5-АРИЛ-4-ФТОРИЗОКСАЗОЛЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Область техники

Изобретение относится к области органической химии, связанной с синтезом производных изоксазола, а также к области органической химии, связанной с синтезом фторсодержащих органических соединений, а именно к новым 4-фторизоксазолам, а также способам их получения. Полученные при реализации данного изобретения соединения общей формулы (I), где R₁ выбирают из СН₃, СН₃О, Cl, Br, F, Н, и R₂ выбирают из СН₃, Br, Н.

могут быть использованы в качестве действующего вещества в лекарственных препаратах и агрохимикатах. Известно, что 4-фторизоксазолы являются агонистами ГАМКА-рецептора, отвечающего за передачу сигналов в синапсах [Abdul Manan Chem. - Eur. J., 2017, 23(45), 10848-10852], а также демонстрируют хороший баланс свойств активность-растворимость в биологических тестах в качестве антагонистов TRPV1 -рецептора [Palin R. Bioorg. Med, Chem. Lett. 2011, 21(3), 892-898], отвечающего за болевые и воспалительные стимулы человека.

Уровень техники

Производные изоксазола с каждым годом находят все более широкое применение в качестве объектов для фармакологических исследований и входят в состав лекарственных препаратов различного назначения, среди которых: Arava (действующее вещество -лефлюномид); Bextra (действующее вещество - вальдекоксиб); Marplan (действующее вещество - изокарбоксазид); Sulfafurazole [Pevarello P., Amici R., Brasca M.G., Villa M., Varasi M. Recent Applications of the Isoxazole Ring in Medicinal Chemistry. In Targets in Heterocyclic Chemistry; Eds. Attanasi O.A., Spinelli D., Italian Society of Chemistry: Rome, 1999, 3, 301-339]. Они проявляют антибактериальную, противоастматическую и другие виды фармакологической активности, обладают противовоспалительным, анальгетическим, антидепрессивным и противоревматоидным действием [Pinto Р., Dougados М. Acta Reumatol. Port. 2006, 31, 215-224; Kremer J., Genovese M. Cannon G.W. J. Rheumatol. 2004, 31, 1521-1531]. В свою очередь, фторорганические соединения широко используются при разработке новых лекарственных препаратов, агрохимикатов, а также при изучении биохимических процессов. [Isanbor Ch., O'Hagan D. J. Fluor. Chem. 2006, 127, 303-319; Cartwright D. Recent Developments in Fluorine-Containing Agrochemicals. In: Organofluorine Chemistry: Principles and Commercial Applications. Eds. Banks R.E., Smart B.E., Tatlow J.C., Plenum, New York, 1994, 237-262; Purser S., Moore P.R., Swallow S.; Gouverneur V. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 320-330]. Согласно различным оценкам, на сегодняшний день во всем мире около 20-25% всех лекарственных препаратов и около 30% агрохимикатов содержат, по меньшей мере, один атом фтора. Высокий интерес к фторорганическим соединениям в этих областях объясняется возможностью изменения свойств биологически-активных веществ (абсорбции, распределения, метаболизма, взаимодействия с биологическими мишенями) путем введения атомов фтора в молекулу. [Kirsch P. Modern Fluoroorganic Chemistry. Synthesis. Reactivity. Applications. Weinheim: Wiley-VCH, 2004]. Кроме того, фторорганические соединения часто обладают большей биодоступностью по сравнению с аналогами, не содержащими фтор. Таким образом, синтез фторорганических соединений представляет практический интерес. Заявленные в изобретении 5-арил-4-фторизоксазолы объединяют в своей структуре изоксазольный фрагмент и атом фтора, что делает их перспективными прекурсорами при разработке новых лекарственных препаратов и агрохимикатов.

Известен способ синтеза 4-фторизоксазолов, основанный на взаимодействии 2-фтор-1,3-пропандионов с гидрохлоридом гидроксиламина (NH₂OH⋅HCl) [Bumgardner C.L., Sloop J.C. J. Fluorine Chem., 1992, 56(2), 141-146; Sloop J.C., Bumgardner, C.L., Loehle W.D. J. Fluorine Chem., 2002, 118(1-2), 135-147] и его модификация, представленная однореакторным процессом, включающим непосредственное фторирование 1,3-дикетона в присутствии гидрохлорида гидроксиламина с последующим образованием соответствующего 4-фторизоксазола [Sato K., Sandford G., Shimizu K., Akiyama S., Lancashire M.J., Yufit D.S., Tarui A., Omote M., Kumadaki I., Harusawa S., Ando A., Tetrahedron, 2016, 31, 1690-1698]. Недостатком данного способа является образование смеси региоизомерных 4-фторизоксазолов в случае несимметричных кетонов.

Известен способ синтеза 4-фторизоксазолов, заключающийся в электрофильном фторировании изоксазолов селективными фторирующими агентами, например, Selectfluor® [Stephens С.Е., Blake J.A. J. Fluorine Chem., 2004, 125(12), 1939-1945]. Метод характеризуется жесткими условиями проведения реакции (кипячение в сульфолане), что сказывается на выходах целевых 4-фторизоксазолов (28-39%), наличием побочных продуктов - 4,4,5-трифторизоксазолинов, а также относительной дороговизной фторирующих реагентов.

Известен способ синтеза 4-фторизоксазолов, основанный на каскадном процессе, включающем внутримолекулярную циклизацию метиловых эфиров (Z)-оксимов 2-алкинонов в присутствии катализаторов, на основе серебра и золота ((IPr)AuCl, AgOTs) и последующее фторирование аурилированного гетероцикла селективным фторирующим агентом Selectfluor® [Jeong Y., Kim B.-I, Lee J.K., Ryu J.-S. J. Org. Chem., 2014, 79, 6444-6455]. Недостатками метода являются возможность использования только (Z)-изомера исходного оксима в катализируемой гетероциклизации, что значительно удорожает процесс, дороговизна катализаторов, а также образование в качестве примеси трудноотделяемых 3,5-диарилизоксазолов - продуктов протодеаурирования интермедиата.

Известен способ синтеза 4-фторизоксазолов, основанный на ароматизации 4-нитро-4-фторизоксазолинов в результате элиминирования азотистой кислоты под действием основания (MeONa) [Khisamutdinov G.Kh., Okhlobystina L.V., Fainzilrberg A.A. Russ. Chem. Bull., Int. Ed., 2009, 58(10), 2182-2184]. Метод наиболее близок по технической сущности и достигаемым результатам. Однако широкое применение этого метода затруднено вследствие ограниченной доступности 4-нитро-4-фторизоксазолинов.

Раскрытие изобретения

Задачей предлагаемого изобретения является создание новых производных 4-фторизоксазолов и разработка способа их получения.

Поставленная задача решается с помощью производных 4-фторизоксазолов общей формулы:

где R₁ выбирают из СН₃, СН₃О, Cl, Br, F, Н, и R₂ выбирают из СН₃, Br, Н.

Поставленная задача также решается способом получения вышеуказанных соединений, заключающемся в дегидробромировании 5-арил-4-бром-4-фторизоксазолинов в присутствии дегидробромирующего агента, а именно: солей серебра, или солей ртути, или солей нитрозония при нагревании в полярном растворителе. В качестве солей серебра предпочтительно использовать нитрат серебра, или AgOTs, или AgOTf, или AgNTf₂. В качестве солей ртути предпочтительно использовать HgNO₃ или HgOTf. В качестве полярного растворителя предпочтительно использовать абсолютный этиловый спирт, или нитрометан, или любой другой полярный растворитель, подходящий для растворения изоксазолина и способствующий протеканию реакции элиминирования.

5-арил-4-бром-4-фторизоксазолины могут быть получены нитрозированием 2-арил-1-бром-1-фторциклопропанов под действием тетрафторбората нитрозония [Бондаренко О.Б., Комаров А.И., Зык Н.В. Изв. АН. Сер. хим, 2016, 7, 1882-1883]. Синтез изоксазолинов, по этому методу можно осуществить в лабораторных условиях. В заявленном способе при дегидробромировании 5-арил-4-бром-4-фторизоксазолинов образуется только один продукт, а именно, 5-арил-4-фторизоксазол.

Техническим результатом изобретения является получение новых труднодоступных химических соединений 5-арил-4-фторизоксазолов с выходами от 45 до 92% в зависимости от заместителей в бензольном кольце.

Сущностью способа является реакция элиминирования бромистого водорода из 5-арил-4-бром-4-фторизоксазолинов под действием кислоты Льюиса (катион Ag⁺).

Осуществление изобретения

Химические свойства 5-арил-4-бром-4-фторизоксазолинов ранее не изучались, в частности не исследовались реакции элиминирования.

Оптимальными условиями для проведения реакции, обеспечивающими выходы 5-арил-4-фторизоксазолов в интервале 45-92%, являются:

1. Использование в качестве дегидробромирующего агента солей серебра, или солей ртути, или солей нитрозония. В качестве солей серебра предпочтительно использовать нитрат серебра, или AgOTs (тозилат серебра), или AgOTf (трифлат серебра), или AgNTf₂ (бис(трифторметансульфонил)имид серебра). В качестве солей ртути предпочтительно использовать HgNO₃ (нитрат ртути) или HgOTf (трифлат ртути). В качестве солей нитрозония предпочтительно использовать хлорсульфат нитрозония или тетрафторборат нитрозония.

2. Использование трехкратного избытка дегидробромирующего агента по отношению к 5-арил-4-бром-4-фторизоксазолинам. Показано, что в случае эквимольного количества дегидробромирующего агента наблюдается неполная конверсия исходного соединения. Использование более чем трехкратного избытка дегидробромирующего агента нецелесообразно экономически.

3. Проведение реакции в полярном растворителе, в качестве которого предпочтительно использовать абсолютный этиловый спирт, или нитрометан, или любой другой полярный растворитель, подходящий для растворения изоксазолина и способствующий протеканию реакции элиминирования. Присутствие растворителя ускоряет процесс элиминирования. Количество растворителя рассчитывается из начальной концентрации изоксазолина равной 0.1-0.5 моль/л. В растворах большей концентрации затруднено перемешивание реакционной смеси, в растворах меньшей концентрации уменьшается скорость превращения.

4. Проведение реакции при температуре 60-70°С. Показано, что при комнатной температуре реакция протекает медленно, наблюдается неполная конверсия исходного соединения. Верхняя граница температурного режима определяется температурой кипения растворителя.

5. Проведение реакции в течение 3-5 ч (контроль методом ТСХ по исчезновению пятна исходного соединения).

По окончании реакции осадок неорганических солей отфильтровывают (например, пропусканием реакционной смеси через слой силикагеля), растворитель отгоняют при пониженном давлении (например, на роторном испарителе), продукт перекристаллизовывают для удаления органических и неорганических примесей (например, растворяя остаток реакционной смеси в горячем этаноле с последующим фильтрованием и охлаждением раствора).

Все синтезированные соединения являются новыми. Строение их подтверждено результатами ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии и данными элементного анализа.

Указанные существенные признаки определяют новизну изобретения и существенные отличия от прототипа и известного уровня техники в данной области.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение 5-фенил-4-фторизоксазола

В колбу, снабженную обратным холодильником и магнитным мешальником, загружали 103 мг (0.49 ммоль) изоксазолина, 4.9 мл этанола и добавляли 162 мг (1.5 ммоль) нитрата серебра (AgNO₃). Реакционную смесь перемешивали при нагревании на водяной бане в интервале температур 60-70°С в течение трех часов. По окончании реакции (контроль ТСХ) полученную смесь охлаждали, осадок отфильтровывали пропусканием через слой силикагеля под уменьшенным давлением, растворитель отгоняли на роторном испарителе при остаточном давлении 15-20 мм/Hg. Остаток перекристаллизовывали из этанола.

Получили 32 мг (45%) 5-фенил-4-фторизоксазола в виде светло-желтых кристаллов. Т.пл. 31°С. ¹Н ЯМР (400.13 МГц, CDCl₃) δ 7.49 (м, 3H, 3СН_аром), 7.83 (д, ³J=7.7 Гц, 2Н, 2СН_аром), 8.38 (д, ³J_HF=4.2 Гц, 1Н, HC=N); ¹³С ЯМР (100.67 МГц, CDCl₃) δ 125.3 (д, ⁴J_CF=4.8 Гц, 2СН_аром), 125.6 (д, ³J_CF=4.8 Гц, С(1)_аром), 129.1 (2СН_аром), 130.2 (СН_аром), 142.7 (д, ¹J_CF=256.2 Гц, C-F), 143.1 (д, ²J_CF=17.7 Гц, C=N), 152.6 (д, ²J_CF=17.7 Гц, С-О); ¹⁹F ЯМР (376.29 МГц, CDCl₃) δ-179.7 (д, ³J_HF=4.2 Гц).

HRMS Вычислено: C₉H₆NOF [М+Н]⁺163.0428, Найдено: 163.0431.

Пример 2. Получение 4-фтор-5-(4-хлорфенил)изоксазола

Из 262 мг (0.94 ммоль) 4-бром-4-фтор-5-(4-хлорфенил)изоксазолина в условиях, описанных в примере 1, было получено 110 мг (60%) 4-фтор-5-(4-хлорфенил)изоксазола в виде светло-желтых кристаллов. Т.пл. 95-97°С. ¹Н ЯМР (400.13 МГц, CDCl₃) δ 7.45 (д, ³J=8.6 Гц, 2Н, 2СН_аром), 7.72 (д, ³J=8.6 Гц, 2Н, 2СН_аром), 8.38 (д, ³J_HF=4.2 Гц, 1Н, HC=N); ¹³С ЯМР (100.67 МГц, CDCl₃) δ 124.0 (д, ³J_CF=4.8 Гц, С(1)_аром), 126.5 (д, ⁴J_CF=4.8 Гц, 2СН_аром), 129.4 (2СН_аром), 136.2 (С-Cl), 142.8 (д, ¹J_CF=257.0 Гц, C-F), 143.1 (д, ²J_CF=16.9 Гц, C=N), 151.6 (д, ²J_CF=17.7 Гц, С-О); ¹⁹F ЯМР (376.29 МГц, CDCl₃) δ-178.8 (д, ³J_HF=4.2 Гц).

HRMS Вычислено: C₉H₅ClFNO [М+Н]⁺198.0116, Найдено: 198.0114.

Пример 3. Получение 4-фтор-5-(4-фторфенил)изоксазола

Из 150 мг (0.64 ммоль) 4-бром-4-фтор-5-(4-фторфенил)изоксазолина в условиях, описанных в примере 1, было получено 73 мг (76%) 4-фтор-5-(4-фторфенил)изоксазола в виде светло-желтых кристаллов. Т.пл. 78-80°С. ¹Н ЯМР (400.13 МГц, CDCl₃) δ 7.21 (д.д, J_HH=J_HF=8.6 Гц, 2Н, 2СН_аром), 7.83 (д.д, J=8.9 Гц, J=5.1 Гц, 2Н, 2СН_аром), 8.38 (д, ³J_HF=4.3 Гц, 1H, HC=N); ¹³С ЯМР (100.67 МГц, CDCl₃) δ 116.4 (д, J_CF=22.2 Гц, 2СН_аром), 121.9 (д.д, J_CF=5.1 Гц, J_CF=3.5 Гц, С(1)_аром), 127.4 (д.д, J_CF=8.6 Гц, J_CF=4.7 Гц, 2СН_аром), 142.3 (д, ¹J_C-F=255.7 Гц, C_is(4)-F), 143.0 (д, ²J_CF=17.5 Гц, C=N), 151.8 (д, ²J_CF=17.5 Гц, С-О), 163.5 (д.д, ¹J_CF=251.5 Гц, ⁶J_CF=2.0 Гц, C_аром-F); ¹⁹F ЯМР (376.29 МГц, CDCl₃) δ-180.2 (д, ³J_HF=4.3 Гц, 1F), -108.9 (м, 1F).

Вычислено для C₉H₅F₂NO: С, 59.68; Н, 2.78; N, 7.73. Найдено: С, 59.35; Н, 2.54; N, 7.39.

Пример 4. Получение 5-(4-метилфенил)-4-фторизоксазола

Из 104 мг (0.40 ммоль) 4-бром-5-(4-метилфенил)-4-фторизоксазолина в условиях, описанных в примере 1, было получено 65 мг (92%) 5-(4-метилфенил)-4-фторизоксазола в виде светло-желтых кристаллов. Т.пл. 44-46°С. ¹Н ЯМР (400.13 МГц, CDCl₃) δ 2.41 (с, 3H, СН₃), 7.30 (д, ²J=8.2 Гц, 2Н, 2CН_аром), 7.70 (д, ³J=8.2 Гц, 2Н, 2СН_аром), 8.43 (д, ³J_HF=4.2 Гц, 1Н, HC=N); ¹³С ЯМР (100.67 МГц, CDCl₃) δ 21.5 (СН₃), 122.5 (д, ³J_CF=4.8 Гц, С(1)_аром), 125.4 (д, ⁴J_CF=4.8 Гц, СН_аром), 129.8 (2CH_аром), 141.0 (С-СН₃), 142.2 (д, ¹J_CF=253.0 Гц, С-F), 143.3 (д, ²J_CF=17.7 Гц, C=N), 153.4 (д, ²J_CF=17.7 Гц, С-О); ¹⁹F ЯМР (376.29 МГц, CDCl₃) δ-180.3 (д, ³J_HF=4.2 Гц).

Вычислено для C₁₀H₈FNO: С, 67.79; Н, 4.55; N, 7.91. Найдено: С, 67.34; Н, 4.10; N, 7.93.

Пример 5. Получение 5-(4-бромфенил)-4-фторизоксазола

Из 223 мг (0.71 ммоль) 4-бром-5-(4-бромфенил)-4-фторизоксазолина в условиях, описанных в примере 1, было получено 142 мг (82%) 5-(4-бромфенил)-4-фторизоксазола в виде светло-желтых кристаллов. Т.пл. 92-93°С. ¹Н ЯМР (400.13 МГц, CDCl₃) δ 7.64 (м, 4Н, 4СН_аром), 8.38 (д, ³J_HF=4.2 Гц, 1Н, HC=N); ¹³С ЯМР (100.67 МГц, CDCl₃) δ 124.4 (д, ³J_CF=5.6 Гц, С(1)_аром), 124.6 (С-Br), 126.7 (д, ⁴J_CF=4.8 Гц, СН_аром), 132.4 (2СН_аром), 142.8 (д, ¹J_CF=257.8 Гц, C-F), 143.2 (д, ²J_CF=16.9 Гц, C=N), 151.7 (д, ²J_CF=18.5 Гц, С-О); ¹⁹F ЯМР (376.29 МГц, CDCl₃) δ-178.6 (д, ³J_HF=4.2 Гц).

Вычислено для C₉H₅BrFNO: С, 44.66; Н, 2.08; N, 5.79. Найдено: С, 44.57; Н, 2.08; N, 5.85.

Пример 6. Получение 5-(3-бром-4-метоксифенил)-4-фторизоксазола

Из 54 мг (0.15 ммоль) 4-бром-5-(3-бром-4-метоксифенил)-4-фторизоксазолина в условиях, описанных в примере 1, было получено 32 мг (78%) 5-(3-бром-4-метоксифенил)-4-фторизоксазола в виде светло-желтых кристаллов. Т.пл. 118-120°С. ¹Н ЯМР (400.13 МГц, CDCL₃) δ 3.97 (с, 3H, ОСН₃), 7.02 (д, ³J=8.7 Гц, 1Н, СН_аром), 7.75 (д.д, ³J=8.7 Гц, ⁴J=2.0 Гц, 1Н, СН_аром), 8.02 (д, ⁴J=2.0 Гц, 1H, СН_аром), 8.36 (д, ³J=4.2 Гц, 1Н, HC=N); ¹³С ЯМР (100.67 МГц, CDCl₃) δ 56.4 (ОСН₃), 112.1 (СН_аром), 112.5 (С-Br), 119.5 (д, ³J_CF=5.6 Гц, С(1)_аром), 125.9 (д, ⁴J_CF=4.8 Гц, СН_аром), 130.3 (д, ⁴J_CF=4.8 Гц, СН_аром), 142.0 (д, ¹J_CF=256.2 Гц, C-F), 143.0 (д, ²J_CF=16.9 Гц, C=N), 151.4 (д, ²J_CF=18.5 Гц, С-О), 157.2 (С-ОСН₃); ¹⁹F ЯМР (376.29 МГц, CDCl₃) δ-180.4 (д, ³J_HF=4.2 Гц).

Вычислено для C₁₀H₇BrFNO₂: С, 44.15; Н, 2.59, N, 5.15. Найдено: С, 44.29; Н, 2.44; N, 4.77.

Пример 7. Получение 5-(3-метилфенил)-4-фторизоксазола

Из 141 мг (0.55 ммоль) 4-бром-5-(3-метилфенил)-4-фторизоксазолина в условиях, описанных в примере 1, было получено 72 мг (75%) 5-(3-метилфенил)-4-фторизоксазола в виде светло-желтых кристаллов. Т.пл. 36°С. ¹Н ЯМР (400.13 МГц, CDCl₃) δ 2.43 (с, 3H, СН₃), 7.27 (д, ³J=7.5 Гц, 1Н, СН_аром), 7.39 (т, ³J=7.8 Гц, 1Н), 7.61-7.67 (м, 2Н, СН_аром), 8.36 (д, ³J=4.2 Гц, 1Н, HC=N); ¹³С ЯМР (100.67 МГц, CDCl₃) δ 21.4 (СН₃), 122.6 (д, ³J_CF=4.8 Гц, СН_аром), 125.1 (д, ³J_CF=4.8 Гц, С(1)_аром), 125.9 (д, ⁴J_CF=4.8 Гц, СН_аром), 129.0 (СН_аром), 131.4 (СН_аром), 139.0 (С-СН₃), 142.6 (д, ^lJ_CF=258.6 Гц, C-F), 143.3 (д, ²J_CF=17.7 Гц, C=N), 153.4 (д, ²J_CF=18.5 Гц, С-О); ¹⁹F ЯМР (376.29 МГц, CDCl₃) δ-179.7 (д, ³J_HF=4.2 Гц).

Вычислено для C₁₀H₈FNO: С, 67.79; Н, 4.55; N, 7.91. Найдено: С, 67.57; Н, 4.53; N, 7.91.

Пример 8. Получение 5-(4-метоксифенил)-4-фторизоксазола

Из 90 мг (0.33 ммоль) 4-бром-5-(4-метоксифенил)-4-фторизоксазолина в условиях, описанных в примере 1, было получено 38 мг (60%) 5-(4-метоксифенил)-4-фторизоксазола в виде светло-желтых кристаллов. Т.пл. 61-63°С. ¹Н ЯМР (400.13 МГц, CDCl₃) δ 3.87 (с, 3H, ОСН₃),7.02 (д, ³J=8.9 Гц, 2Н, СН_аром), 7.76 (д, ³J=8.9 Гц, 2Н, СН_аром), 8.34 (д, ³J=4.2 Гц, 1Н, HC=N); ¹³С ЯМР (100.67 МГц, CDCl₃) δ 55.4 (ОСН₃), 114.5 (СН_аром), 118.4 (д, ³J_CF=5.6 Гц, С(1)_аром), 127.0 (д, ⁴J_CF=4.8 Гц, СН_аром), 141.7 (д, ¹J_CF=253.8 Гц, C-F), 142.9 (д, ²J_CF=16.9 Гц, C=N), 152.8 (д, ²J_CF=18.5 Гц, С-О), 161.0 (С-ОСН₃); ¹⁹F ЯМР (376.29 МГц, CDCl₃) δ-181.8 (д, ³J_HF=4.2 Гц).

Вычислено для C₁₀H₉BrFNO₂: С, 43.82; Н, 3.31; N, 5.11. Найдено: С, 43.86; Н, 3.51; N, 4.79.

Полученные соединения были протестированы на цитотоксичность в экспериментах in vitro.