Cancer. 2007; 7(6):415-428. doi: 10.1038/nrc2131). Этот конкретный нормативный путь признан отличительной чертой ЕМТ.

Исследование, проведенное Hu et al. (2010) (см. Hu F, Wang С, Du J, et al. DeltaEF1 promotes breast cancer cell proliferation through down-regulating p21 expression. Biochim Biophys Acta. 2010; 1802(2):301-312. doi:10.1016/j.bbadis.2009.12.002) указывает, что ZEB-1 благодаря понижающей регуляции транскрипции р21, может способствовать пролиферации клеток рака молочной железы.

Jia В. et al. (2012) (см. Jia В, Liu Н, Kong Q, Li В. RKIP expression associated with gastric cancer cell invasion and metastasis. Tumour Biol. 2012; 33(4):919-925. doi:10.1007/s13277-012-0317-3) предположили, что аберрантная экспрессия ZEB-1 в раке желудка была связана со стадией опухоли, глубиной инвазии и плохой дифференцировкой. Накапливающиеся доказательства показали, что ZEB-1 был ненормально экспрессирован в различных солидных опухолях человека и способствовал развитию агрессивности во время канцерогенеза.

Все большее число исследований показывают, что избыточная экспрессия ZEB-1 была связана с более коротким выживанием в некоторых типах солидных опухолей человека, включая колоректальный рак (см. Wu DW, Lin PL, Cheng YW, Huang CC, Wang L, Lee H. DDX3 enhances oncogenic KRAS-induced tumor invasion in colorectal cancer via the β-catenin/ZEB1 axis. Oncotarget. 2016; 7(16):22687-22699. doi:10.18632/oncotarget.8143), рак желудка (Murai T, Yamada S, Fuchs ВС, et al. Epithelial-to-mesenchymal transition predicts prognosis in clinical gastric cancer. J Surg Oncol. 2014; 109(7):684-689. doi:10.1002/jso.23564), гепатоцеллюлярную карциному (см. Hashiguchi, M., Ueno, S., Sakoda, M. et al. Clinical implication of ZEB-1 and E-cadherin expression in hepatocellular carcinoma (HCC). BMC Cancer 13, 572 (2013). https://doi.org/10.1186/1471-2407-13-572), рак поджелудочной железы (см. Bronsert Р, Kohler I, Timme S, et al. Prognostic significance of Zinc finger E-box binding homeobox 1 (ZEB1) expression in cancer cells and cancer-associated fibroblasts in pancreatic head cancer. Surgery. 2014; 156 (1):97-108. doi:10.1016/j.surg.2014.02.018), плоскоклеточный рак пищевода (см. Goscinski MA, Xu R, Zhou F, et al. Nuclear, cytoplasmic, and stromal expression of ZEB1 in squamous and small cell carcinoma of the esophagus. APMIS. 2015; 123(12):1040-1047. doi:10.1111/apm.12473), рак полости рта (см. Yao X, Sun S, Zhou X, Zhang Q, Guo W, Zhang L. Clinicopathological significance of ZEB-1 and E-cadherin proteins in patients with oral cavity squamous cell carcinoma. Onco Targets Ther. 2017; 10:781-790. Published 2017 Feb 13. doi:10.2147/OTT.S111920) и внутрипеченочную холангиокарциному (см. Terashita K, Chuma М, Hatanaka Y, et al. ZEB1 expression is associated with prognosis of intrahepatic cholangiocarcinoma. J Clin Pathol. 2016; 69(7): 593-599. doi:10.1136/jclinpath-2015-203115).

Тем не менее, прогностическое значение ZEB-1 в солидной опухоли человека остается неопределенным.

Многочисленные опубликованные исследования показали, что ЕМТ является важным механизмом при прогрессировании опухоли, инвазии и метастазировании (см. Kalluri R, Weinberg RA. The basics of epithelial-mesenchymal transition [published correction appears in J Clin Invest. 2010 May 3; 120(5):1786]. J Clin Invest. 2009; 119(6):1420-1428. doi:10.1172/JCI39104). К сожалению, метастазы и инвазии очень характерны для злокачественных опухолей. Нокдаун ZEB-1 может вызывать апоптоз клеток, в то время как высокая экспрессия ZEB-1 может резко подавлять клетки рака легких (см. Takeyama Y, Sato М, Horio М, et al. Knockdown of ZEB1, a master epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) gene, suppresses anchorage-independent cell growth of lung cancer cells. Cancer Lett. 2010; 296(2):216-224. doi:10.1016/j.canlet.2010.04.008). В других исследованиях были описаны функции не-ЕМТ ZEB-1, что указывает на его критическую роль в регуляции прогрессирования клеточного цикла, апоптоза и старения (см. Browne G, Sayan АЕ, Tulchinsky Е. ZEB proteins link cell motility with cell cycle control and cell survival in cancer. Cell Cycle. 2010; 9(5):886-891. doi:10.4161/сс.9.5.10839). Эти предыдущие исследования показали, что ZEB-1 участвует в злокачественной прогрессии различных типов рака человека через сложные молекулярные механизмы.

Все больше научных исследований сообщают, что уровень экспрессии ZEB-1 оказывает решающее влияние на выживаемость пациентов. Yao X. et al. (2017) (см. Yao X, Sun S, Zhou X, Zhang Q, Guo W, Zhang L. Clinicopathological significance of ZEB-1 and E-cadherin proteins in patients with oral cavity squamous cell carcinoma. Onco Targets Ther. 2017; 10:781-790. Published 2017 Feb 13. doi:10.2147/OTT.S111920) сообщили, что подавление регуляции ZEB-1 значительно снижало инвазивные и миграционные способности плоскоклеточного рака пищевода. In vitro высокая экспрессия ZEB-1 была связана с низкой общей выживаемостью у пациентов с плоскоклеточной карциномой пищевода, а также установили, что высокий уровень экспрессии ZEB-1 был связан с рецидивом, метастазированием в лимфатические узлы, ухудшением патологической классификации и низкой выживаемостью при раке полости рта. Следовательно, ZEB-1 может служить эффективным прогностическим маркером и многообещающей новой терапевтической мишенью у пациентов с солидными опухолями. Соответственно, мы провели этот мета-анализ для оценки прогностической ценности ZEB-1.

В исследовании Chen В. et al. (2019) (см. Chen В, Chen В, Zhu Z, et al. Prognostic value of ZEB-1 in solid tumors: a meta-analysis. BMC Cancer. 2019; 19(1):635. Published 2019 Jun 27. doi:10.1186/s12885-019-5830-y) систематически оценивали данные общей выживаемости для 1616 пациентов с солидными опухолями, включенными в 13 подходящих групп. Результаты предоставили убедительные доказательства того, что избыточная экспрессия ZEB-1 значительно коррелировала с более короткой общей выживаемостью как в одномерном, так и в многомерном анализах. Что касается типов опухолей, исследование показало, что высокая экспрессия ZEB-1 была также в значительной степени связана с ухудшением общей выживаемости при колоректальном раке, плоскоклеточном раке пищевода, раке поджелудочной железы, раке желудка и гепатоцеллюлярной карциноме. Этот комбинированный анализ данных показал, что ZEB-1 может быть потенциальным прогностическим маркером и терапевтической мишенью для большинства солидных опухолей. Таким образом, авторы указывают, что важно дополнительно исследовать клинические особенности и терапевтические последствия экспрессии ZEB-1 в карциномах.

Известен способ диагностики рака с использованием свободных полиаминов в качестве биохимических опухолевых маркеров при нефробластоме у детей (см. О.В. Балицкая, Н.К. Берлинских, Н.Г. Конопенко. «Вопросы онкологии», 1992. Т. 38, №6, с. 674). Спермин и путресцин являются факторами роста, им принадлежит важная роль в процессах пролиферации и дифференцировки клеток. Развитие опухоли сопровождается нарушением метаболизма полиаминов, что приводит к их интенсивному выходу из клеток в биологические жидкости (кровь, моча). Исходя из этого авторы определяли содержание свободных полиаминов к плазме крови и форменных элементах крови. У детей с данной патологией их содержание превышало норму в форменных элементах крови в 92,4% случаев, в плазме - в 63% случаев. После хирургического удаления опухоли у 58% детей отмечалось снижение содержания полиаминов. Представленные авторами данные свидетельствуют о том, что определение свободных полиаминов в форменных элементах крови на фоне развивающейся опухоли до начала лечения можно считать достаточно информативным тестом наличия злокачественного процесса. Однако, рассматриваемый способ предложен для использования при опухолях другой локализации. Недостатком данного способа является также необходимость одновременного определения нескольких показателей, что затрудняет быстрое получение лабораторного ответа.

Известен способ прогнозирования течения онкологических заболеваний (см. патент на изобретение RU №2018835 С1, опубл. 30.08.94, Бюл. №16). Предлагаемый способ основан на определении содержания гистамина в лимфоцитах и нейтрофилах крови больных в течение 4-45 суток с расчетом величины отношения предыдущего показателя к последующему. При величине отношения более 0,9 прогнозируют осложнение течения заболевания в виде развития рецидивов и метастазов. Недостатком данного способа прогнозирования является отсутствие исследований в отношении показательности его использования для индивидуализации характера развития саркомы Юинга у детей и подростков.

Известен способ прогнозирования генерализации процесса при злокачественных опухолях костей, включающий химиотерапию и биохимическое исследование, отличающийся тем, что у больных перед первым и последующими курсами неоадъювантного лечения, состоящими из плазмафереза аутоплазмохимиотерапии, определяют концентрацию в крови витамина Е, оценивают направленность ее динамики от курса к курсу и при снижении содержания витамина по сравнению с предыдущим этапом исследования констатируют генерализацию процесса, а при его повышении или отсутствии изменений констатируют стабилизацию процесса, уменьшение размера опухоли (см. патент на изобретение RU 2427323 С1, опубл. 27.08.2011, Бюл. №24).

Так же, известен способ прогноза при остеосаркомах у детей с помощью моноклональных антител Ki 67 (см. Петросян А.С. и соавт. Прогностические факторы остеосарком у детей. «Детская онкология», 2003, №2, с. 40). Авторы исследования установили, что при саркомах костей индекс связывания указанных антител составляет в среднем 9,7%, статистически достоверно превышая аналогичный показатель при доброкачественных опухолях костной ткани. Одновременно было показано, что экспрессия данного антигена коррелировала со степенью биологической агрессивности опухоли и с клиническим течением заболевания. Однако в отношении данного способа прогноза отсутствуют соответствующие исследования по вопросу о возможности его использования для индивидуальной оценки особенности течения злокачественности процесса у больных детей, что не позволяет применять его с подобной целью.

Задачей настоящего изобретения является выявление на этапе оперативного лечения факторов прогноза генерализации саркомы Юинга у детей.

Техническим результатом изобретения является разработка способа, позволяющего прогнозировать генерализацию опухолевого процесса при саркоме Юинга у детей на этапе оперативного лечения.

Технический результат достигается тем, что после хирургического этапа лечения в составе комплексной и комбинированной терапии саркомы Юинга, осуществляют оценку экспрессии маркера ZEB-1 в ткани первичной опухоли методом иммуногистохимии и при уровне его равном 60% и более прогнозируют генерализацию опухолевого процесса в течение 5 месяцев.

Изобретение «Способ прогноза генерализации процесса при саркоме Юинга у детей» является новым, так как оно неизвестно в онкологии, при обследовании больных с определением экспрессии маркера ZEB-1 в ткани первичной опухоли.

Новизна изобретения заключается в том, что определение уровня экспрессии ZEB-1 в тканях опухолей не только эпителиального, но мезенхимального происхождения, в частности при саркоме Юинга, является дополнительным прогностическим фактором в оценке метастатического потенциала опухоли. И позволяет, наряду с оценкой степени посттерапевтического опухолевого патоморфоза, рандомизировать пациентов детского и подросткового возраста на последующее лечение в соответствии с формируемыми группами риска.

Изобретение «Способ прогноза генерализации процесса при саркоме Юинга у детей» является промышленно применимым и может быть многократно воспроизведен в здравоохранении в лечебных учреждениях специализированного профиля для лечения онкологических больных с данным видом злокачественного процесса.

Способ «Способ прогноза генерализации процесса при саркоме Юинга у детей» выполняется следующим образом.

После хирургического этапа лечения в составе комплексной и комбинированной терапии, проводят иммуногистохимическое исследование ткани первичной опухоли саркомы Юинга с оценкой экспрессии маркера ZEB-1. При его уровне, равном 60% и более прогнозируют генерализацию опухолевого процесса в течение 5 месяцев.

Авторами проведено иммуногистохимическое исследование ткани первичной опухоли саркомы Юинга после хирургического этапа лечения в составе комплексной и комбинированной терапии у 66 пациентов с различными формами распространенности опухолевого процесса.

В группе пациентов с генерализованной формой саркомы Юинга выявлены высокие уровни маркера Zeb1, средний уровень экспрессии ZEB-1 в данной группе составил 60,8±2,2%, при n=41 (см. таблица 1).

В группе с локализованной формой (n=26) часть пациентов имела пониженный уровень экспрессии ZEB-1=23,4±1,8%, n=22, в то время как другая часть пациентов из данной группы, имели сравнительно высокие уровни экспрессии ZEB-1 (61,0±0,4%, n=4) (см. таблица 1). Наряду с этим, у пациентов с локализованной формой саркомы Юинга, имевших высокие уровни экспрессии ZEB-1 (n=4), была отмечена генерализация опухолевого процесса с формированием отдаленных метастатических очагов в течение 5 месяцев с момента хирургического этапа лечения в составе комплексной и комбинированной терапии.

Использовался материал ткани первичной опухоли саркомы Юинга, полученный после хирургического этапа лечения в составе комплексной или комбинированной терапии. Для фиксации материала использовали раствор 10% нейтрального забуференного формалина с последующей стандартной проводкой полученных препаратов. Далее из парафиновых блоков изготавливали срезы толщиной не более 3-5 мкм и проводили гистологическое окрашивание с помощью гематоксилина и эозина.

Иммуногистохимическое исследование проводили на срезах с парафиновых блоков опухолей, по стандартной методике. В работе, в качестве специфического реагента использовались первичные поликлональные антитела. Использованные в данной работе первичные поликлональные антитела и их разведения представлены в таблице 2.

Оценка результатов иммуногистохимической реакции проводилась с применением светового микроскопа «AxioLab.A1» (Германия) под увеличением ×10, ×20, ×40.

Экспрессия всех маркеров была полуколичественно проанализирована в соответствии с процентным соотношением клеток, демонстрирующих положительность.

При уровне экспрессии равном 60% и более, прогнозировали генерализацию опухолевого процесса в течение 5 месяцев.

В качестве примера приводим данные из истории болезни пациентов.

Пример 1.

Больная А., 10 лет.

Впервые поступила в отделение детской онкологии №2 (ОДО №2) 05.03.2018 г. Жалобы при поступлении на боли, припухлость левого бедра, хромоту при ходьбе. Общее состояние средней степени тяжести за счет основного заболевания, самочувствие значительно не нарушено.

При наружном осмотре в области мягких тканей боковой поверхности верхней трети левой бедра отмечается патологическая припухлость размерами 7,0×5,0 см, за счет опухолевого образования, пальпация резко болезненная, активные и пассивные движения в полном объеме не выполнимы в связи с выраженным болевым синдромом. Передвигается самостоятельно, отмечается хромота при походке.

По данным СРКТ 05.03.2018 г. - слева в шейке, межвертельном пространстве и в верхней трети бедренной кости неоднородной плотности образование 6,1×3,6 см с увеличением, набуханием костных структур и экстраоссальным компонентом. Головной мозг, органы грудной клетки, брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза - без патологии.

05.03.2018 выполнена трепанбиопсия опухоли верхней трети левой бедренной кости.

Гистологическое исследование от 12.03.2018 - в трепан-биоптате низкодифференцированная мелкоклеточная опухоль, морфологическая картина соответствует саркоме Юинга.

Радиоизотопное исследование костей скелета от 16.03.2018 определяются очаги патологической гиперфиксации радиофармпрепарата в проекции верхней трети левой бедренной кости, головки левой бедренной кости, вертлужной впадины, размерами 11,7 см процент патологической гиперфиксации РФП 68%. В проекции нижней передней подвздошной ости слева размерами 4 см очаг патологической гиперфиксации РФП 36%.

По данным комплексного обследования выставлен диагноз: (С40.2) Саркома Юинга верхней трети левой бедренной кости. Состояние после трепанбиопсии опухоли. St IIA, T1N0M0, кл. гр. 2.

С 19.03.2018-20.07.2018 - проведено 6 альтернирующих курсов неоадъювантной ПХТ согласно схеме VIDE, с применением винкристина ифосфамида, доксорубицина, этопозида.

08.08.18 выполнено удаление опухоли проксимального отдела левой бедренной кости с эндопротезированием тазобедренного сустава онкологическим растущим неинвазивным эндопротезом Stanmore JTS цементной фиксации.

При гистологическом исследовании материала первичной опухоли после проведенного лечения выявлен уровень экспрессии маркера ZEB-1=60% в опухолевых клетках.

Выполнено СРКТ от 14.01.19 - в легочной ткани участков повышения плотности по типу «матового стекла», по типу консолидации не определяется. С обеих сторон множественные метастатические очаги до 0,8 см. В головном мозге, органах брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза - без патологии.

Радиоизотопное исследование костей скелета 15.01.2019 - очагов повышенного накопления РФП в костях скелета не выявлено.

Таким образом, у больной в течение 5 месяцев диагностирована прогрессия опухолевого процесса с множественным метастатическим поражением легочной ткани.

Пример 2.

Больной Б., 17 лет.

Впервые поступил в ОДО №2 13.11.2017. Жалобы при поступлении на периодические боли в области левого голеностопного сустава. Общее состояние средней степени тяжести, самочувствие значительно не нарушено.

При наружном осмотре в области нижней трети левой голени отмечается значительная отечность мягких тканей, кожа не изменена, конечность на ощупь теплая. При пальпации в области нижней трети левого голеностопного сустава отмечается умеренно выраженная болезненность, патологические образования четко не пальпируются. Пассивные и активные движения в области левого голеностопного сустава ограничены в связи с болевым синдромом. Передвигается самостоятельно, при ходьбе отмечается болезненность. Хромота отсутствует.

По данным СРКТ от 15.11.2017 - слева в нижней трети малоберцовой кости отмечается утолщение кости, за счет неоднородной плотности внутрикостного образования, отделение и деструкция надкостницы с мягкотканым компонентом в зоне образования общим размером 6,2×3,4×9,0 см, а также отек мягких тканей. Головной мозг, органы брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза - без патологии.

16.11.2017 - выполнена трепан-биопсия опухоли нижней трети левой малоберцовой кости. Гистологический анализ от 22.11.2017 - в трепан-биоптатах мелкоклеточная опухоль, Саркома Юинга.

По данным радиоизотопного исследования костей скелета от 22.11.2017 - на остеосцинтиграммах определяются очаги патологической гиперфиксации РФП в проекции левой малоберцовой кости, размером 12,0 см, процент патологической гиперфиксации РФП 68%.

По данным комплексного обследования выставлен диагноз: (С40.2) Саркома Юинга нижней трети левой малоберцовой кости. T2N0M0 St IIB. Кл. гр. 2. Состояние после трепанбиопсии образования.

С 23.11.201 по 24.03.2018 - проведено 6 альтернирующих курсов неоадъювантной ПХТ согласно схеме VIDE.

19.04.2018 выполнена экстирпация левой малоберцовой кости, артродез левого голеностопного сустава ретроградным интрамедуллярным штифтом. При гистологическом исследовании материала первичной опухоли после проведенного лечения выявлен уровень экспрессии маркера Zeb1=20% в опухолевых клетках.

СРКТ от 20.09.2019. Состояние после резекции малоберцовой кости слева, установки металлических конструкций в большеберцовой кости и пяточной кости справа. В головном мозге, органах брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза - без патологии.

Выполнена остеосцинтиграфия костей скелета от 22.09.2019 - на остеосцинтиграммах очагов патологической гиперфиксации радиофармпрепарата в костях скелета не выявлено.

Таким образом на фоне пониженного уровня экспрессии маркера Zeb1 по данным комплексного обследования у больного в течение 5 месяцев прогрессии опухолевого процесса с наличием отдаленных метастатических очагов выявлено не было. По окончанию лечения пациент переведен в 3 кл. гр. Пациент находится под наблюдением без признаков прогрессирования, рецидивирования и метастазирования в течение 2-ух лет.

Пример 3.

Больной С., 5 лет.

Впервые поступил в ОДО №2 02.04.2019.

Жалобы при поступлении на похудание, сухой кашель, новообразование мягких тканей передней грудной стенки слева, боли в области левой половины грудной клетки. Общее состояние средней степени тяжести по основному заболеванию. Самочувствие значительно не нарушено.

При наружном осмотре мягкие ткани передней грудной стенки асимметричны за счет опухолевой деформации в/3 передней грудной стенки слева (в области мягких тканей по передне-акисллярной линии определяется передний полюс опухоли размером 3,5 см. Межреберные промежутки слева сглажены. Левая половина грудной клетки отстает в акте дыхания. В легких при аускультации дыхание справа - везикулярное, хрипов нет, слева - ослабленно над всей поверхностью легкого ЧД 26 в мин. При перкуссии отмечается притупление легочного звука в области верхней и нижней доли левого легкого.

04.04.2019 г - выполнена открытая биопсия опухоли IV ребра слева.

Гистологический анализ от 08.04.2019 - в биоптате фрагменты низкодифференцированной опухоли солидного строения с инвазией поперечнополосатой мышечной ткани, вероятнее всего саркомы Юинга.

МРТ от 09.04.2019 - грудная полость слева заполнена опухолью. В левых отделах грудной полости выявлено инфильтративное солидное образование с участками некроза, размерами 79×94×131 мм, распространяющаяся от диафрагмы до подключичной области. Образование имеет неровные контуры, оттесняет левое легкое с ателектазом его нижней доли, контактирует с сосудами корня левого легкого без нарушения их контура, костальной (с ее сквозной инфильтрацией) висцеральной и медиастинальной плеврой (вероятно с инвазией в них). IV-VI ребра и область межреберных мягких тканей на уровне Th1-Th3 вовлечены в опухолевый процесс с вовлечением сегментарных сосудов и межреберных нервов, малая грудная мышца инфильтрирована, большая грудная мышца контактирует с процессом. Внутригрудные лимфоузлы не изменены. По верхней поверхности диафрагмы образование 27×25 мм и 17×15 мм, в реберно-позвоночном углу Th1-Th2 аналогичный очаг 29×19×30 мм.

Радиоизотопное исследование костей скелета от 10.04.2019 - на остеосцинтиграммах определяются зоны повышенного накопления РФП в проекции левой половины грудной клетки, в проекции IV ребра определяется очаг патологической гиперфиксации РФП, размером 1,4 см, процент патологической гиперфиксации РФП 48%. Заключение: Сцинтиграфические признаки локальных остеодеструктивных изменений костей скелета в проекции 4 ребра слева.

По данным СРКТ от 15.04.2019 - в нижних отделах легочной ткани очаговых и инфильтративных изменений с обеих сторон не выявлено, определяется компрессия нижней доли левого легкого мягкотканым компонентом опухоли IV ребра слева, размером 8,0×9,5×12,0 мм. Головной мозг, органы грудной клетки, брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза - без патологии.

По данным комплексного обследования выставлен диагноз: (С41.3). Саркома Юинга IV ребра слева с распространением в плевру, нижние отделы левого легкого, мягкие ткани передней грудной стенки слева. T2N0M0.St IIB. Состояние после открытой биопсии опухоли.

С 11.04.2019 по 11.08.07.19 - проведено 6 альтернирующих курсов неоадъювантной ПХТ согласно схеме VIDE.

04.09.2019 - выполнена торакотомия слева, экстирпация IV ребра.

При гистологическом исследовании материала первичной опухоли после проведенного лечения выявлен уровень экспрессии маркера ZEB-1=80% в опухолевых клетках.

СРКТ от 20.01.2020 - в головном мозге - смещения срединных структур и очагов патологической плотности не выявлено. В легочной ткани с обеих сторон множественные метастатические очаги до 0,5 см (не определялись ранее). Состояние после экстирпации IV ребра. Головной мозг, органы брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза - без патологии.

Выполнена остеосцинтиграфия костей скелета от 22.01.2020 - на планарных остеосцинтиграммах очагов патологической гиперфиксации РФП не выявлено. Сцинтиграфических признаков очагового поражения скелета не выявлено.

Таким образом, на фоне высокого уровня экспрессии маркера ZEB-1 по данным комплексного обследования в течение 5 месяцев у больного диагностирована прогрессия опухолевого процесса с множественным метастатическим поражением легочной ткани.