МАКРОЦИКЛЫ ПИРИДАЗИНОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ IRAK-КИНАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

Родственные Заявки

[0001] Эта заявка испрашивает приоритет Предварительной Заявки США номер 62/112793, поданной 6 февраля 2015 г., содержание которой включено в данный документ в полном ее объеме посредством ссылки.

Область Техники, к которой относится Изобретение

[0002] Настоящее изобретение обеспечивает соединения Формулы (I) в качестве ингибиторов киназы, ассоциированной с рецептором Итерлейкина-1, (IRAK-киназа) и их применение в лечении рака, и других заболеваний, связанных со сверхэкспрессией IRAK-киназы, в том числе ревматоидного артрита, системной эритематозной волчанки или волчаночного нефрита.

Уровень техники Изобретения

[0003] Киназы катализируют фосфорилирование протеинов, липидов, сахаров, нуклеозидов и других клеточных метаболитов и играют ключевые роли во всех аспектах физиологии эукариотических клеток. В частности, протеинкиназы и липидкиназы участвуют в событиях передачи сигнала, которые контролируют активацию, рост, дифференциацию и выживание клеток под действием внеклеточных медиаторов или стимулов, таких как факторы роста, цитокины или хемокины. Как правило, протеинкиназы подразделяют на две группы, на протеинкиназы, которые преимущественно фосфорилируют тирозиновые остатки, и протеинкиназы, которые преимущественно фосфорилируют сериновые и/или треониновые остатки.

[0004] Киназы являются важными терапевтическими мишенями для разработки противовоспалительных лекарственных средств (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8), например, киназы, которые вовлечены в механизм управления приобретенными и врожденными иммунными реакциями. Киназные мишени, представляющие интерес, являются членами семейства IRAK-киназ.

[0005] Киназы, ассоциированные с рецептором интерлейкина-1, (IRAK-киназы) предельно включены в регуляцию сетей внеклеточных сигнальных путей, контролирующую воспалительные процессы (Ringwood and Li, 2008. Cytokine 42, 1-7). IRAK-киназы экспрессируются во многих типах клеток и могут опосредовать сигналы от различных клеточных рецепторов, включающих в себя толл-подобные рецепторы (TLRs). IRAK4-киназа, как полагают, является первой протеинкиназой, активируемой по времени после активации рецептора интерлейкин-1 (IL-1) и всех толл-подобных рецепторов (TLRs) за исключением TLR3, и инициирует передачу сигнала во врожденной иммунной системе в результате быстрой активации IRAK4-киназы и более медленной активации IRAK2-киназы. IRAK1-киназа впервые идентифицирована при биохимической очистке белков, обладающих активностью IL-1-зависимой киназы, которые выделяются при совместном иммуноосаждении с рецептором 1-го типа IL-1 (Cao et al., 1996. Science 271(5252): 1128-31). IRAK2-киназа идентифицирована в результате изучения базы данных маркеров экспрессируемых последовательностей (EST) человека на предмет последовательностей, гомологичных IRAK1-киназе (Muzio et al., 1997. Science 278(5343): 1612-5). IRAK3-киназа (также называемая IRAKM) идентифицирована при использовании мышиной/крысиной последовательности EST, кодирующей полипептид со значительной степенью гомологии с IRAK1-киназой, для скрининга библиотеки кДНК фитогемагглютинин-активированных лейкоцитов периферической крови (PBL) человека (Wesche et al., 1999. J. Biol. Chem. 274(27): 19403-10). IRAK4-киназа идентифицирована в результате изучения базы данных на предмет IRAK-подобных последовательностей и полимеразной цепной реакции (PCR) с использованием универсальной библиотеки кДНК (Li et al., 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8):5567-5572).

[0006] Мыши, которые экспрессируют каталитически неактивную мутантную форму IRAK4-киназы вместо киназы дикого типа, являются полностью устойчивыми к септическому шоку, вызванному несколькими агонистами TLR, и дают ухудшенную реакцию на IL-1. Дети, которые имеют недостаточную активность IRAK4-киназы вследствие генетического нарушения, страдают от рецидивирующей инфекции, вызываемой пиогенными бактериями. Оказывается, что IRAK-зависимые рецепторы TLRs и IL-1Rs имеют исключительно важное значение для детского иммунитета по отношению к некоторым пиогенным бактериям, но играют избыточную роль в защитном иммунитете к большинству инфекций у взрослых. Следовательно, ингибиторы IRAK4-киназы могут быть полезными в лечении хронических воспалительных заболеваний у взрослых, не делая их слишком чувствительными к бактериальным и вирусным инфекциям (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8). Разработаны сильнодействующие ингибиторы IRAK4-киназы (Buckley et al., 2008. Bioorg Med Chem Lett. 18(12):3656-60). IRAK1-киназа имеет крайне важное значение для TLR7-опосредованной и TLR9-опосредованной активации фактора транскрипции, индуцирующего интерфероновый ответ, (IRF7) и для продуцирования интерферона-альфа (IFN-α), что позволяет предположить, что ингибиторы IRAK1-киназы могут быть полезными для лечения системной эритематозной волчанки (SLE). IRAK2-киназа активируется по времени после активации IRAK4-киназы и играет роль в продуцировании провоспалительных цитокинов. Таким образом, ингибиторы IRAK2-киназы могут быть полезными в случае воспалительных заболеваний.

Сущность Изобретения

[0007] В одном аспекте, изобретение обеспечивает соединения Формулы (I):

I

и их фармацевтически приемлемые производные, сольваты, соли, гидраты и стереоизомеры.

[0008] В другом аспекте, изобретение обеспечивает соединения Формулы (I), которые подходят для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с IRAK1-киназой и IRAK4-киназой. В еще одном аспекте, изобретение обеспечивает соединения, которые могут модулировать, в частности, ингибировать активность или функцию IRAK1-киназы и IRAK4-киназы в болезненных состояниях у млекопитающих.

[0009] Согласно другому аспекту, изобретение обеспечивает способы для лечения и/или предупреждения нарушений, выбираемых из аутоиммунных воспалительных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных расстройств, бактериальных и вирусных инфекций, аллергии, астмы, панкреатита, мультиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, трансплантации, подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата, повреждения легких, респираторных заболеваний и ишемических состояний.

[0010] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединения Формулы (I), которые являются селективными для IRAK4-киназы и/или IRAK1-киназы. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединения Формулы (I), которые являются селективными для IRAK4-киназы и IRAK1-киназы.

Подробное Описание некоторых Вариантов Осуществления

1. Общее Описание Соединений по Изобретению

[0011] В некоторых аспектах, настоящее изобретение предусматривает ингибиторы IRAK-киназы. В некоторых вариантах осуществления, такие соединения включают в себя соединения с формулами, описываемыми в данном документе, или их фармацевтически приемлемую соль, где каждая переменная является такой, как определено и описано в данном документе.

2. Соединения и Определения

[0012] Соединения по этому изобретению включают соединения, описанные в значительной мере выше, и дополнительно иллюстрируются посредством классов, подклассов, и молекул, раскрываемых в данном документе. В контексте данного документа, будут применены приведенные ниже определения, если не указано иное. Для целей этого изобретения, химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической Таблицей Элементов, версии CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в ʺOrganic Chemistryʺ, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и ʺMarch's Advanced Organic Chemistryʺ, 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в данный документ посредством ссылки.

[0013] Термин «алифатическое соединение» или «алифатическая группа», в контексте данного документа означает прямоцепочечную (то есть, неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной, или, которая содержит одно или более звеньев с ненасыщенными связями, или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который является полностью насыщенным, или, который содержит одно или более звеньев с ненасыщенными связями, но, который не является ароматическим соединением (также называется в данном документе «карбоциклом» «циклоалифатическим» соединением или «циклоалкилом»), который имеет единственную точку прикрепления к остальной части молекулы. Если не определено точно иное, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, алифатические группы содержат 1-5 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления, алифатические группы содержат 1-4 алифатических атома углерода. В дополнительных других вариантах осуществления, алифатические группы содержат 1-3 алифатических атома углерода, и в еще одних вариантах осуществления, алифатические группы содержат 1-2 алифатических атома углерода. В некоторых вариантах осуществления, «циклоалифатическое соединение» (или «карбоцикл» или «циклоалкил») относится к моноциклическому С₃-С₆-углеводороду, который является полностью насыщенным, или, который содержит одно или более звеньев с ненасыщенными связями, но который не является ароматическим, который имеет единственную точку прикрепления к остальной части молекулы. Приведенные в качестве примера алифатические группы представляют собой линейную или разветвленную, замещенную или незамещенную C₁-C₈-алкильную, C₂-C₈-алкенильную, C₂-C₈-алкинильную группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенилы.

[0014] Термин ʺнизший алкилʺ относится к C_1-4 неразветвленной или разветвленной алкильной группе. Приведенные в качестве примера низшие алкильные группы представляют собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, и трет-бутил.

[0015] Термин ʺнизший галогеналкилʺ относится к C_1-4 неразветвленной или разветвленной алкильной группе, которая замещена одним или несколькими атомами галогена.

[0016] Термин ʺгетероатомʺ означает один или более атомов, выбираемых из кислорода, серы, азота, или фосфора (в том числе, любую окисленную форму азота, серы или фосфора; кватернизованную форму любого основного азота или; заменяемый азот в гетероциклическом кольце, например, N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

[0017] Термин ʺненасыщенныйʺ, в контексте данного документа, означает, что фрагмент имеет одно или более звеньев с ненасыщенными связями.

[0018] В контексте данного документа, термин ʺдвухвалентная C_1-8 (или C_1-6) насыщенная или ненасыщенная, неразветвленная или разветвленная, углеводородная цепьʺ, относится к двухвалентным алкиленовым, алкениленовым, и алкиниленовым цепям, которые являются неразветвленными или разветвленными, как определено в данном документе.

[0019] Согласно изобретению, двухвалентные группы включают замещение в обоих направлениях, и при встраивании между любыми двумя группами, (например, при встраивании группы ʺ-OC(O)-ʺ или ʺCO₂ʺ между X и Y), включают как , так и .

[0020] Термин ʺалкиленʺ относится к двухвалентной алкильной группе. ʺАлкиленовая цепьʺ представляет собой полиметиленовую группу, то есть, -(CH₂)_n-, где n означает положительное целое число, предпочтительно от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2, или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, в которой один или более атомов водорода метилена заменены на заместитель. Подходящие заместители включают в себя заместители, описываемые ниже в отношении замещенной алифатической группы.

[0021] Термин ʺалкениленʺ относится к двухвалентной алкенильной группе. Замещенная алкениленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь, в которой один или более атомов водорода заменены на заместитель. Подходящие заместители включают в себя заместители, описываемые ниже в отношении замещенной алифатической группы.

[0022] Термин ʺгалогенʺ означает F, Cl, Br, или I.

[0023] Термин ʺарилʺ, используемый как таковой или как часть большего фрагмента, как в ʺарилалкилеʺ, ʺарилалкоксигруппеʺ, или ʺарилоксиалкилеʺ, относится к моноциклическим и бициклическим кольцевым системам, имеющим всего от пяти до четырнадцати кольцевых членов, где, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим, и, где каждое кольцо в системе содержит от трех до семи кольцевых члена. Термин ʺарилʺ используется взаимозаменяемо с термином ʺарильное кольцоʺ. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, ʺарилʺ относится к ароматической кольцевой системе. Приводимые в качестве примера арильные группы представляют собой фенил, бифенил, нафтил, антрацил и тому подобное, которые необязательно включают в себя один или более заместителей. Также включенной в рамки объема термина ʺарилʺ, в контексте данного документа, является группа, в которой ароматическое кольцо является конденсированным с одним или более неароматическими кольцами, как например, инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил, или тетрагидронафтил, и тому подобное.

[0024] Термины ʺгетероарилʺ и ʺгетероар-ʺ, используемые как таковые или как часть большего фрагмента, как например, в ʺгетероарилалкилеʺ, или ʺгетероарилалкоксигруппеʺ, относятся к группам, имеющим от 5 до 10 кольцевых атомов, предпочтительно 5, 6, или 9 кольцевых атомов; имеющим 6, 10, или 14 π-электронов, обобществленных в циклической структуре; и имеющим, наряду с атомами углерода, от одного до пяти гетероатомов. Термин ʺгетероатомʺ относится к азоту, кислороду, или сере, и включает любую окисленную форму азота или серы, и любую кватернизованную форму основного азота. Гетероарильные группы включают, без ограничения, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил, и птеридинил. Термины ʺгетероарилʺ и ʺгетероар-ʺ, в контексте данного документа, также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или более арильными, циклоалифатическими, или гетероциклильными кольцами, где радикальная группа или точка прикрепления находится на гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4H-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, и пиридо[2,3-b]- 1,4-оксазин-3(4H)- он. Гетероарильная группа является необязательно моно- или бициклической. Термин ʺгетероарилʺ используется взаимозаменяемо с терминами ʺгетероарильное кольцоʺ, ʺгетероарильная группаʺ, или ʺгетероароматическое соединениеʺ, любой из которых включает в себя кольца, которые являются необязательно замещенными. Термин ʺгетероарилалкилʺ относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, где алкильная и гетероарильная части независимо являются необязательно замещенными.

[0025] В контексте данного документа, термины ʺгетероциклʺ, ʺгетероциклилʺ, ʺгетероциклическая радикальная группаʺ, и ʺгетероциклическое кольцоʺ используются взаимозаменяемо и относятся к стабильному 5-7-членному моноциклическому или 7-10-членному бициклическому гетероциклическому фрагменту, который является либо насыщенным, либо частично ненасыщенным, и имеющему, наряду с атомами углерода, один или более, предпочтительно один-четыре, гетероатом(-а), которые определены выше. При использовании в применении к кольцевому атому гетероцикла, термин ʺазотʺ включает в себя замещенный азот. В качестве примера, в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, имеющем 0-3 гетероатома, выбранные из кислорода, серы или азота, азот представляет собой N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле), или ⁺NR (как в N-замещенном пирролидиниле).

[0026] Гетероциклическое кольцо может быть прикреплено к его пендантной группе в положении любого гетероатома или атома углерода, которое приводит к стабильной структуре, и любой из кольцевых атомов может быть необязательно замещен. Примеры таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикальных групп включают в себя, без ограничения, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил, и хинуклидинил. Термины ʺгетероциклʺ, ʺгетероциклильная группаʺ, ʺгетероциклильное кольцоʺ, ʺгетероциклическая группаʺ, ʺгетероциклический фрагментʺ, и ʺгетероциклическая радикальная группаʺ, используются в данном документе взаимозаменяемо, и также включают группы, в которых гетероциклильное кольцо конденсировано с одним или более арильными, гетероарильными, или циклоалифатическими кольцами, такими как индолинил, 3H-индолил, хроманил, фенантридинил, или тетрагидрохинолинил, где радикальная группа или точка прикрепления находится на гетероциклильном кольце. Гетероциклильная группа является необязательно моно- или бициклической. Термин ʺгетероциклилалкилʺ относится к алкильной группе, замещенной гетероциклильной группой, где алкильная и гетероциклильная части независимо являются необязательно замещенными.

[0027] В контексте данного документа, термин «частично ненасыщенный» относится к кольцевому фрагменту, который включает в себя, по меньшей мере, одну двойную или тройную связь. Термин «частично ненасыщенный», как подразумевается, охватывает кольца, имеющие много центров ненасыщенных связей, но, как предполагается, не включает в себя арильные или гетероарильные фрагменты, которые определены в данном документе.

[0028] Как описано в данном документе, некоторые соединения по изобретению содержат «необязательно замещенные» фрагменты. Как правило, термин «замещенный», предваряемый термином «необязательно» или не предваряемый им, означает то, что один или более водородов из обозначаемого фрагмента заменен(-ы) на подходящий заместитель. «Замещенный» применяется к одному или нескольким водороду(-ам), которые заданы либо в явном виде, либо в неявном виде на структуре (например, относится к, по меньшей мере, ; и относится к, по меньшей мере, , , , или ). Если не указано иное, то «необязательно замещенная» группа имеет подходящий заместитель в каждом замещаемом положении в группе, и, при замещении более одного положения в любой заданной структуре более, чем одним, заместителем, выбранным из конкретной (заданной) группы, заместитель в каждом положении является тем же самым или отличным. Комбинации заместителей, предусматриваемые этим изобретением, предпочтительно представляют собой комбинации, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Термин «стабильный», в контексте данного изобретения, относится к соединениям, которые не существенно изменяются при подвергании их воздействию в условиях, предусматривающих их получение, обнаружение, и, в некоторых вариантах осуществления, их извлечение, очистку, и применение для одной или более целей, раскрываемых в данном документе.

[0029] Подходящие одновалентные заместители на атоме углерода, на котором имеет место замещение, в «необязательно замещенной» группе независимо представляют собой дейтерий; галоген; -(CH₂)_0-4R°; -(CH₂)_0-4OR°; -O(CH₂)_0-4R^o, -O- (CH₂)_0-4C(O)OR°; -(CH₂)_0-4CH(OR°)₂; -(CH₂)_0-4SR°; -(CH₂)_0-4Ph, которые являются необязательно замещенными посредством R°; -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph, который необязательно замещен посредством R°; -CH=CHPh, который необязательно замещен посредством R°; -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1-пиридил, который необязательно замещен посредством R°; -NO₂; -CN; -N₃; (CH₂)_0-4N(R°)₂; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)NR°₂; N(R°)C(S)NR°₂; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; N(R°)N(R°)C(O)NR°₂; N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH₂)_0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH₂)_0-4C(O)OR°; -(CH₂)_0-4C(O)SR°; (CH₂)_0-4C(O)OSiR°₃; -(CH₂)_0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH₂)_0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH₂)_0-4SC(O)R°; -(CH₂)_0-4C(O)NR°₂; -C(S)NR°₂; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, (CH₂)_0-4OC(O)NR°₂; C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH₂C(O)R°; -C(NOR°)R°; (CH₂)_0-4SSR°; -(CH₂)_0-4S(O)₂R°; -(CH₂)_0-4S(O)₂OR°; -(CH₂)_0-4OS(O)₂R°; -S(O)₂NR°₂; (CH₂)_0-4S(O)R°; N(R°)S(O)₂NR°₂; -N(R°)S(O)₂R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°₂; -P(O)₂R°; P(O)R°₂; OP(O)R°₂; -OP(O)(OR°)₂; SiR°₃; -(C_1-4 неразветвленный или разветвленный алкилен)O-N(R°)₂; или -(C_1-4 неразветвленный или разветвленный алкилен)C(O)O-N(R°)₂, где каждый R° необязательно замещен так, как определено ниже, и независимо представляет собой водород, C_1-6 алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, -CH₂-(5-6-членное гетероарильное кольцо), или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное, или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранного из азота, кислорода, или серы, или, вне зависимости от упомянутого выше определения, два независимых типа вхождения R°, взятых вместе с расположенными между ними атомами, образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное, или арильное моно- или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода, или серы, которое необязательно замещено так, как определено ниже.

[0030] Подходящие одновалентные заместители на R° (или на кольце, образованном при взятии двух независимых вариантов вхождения R° вместе с расположенными между ними атомами), независимо представляют собой дейтерий, галоген, -(CH₂)_0-2R^λ, -(галоген-R^λ), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^λ, -(CH₂)_0-2CH(OR^λ)₂; O(галоген-R^λ), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^λ, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^λ, -(CH₂)_0-2SR^λ, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^λ, -(CH₂)_0-2NR^λ₂, -NO₂, -SiR^λ₃, -OSiR^λ₃, C(O)SR^λ_, -(C_1-4 неразветвленный или разветвленный алкилен)C(O)OR^λ, или -SSR^λ, где каждый R^λ является незамещенным, или, где предваряется ʺгалогеномʺ, является замещенным только одним или несколькими галогенами, и независимо выбирается из C_1-4 алифатической группы, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, или 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного, или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатома, независимо выбранного из азота, кислорода, или серы. Подходящие двухвалентные заместители на насыщенном атоме углерода в R° включают в себя =O и =S.

[0031] Подходящие двухвалентные заместители на насыщенном атоме углерода в «необязательно замещенной» группе включают в себя следующее: =O, =S, =NNR^*₂, =NNHC(O)R^*, =NNHC(O)OR^*, =NNHS(O)₂R^*, =NR^*, =NOR^*, -O(C(R^*₂))_2-3O-, или -S(C(R^*₂))_2-3S-, где каждый независимый вариант вхождения R^* выбирают из водорода, C_1-6 алифатической группы, которая замещена так, как определено ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного, или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатома, независимо выбранного из азота, кислорода, или серы. Подходящие двухвалентные заместители, которые связаны с вицинальными углеродами, на которых имеет место замещение, в «необязательно замещенной» группе включают в себя: -O(CR^*₂)_2-3O-, где каждый независимый вариант вхождения R^* выбирают из водорода, C_1-6 алифатической группы, которая необязательно замещена так, как определено ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного, или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатома, независимо выбранного из азота, кислорода, или серы.

[0032] Подходящие заместители на алифатической группе R^* включают в себя галоген, -R^λ, (галоген-R^λ), OH, -OR^λ, -O(галоген-R^λ), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^λ, -NH₂, -NHR^λ, -NR^λ₂, или -NO₂, где каждый R^λ является незамещенным или, где предваряется ʺгалогеномʺ, является замещенным только одним или несколькими галогенами, и независимо представляет собой C_1-4 алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное, или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода, или серы.

[0033] Подходящие заместители на азоте, на котором имеет место замещение, в «необязательно замещенной» группе включают в себя -R^†, -NR^†₂, -C(O)R^†, -C(O)OR^†, -C(O)C(O)R^†, -C(O)CH₂C(O)R^†, -S(O)₂R^†, S(O)₂NR^†₂, -C(S)NR^†₂, -C(NH)NR^†₂, или -N(R^†)S(O)₂R^†; где каждый R^† независимо представляет собой водород, C_1-6 алифатическую группу, которая является необязательно замещенной так, как определено ниже, незамещенную группу -OPh, или незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное, или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранного из азота, кислорода, или серы, или, вне зависимости от упомянутого выше определения, два независимых варианта вхождения R^†, взятые вместе с атомом(-ами), расположенным(-ыми) между ними, образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное, или арильное моно- или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранного из азота, кислорода, или серы.

[0034] Подходящие заместители на алифатической группе R^† независимо представляют собой галоген, -R^λ, (галоген-R^λ), -OH, -OR^λ, -O(галоген-R^λ), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^λ, -NH₂, -NHR^λ, -NR^λ₂, или NO₂, где каждый R^λ является незамещенным, или, где предваряется ʺгалогеномʺ, является замещенным только одним или несколькими галогенами, и независимо представляет собой C_1-4 алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное, или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода, или серы.

[0035] В некоторых вариантах осуществления, термины «необязательно замещенный», «необязательно замещенный алкил», «необязательно замещенный алкенил», «необязательно замещенный алкинил», «необязательно замещенная карбоциклическая группа», «необязательно замещенный арил», «необязательно замещенный гетероарил», «необязательно замещенная гетероциклическая группа», и любая другая необязательно замещенная группа в контексте данного документа, относится к группам, которые являются замещенными или незамещенными в результате независимой замены одного, двух, или трех или более атомов водорода в них на обычные заместители, включающие:

-F, -Cl, -Br, -I, дейтерий,

-OH, защищенную гидроксигруппу, алкоксигруппу, оксогруппу, тиооксогруппу,

-NO₂, -CN, CF₃, N₃,

-NH₂, защищенную аминогруппу, -NH алкил, -NH алкенил, -NH алкинил, -NH циклоалкил, -NH -арил, -NH -гетероарил, -NH -гетероциклическую группу, -диалкиламиногруппу, -диариламиногруппу, -дигетероариламиногруппу,

-O- алкил, -O- алкенил, -O- алкинил, -O- циклоалкил, -O-арил, -O-гетероарил, -O-гетероциклическую группу,

-C(O)- алкил, -C(O)- алкенил, -C(O)- алкинил, -C(O)- карбоциклил, -C(O)-арил, -C(O)-гетероарил, -C(O)-гетероциклил,

-CONH₂, -CONH- алкил, -CONH- алкенил, -CONH- алкинил, -CONH-карбоциклил, -CONH-арил, -CONH-гетероарил, -CONH-гетероциклил,

-OCO₂- алкил, -OCO₂- алкенил, -OCO₂- алкинил, -OCO₂- карбоциклил, -OCO₂-арил, -OCO₂-гетероарил, -OCO₂-гетероциклил, -OCONH₂, -OCONH- алкил, -OCONH- алкенил, -OCONH- алкинил, -OCONH- карбоциклил, -OCONH- арил, -OCONH- гетероарил, -OCONH- гетероциклил,

-NHC(O)- алкил, -NHC(O)- алкенил, -NHC(O)- алкинил, -NHC(O)- карбоциклил, -NHC(O)-арил, -NHC(O)-гетероарил, -NHC(O)-гетероциклил, -NHCO₂- алкил, -NHCO₂- алкенил, -NHCO₂- алкинил, -NHCO₂ - карбоциклил, -NHCO₂- арил, -NHCO₂- гетероарил, -NHCO₂- гетероциклил, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH- алкил, -NHC(O)NH- алкенил, -NHC(O)NH- алкинил, -NHC(O)NH- карбоциклил, -NHC(O)NH-арил, -NHC(O)NH-гетероарил, -NHC(O)NH-гетероциклил, NHC(S)NH₂, -NHC(S)NH- алкил, -NHC(S)NH- алкенил, -NHC(S)NH- алкинил, -NHC(S)NH- карбоциклил, -NHC(S)NH-арил, -NHC(S)NH-гетероарил, -NHC(S)NH-гетероциклил, -NHC(NH)NH₂, -NHC(NH)NH- алкил, -NHC(NH)NH- -алкенил, -NHC(NH)NH- алкинил, -NHC(NH)NH- карбоциклил, -NHC(NH)NH-арил, -NHC(NH)NH-гетероарил, -NHC(NH)NH-гетероциклил, -NHC(NH)- алкил, -NHC(NH)- алкенил, -NHC(NH)- алкинил, -NHC(NH)- карбоциклил, -NHC(NH)-арил, -NHC(NH)-гетероарил, -NHC(NH)-гетероциклил,

-C(NH)NH- алкил, -C(NH)NH- алкенил, -C(NH)NH- алкинил, -C(NH)NH- карбоциклил, -C(NH)NH-арил, -C(NH)NH-гетероарил, -C(NH)NH-гетероциклил,

-S(O)- алкил, -S(O)-алкенил, -S(O)-алкинил, -S(O)-карбоциклил, -S(O)-арил, -S(O)-гетероарил, -S(O)-гетероциклил -SO₂NH₂, -SO₂NH-алкил, -SO₂NH-алкенил, -SO₂NH-алкинил, -SO₂NH-карбоциклил, -SO₂NH-арил, -SO₂NH-гетероарил, -SO₂NH-гетероциклил,

-NHSO₂-алкил, -NHSO₂-алкенил, -NHSO₂-алкинил, -NHSO₂-карбоциклил, -NHSO₂-арил, -NHSO₂-гетероарил, -NHSO₂-гетероциклил,

-CH₂NH₂, -CH₂SO₂CH₃,

-моно-, ди-, или три-алкил-силил,

-алкил, -алкенил, -алкинил, -арил, -арилалкил, -гетероарил, -гетероарилалкил, -гетероциклоалкил, -циклоалкил, -карбоциклическую группу, -гетероциклическую группу, полиалкоксиалкил, полиалкоксигруппу, -метоксиметоксигруппу, -метоксиэтоксигруппу, -SH, -S-алкил, -S-алкенил, -S-алкинил, -S-карбоциклил, -S-арил, -S-гетероарил, -S-гетероциклил, или метилтиометил, но не ограниченные этим.

[0036] В контексте данного документа, термин ʺфармацевтически приемлемая сольʺ относится к тем солям, которые, по результатам тщательной медицинской клинической оценки, подходят для применения в соприкосновении с тканями людей и низших животных без неспецифических токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, и соответствуют обоснованному соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, S. M. Berge et al., подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в публикации J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенной в данный документ посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений по этому изобретению включают в себя фармацевтически приемлемые соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей присоединения кислот являются соли с аминогруппой, образованной с использованием неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с использованием органических кислот, таких как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или в результате использования других применяемых в данной области способов, как например, ионного обмена. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипатные, альгинатные, аскорбатные, аспартатные, бензолсульфонатные, бензоатные, бисульфатные, боратные, бутиратные, камфоратные, камфорсульфонатные, цитратные, циклопентанпропионатные, диглюконатные, додецилсульфатные, этансульфонатные, формиатные, фумаратные, глюкогептонатные, глицерофосфатные, глюконатные, гемисульфатные, гептаноатные, гексаноатные, гидройодидные, 2-гидрокси-этансульфонатные, лактобионатные, лактатные, лауратные, лаурилсульфатные, малатные, малеатные, малонатные, метансульфонатные, 2-нафталинсульфонатные, никотинатные, нитратные, олеатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, пектинатные, персульфатные, 3-фенилпропионатные, фосфатные, пивалатные, пропионатные, стеаратные, сукцинатные, сульфатные, тартратные, тиоцианатные, пара-толуолсульфонатные, ундеканоатные, валератные соли, и тому подобное.

[0037] Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N⁺(C_1-4-алкил)₄. Репрезентативные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают натрий, литий, калий, кальций, магний и тому подобное. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, при необходимости, нетоксичные аммоний, четвертичный аммоний, и аминные катионы, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, (низший алкил)сульфонат и арилсульфонат.

[0038] Если не установлено иное, то структуры, отраженные в данном документе, предназначены также для включения всех изомерных (например, энантиомерных, диастереомерных и геометрических (или конформационных)) форм структуры; например, R- и S- конфигураций для каждого асимметрического центра, изомеров положения заместителей относительно двойной связи Z и E, и конформационных изомеров Z и E. Таким образом, отдельно взятые стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси соединений по настоящему изобретению попадают в объем изобретения. Если не установлено иное, то все таутомерные формы соединений по изобретению входят в объем изобретения.

[0039] Кроме того, если не определено иное, то структуры, отраженные в данном документе, также предназначены для включения соединений, которые отличаются только наличием одного или более изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие представленные структуры, включающие замену водорода на дейтерий или тритий, или замену углерода на ¹³C- или ¹⁴C-обогащенный углерод, входят в объем этого изобретения. В некоторых вариантах осуществления, группа содержит один или более атомов дейтерия.

[0040] Дейтерий (²H) также может быть внедрен в соединение формулы I с целью обеспечения влияния на окислительный метаболизм соединения посредством первичного кинетического изотопного эффекта. Первичный кинетический изотопный эффект означает изменение скорости для химической реакции, которое происходит в результате обмена изотопных ядер, который в свою очередь вызван (обусловлен) изменением энергий основного состояния, необходимых для образования ковалентной связи после этого изотопного обмена. Обмен более тяжелого изотопа обычно приводит к снижению энергии основного состояния для химической связи и, соответственно, вызывает снижение скорости скорость-лимитирующего разрыва связи. Если разрыв связи происходит на участке седловой точки или поблизости от него вдоль координаты многопродуктовой реакции, то соотношения распределения продуктов могут в значительной мере изменяться. Для пояснения: если дейтерий связан с атомом углерода в положении, в котором обмен не происходит, различия скоростей, k_M/k_D=2-7, являются типичными. Если такое различие скоростей успешно применяется к соединению формулы I, которое подвергается окислению, профиль этого соединения in vivo может резко меняться и давать в результате улучшенные фармакокинетические свойства.

[0041] При обнаружении и разработке терапевтических средств, специалист в данной области может оптимизировать фармакокинетические параметры при одновременном сохранении желательных свойств in vitro. Имеются основания полагать, что многие соединения с плохими фармакокинетическими профилями подвержены окислительному метаболизму. Биологические испытания микросомальной фракции печени in vitro, имеющиеся в распоряжении в текущий момент, обеспечивают ценную информацию в ходе окислительного метаболизма этого типа, которая в свою очередь позволяет создать рациональный дизайн дейтерированных соединений формулы I с улучшенной стабильностью в отношении устойчивости к такому окислительному метаболизму. Посредством этого получают значительные улучшения фармакокинетических профилей соединений формулы I, и эти улучшения могут быть выражены количественно в показателях повышения периода полувыведения in vivo (t/2), концентрации при максимальном терапевтическом эффекте (C_max), площади под кривой зависимости «доза-эффект» (AUC), и F; и в показателях cниженных клиренса, дозы и затрат на материалы.

[0042] В контексте данного документа, термин «модулятор» определяют как соединение, которое связывается с и/или ингибирует мишень в силу измеряемого сродства. В некоторых вариантах осуществления, модулятор имеет IC₅₀ и/или константу связывания, составляющую менее приблизительно 50 мкМ, менее приблизительно 1 мкМ, менее приблизительно 500 нМ, менее приблизительно 100 нМ, или менее приблизительно 10 нМ.

[0043] Термины «измеряемое сродство» и «измеряемое ингибирование», в контексте данного документа, означают измеряемое изменение активности IRAK-киназы, имеющее место в образце, содержащем соединение по настоящему изобретению, или композицию с ним, и IRAK-киназу, в сравнении с эквивалентным образцом, содержащим IRAK-киназу, в отсутствии упомянутого соединения, или композиции с ним.

[0044] Комбинации заместителей и переменных, предусматриваемые этим изобретением, включают только комбинации, которые приводят к образованию стабильных соединений. Термин «стабильный», в контексте данного изобретения, относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для обеспечения изготовления, и, которые сохраняют свою целостность в течение достаточного периода времени с тем, чтобы быть полезными для целей, подробно изложенных в данном документе (например, для терапевтического или профилактического введения субъекту).

[0045] Раскрытие списка химических групп в любом определении переменной в данном документе включает определения той переменной в качестве любой отдельно взятой группы или комбинации перечисленных групп. Раскрытие варианта осуществления для переменной в данном документе включает тот вариант осуществления в качестве любого отдельно взятого варианта осуществления или в комбинации с любыми другими вариантами осуществления или их частями.

3. Описание приводимых в качестве примера Соединений

[0046] Согласно одному аспекту, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I,

I

или его фармацевтически приемлемую соль, где:

Кольцо А представляет собой 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода, или серы; которое является необязательно замещенным;

X является отсутствующим, -O-, -S-, SO₂-, SO-, C(O)-, CO₂-, C(O)N(R)-, OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, NRC(O)N(R)-, -NRSO₂-, или -N(R)-; или X является (CRR)_m-O-, -(CRR)_mS-, (CRR)_mSO₂-, (CRR)_mSO-, (CRR)_mC(O)-, (CRR)_mCO₂-, (CRR)_mC(O)N(R)-, (CRR)_mOC(O)N(R)-, -(CRR)_mNRC(O)-, (CRR)_mNRC(O)N(R)-, -(CRR)_mNRSO₂-, или -(CRR)_mN(R)-;

Y представляет собой необязательно замещенную C_1-6 алифатическую группу;

Z отсутствует, представляет собой двухвалетный C_3-10-арил, двухвалентное 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, двухвалентное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода, или серы, или двухвалентное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода, или серы; каждое из которых является необязательно замещенным; или Z представляет собой -O-, -S-, SO₂-, SO-, C(O)-, CO₂-, C(O)N(R)-, OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, NRC(O)N(R)-, -NRSO₂-, или -N(R)-;

W означает CR или N;

каждый R представляет собой независимо водород, C_1-6 алифатическую группу, C_3-10-арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода, или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода, или серы; каждое из которых является необязательно замещенным; или

две группы R на одном и том же атоме берут вместе с атомом, к которому они прикреплены, с получением C_3-10-арила, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода, или серы, или 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода, или серы; каждое из которых является необязательно замещенным;

каждый R¹ представляет собой независимо -R, галоген, -OR, -SR, -CN, -NO₂, SO₂R, SOR, C(O)R, CO₂R, C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R, или -N(R)₂;

R² представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -CN, -NO₂, SO₂R, SOR, C(O)R, CO₂R, C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R, или -N(R)₂;

R⁴ представляет собой -R, галоген, -OR, -SR, -CN, -NO₂, SO₂R, SOR, C(O)R, CO₂R, C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R, или -N(R)₂;

каждый m независимо имеет значение 1 или 2; и

n имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, или 5.

[0047] В некоторых вариантах осуществления, Кольцо А представляет собой фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пирамидинил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, или 1,3,4-триазолил; каждый из которых является необязательно замещенным.

[0048] В некоторых вариантах осуществления, Кольцо А представляет собой пиразолил; который является необязательно замещенным.

[0049] В некоторых вариантах осуществления, Кольцо А представляет собой

.

[0050] В некоторых вариантах осуществления, Х отсутствует.

[0051] В некоторых вариантах осуществления, Х представляет собой -O-, -S-, SO₂-, SO-, C(O)-, CO₂-, C(O)N(R)-, OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, NRC(O)N(R)-, -NRSO₂-, или -N(R)-; или X представляет собой -(CRR)_m-O-, -(CRR)_mS-, (CRR)_mSO₂-, (CRR)_mSO-, (CRR)_mC(O)-, (CRR)_mCO₂-, (CRR)_mC(O)N(R)-, (CRR)_mOC(O)N(R)-, -(CRR)_mNRC(O)-, (CRR)_mNRC(O)N(R)-, -(CRR)_mNRSO₂-, или -(CRR)_mN(R)-.

[0052] В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой C(O)-, CO₂-, C(O)N(R)-, OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, NRC(O)N(R)-, или -NRSO₂-; или X is (CRR)_mC(O)-, (CRR)_mCO₂-, (CRR)_mC(O)N(R)-, (CRR)_mOC(O)N(R)-, -(CRR)_mNRC(O)-, (CRR)_mNRC(O)N(R)-, или -(CRR)_mNRSO₂-.

[0053] В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой -C(O)N(R)-, или -(CRR)_mC(O)N(R)-, где m имеет значение 1.

[0054] В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой .

[0055] В некоторых вариантах осуществления, Y представляет собой метилен, этилен, пропилен, изо-пропилен, бутилен, втор-бутилен, неразветвленный или разветвленный пентилен, или неразветвленный или разветвленный гексилен; каждый из которых является необязательно замещенным.

[0056] В некоторых вариантах осуществления, Y представляет собой метилен, этилен, пропилен, изо-пропилен, бутилен, или втор-бутилен; каждый из которых является необязательно замещенным.

[0057] В некоторых вариантах осуществления, Z отсутствует.

[0058] В некоторых вариантах осуществления, Z представляет собой двухвалентный C_3-10-арил, двухвалентное 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, двухвалентное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода, или серы, или двухвалентное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода, или серы; каждое из которых является необязательно замещенным; или Z представляет собой -O-, -S-, -SO₂-, -SO-, -C(O)-, -CO₂-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, -NRC(O)N(R)-, -NRSO₂-, или -N(R)-.

[0059] В некоторых вариантах осуществления, Z представляет собой двухвалентный C_3-10-арил, или двухвалентное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода, или серы, или двухвалентное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода, или серы; каждое из которых является необязательно замещенным; или Z представляет собой -O-, -S-, -SO₂-, -SO-, -OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, -NRC(O)N(R)-, -NRSO₂-, или -N(R)-.

[0060] В некоторых вариантах осуществления, Z представляет собой двухвалентный C_3-10-арил или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода, или серы; которое является необязательно замещенным; или Z представляет собой -O-.

[0061] В некоторых вариантах осуществления, Z представляет собой -O-,

или .

[0062] В некоторых вариантах осуществления, Z представляет собой -O-,

или .

[0063] В некоторых вариантах осуществления, W представляет собой CH.

[0064] В некоторых вариантах осуществления, W представляет собой N.

[0065] В некоторых вариантах осуществления, каждый из заместителей и каждая из переменных, выбираемые из Кольца A, W, X, Y, Z, R, R¹, R², R⁴, m, и n, представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления, классы и подклассы, упомянутые выше и здесь в данном документе, по отдельности или в комбинации.

[0066] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-a,

I-a;

или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из заместителей и каждая из переменных, выбираемые из Кольца A, W, X, Y, Z, R, и m, представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления, классы и подклассы, упомянутые выше и здесь в данном документе, по отдельности или в комбинации.

[0067] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-b,

I-b;

или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из заместителей и каждая из переменных, выбираемые из Кольца A, X, Y, Z, R, и m, представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления, классы и подклассы, упомянутые выше и здесь в данном документе, по отдельности или в комбинации.

[0068] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-c,

I-c;

или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из заместителей и каждая из переменных, выбираемые из Кольца A, X, Y, Z, R, и m, представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления, классы и подклассы, упомянутые выше и здесь в данном документе, по отдельности или в комбинации.

[0069] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение, выбранное из Таблицы 1:

Таблица 1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

[0070] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение, выбранное из соединений, отраженных выше, или его фармацевтически приемлемую соль.

[0071] Различные структурные изображения могут показывать гетероатом без прикрепленной группы, радикальной группы, заряда, или противоиона. Средние специалисты в данной области знают, что такие изображения предназначены для указания того, что гетероатом прикреплен к водороду (например, предполагается, что представляет собой ).

[0072] В некоторых вариантах осуществления, соединения изобретения синтезируют в соответствии со схемами, приведенными в Примерах ниже.

4. Применения, Составление и Введение

Фармацевтически Приемлемые Композиции

[0073] Согласно другому варианту осуществления, изобретение обеспечивает композицию, содержащую соединение по этому изобретению или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый(-ую) носитель, адъювант, или среду для лекарственного средства. Количество соединения в композициях по этому изобретению является таким, которое эффективно в том, чтобы измеряемо ингибировать IRAK-киназу, или ее мутантную форму, в биологическом образце или в пациенте. В некоторых вариантах осуществления, количество соединения в композициях по этому изобретению является таким, которое эффективно в том, чтобы измеряемо ингибировать IRAK-киназу, или ее мутантную форму, в биологическом образце или в пациенте. В некоторых вариантах осуществления, составляют композицию по этому изобретению для введения пациенту, нуждающемуся в такой композиции.

[0074] Термин «пациент» или «субъект», в контексте данного документа, означает животное, предпочтительно млекопитающее, и наиболее предпочтительно человека.

[0075] Термин «фармацевтически приемлемый(-ая) носитель, адъювант, или среда для лекарственного средства» относится к нетоксичному(-ой) носителю, адъюванту, или среде для лекарственного средства, который(-ая) не разрушает фармакологическую активность соединения, с которым его/ее смешивают в состав. Фармакологически приемлемые носители, адъюванты или среды для лекарственного средства, которые используют в композициях по этому изобретению, включают ионообменные вещества, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные протеины, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси неполного глицерида с насыщенными жирными кислотами растительного происхождения, воду, соли или электролиты, такие как протамин-сульфат, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлозу натрия, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен-блоксополимеры, полиэтилен-гликоль и жир шерсти, но не ограничиваются этим.

[0076] «Фармацевтически приемлемое производное» означает любую(-ой) нетоксичную соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное соединения по этому изобретению, которая(-ый,-ое), при введении реципиенту, может обеспечить, либо непосредственно либо опосредованно, соединение по этому изобретению или активный в качестве ингибитора метаболит или его остаток.

[0077] Композиции по настоящему изобретению вводят перорально, парентерально, посредством применения спрея для ингаляции, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или посредством применения имплантируемой емкости. Термин "парентеральный", в контексте данного документа, включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, внутрисиновиальные, внутригрудинные, интратекальные, внутрипеченочные, внутриочаговые и внутричерепные методы инъекции или инфузии. Предпочтительно, композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные инъецируемые формы композиции по этому изобретению могут представлять собой водную или масляную суспензию. Эти суспензии приготавливают согласно методикам, известным в данной области техники, с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильная инъецируемая препаративная форма также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемые среды для лекарственных средств и растворители, которые могут быть применены, включают в себя воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно применяются в качестве растворителя или суспендирующей среды.

[0078] Для этой цели может быть применено любое безвкусное нелетучее масло, включающее в себя синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, могут быть применены при получении инъецируемых препаратов, поскольку они представляют собой природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии также содержат длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергирующий агент, такой как карбоксиметилцеллюлоза или подобные диспергирующие агенты, которые обычно применяются в составе фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включающих эмульсии и суспензии. Для целей приготовления состава также могут быть использованы другие обычно применяемые поверхностно-активные вещества, такие как Tweens, Spans и другие эмульгирующие агенты или усиливающие биодоступность агенты, которые обычно применяются при производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм.

[0079] Фармацевтически приемлемые композиции по этому изобретению могут быть введены перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме. Пероральные лекарственные формы, которые можно привести в качестве примера, включают капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения, обычно применяемые носители могут включать лактозу и кукурузный крахмал. Также могут быть добавлены скользящие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в капсульной форме, применяемые разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. В том случае, когда для перорального применения требуются водные суспензии, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. Если желательно, также необязательно добавляют некоторые подслащивающие, вкусовые или окрашивающие агенты.

[0080] Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции по этому изобретению вводят в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены путем смешивания агента с подходящим не вызывающим раздражение эксципиентом, который представляет собой твердое вещество при комнатной температуре, но превращается в жидкость при ректальной температуре и, следовательно, будет расплавляться в прямой кишке c высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают кокосовое масло, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

[0081] Фармацевтически приемлемые композиции по этому изобретению также вводят местно, особенно в том случае, когда мишень для лечения включает области или органы, легко доступные для лечения путем местного применения, включая болезни глаз, кожи или нижнего отдела кишечного тракта. Подходящие составы для местного применения могут быть легко приготовлены для каждой из этих областей или для каждого из этих органов.

[0082] Местное применение для нижнего отдела кишечного тракта может быть осуществлено в форме состава ректального суппозитория (см. выше) или в форме состава, подходящего для клизмы. Также могут быть использованы местно-трансдермальные пластыри.

[0083] Для местных применений, предоставляемые фармацевтически приемлемые композиции могут быть составлены в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Приводимые в качестве примера носители для местного введения соединений по этому изобретению включают минеральное масло, жидкой вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгированный воск и воду. Альтернативно, предоставляемые фармацевтически приемлемые композиции могут быть составлены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают минеральное масло, моностеарат сорбита, полисорбат 60, воск цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду, но не ограничиваются этим.

[0084] Фармацевтически приемлемые композиции по этому изобретению необязательно вводят путем применения назального аэрозоля или ингаляционного препарата. Такие композиции получают согласно методикам, хорошо известным в области приготовления фармацевтических составов, и приготавливают в виде растворов в физиологическом растворе, в котором используется бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, промоторы абсорбции для усиления биодоступности, фторуглероды и/или другие обычно применяемые солюбилизирующие или диспергирующие агенты.

[0085] Наиболее предпочтительно, фармацевтически приемлемые композиции по этому изобретению приготавливают в виде составов для перорального введения. Такие составы могут быть введены с пищевым продуктом или без такового. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемые композиции по этому изобретению вводят без пищевых продуктов. В других вариантах осуществления, фармацевтически приемлемые композиции по этому изобретению вводят вместе с пищевыми продуктами.

[0086] Количество соединения по настоящему изобретению, которое необязательно объединяют с материалами-носителями с получением композиции в виде единичной лекарственной формы, будет варьироваться в зависимости от реципиента, получающего лечение, конкретного способа введения. Предпочтительно, предоставляемые композиции должны быть составлены таким образом, чтобы можно было ввести пациенту, получающему эти композиции, соединение в дозировке от 0,01 до 100 мг/кг массы тела/день.

[0087] Также следует понимать, что конкретные дозировка и режим лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от ряда факторов, включая активность применяемого конкретного соединения, возраст, массу тела, общее здоровье, пол, диету, продолжительность введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств, и заключение лечащего врача и тяжесть конкретного заболевания, подлежащего лечению. Количество соединения по настоящему изобретению в композиции также будет зависеть от конкретного соединения в композиции.

Применения Соединений и Фармацевтически приемлемых Композиций

[0088] Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения субъекта, страдающего от нарушения, связанного с IRAK-киназой, включающему в себя введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы I и схожих формул.

[0089] Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу, где связанное с IRAK-киназой расстройство представляет собой аутоиммунное расстройство или состояние, сопутствующее повышенной иммунной реакции или раку. Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения субъекта, страдающего от иммунорегуляторного нарушения, включающему в себя введение упомянутому субъекту соединения формулы (I) и схожих формул в количестве, которое является эффективным в лечении упомянутого иммунорегуляторного нарушения.

[0090] Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу, где иммунорегуляторное нарушение представляет собой аутоиммунное или хроническое воспалительное заболевание, выбираемое из группы, состоящей из: аллергических заболеваний, амиотрофического латерального склероза (ALS), системной эритематозной волчанки, хронического ревматоидного артрита, сахарного диабета первого типа, воспалительного заболевания кишечника, билиарного цирроза печени, увеита, рассеянного склероза, болезни Крона, ульцеративного колита, буллезного пемфигоида, саркоидоза, псориаза, аутоиммунного миозита, гранулематоза Вегенера, ихтиоза, офтальмопатии Грейвса и астмы.

[0091] Настоящее изобретение, кроме того,относится к способу, где иммунорегуляторное нарушение представляет собой отторжение трансплантата костного мозга или органа или реакцию трансплантата против хозяина.

[0092] Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу, где иммунорегуляторное нарушение выбирают из группы, включающей в себя: пересадку органов или тканей, реакции трансплантата против хозяина, обусловленные пересадкой, аутоиммунные синдромы, включающие ревматоидный артрит, системную эритематозную волчанку, тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, системный склероз, миастению гравис, сахарный диабет первого типа, увеит, задний увеит, аллергический энцефаломиелит, гломерулонефрит, постинфекционные аутоиммунные заболевания, включающие острую ревматическую лихорадку и постинфекционный гломерулонефрит, воспалительные и гиперпролиферативные заболевания кожи, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, экзематозный дерматит, себорейный дерматит, красный плоский лишай, пемфигус, буллезный пемфигоид, буллезный эпидермоз, уртикарию, ангиоэдемы, васкулит, эритему, кожную эозинофилию, эритематозную волчанку, акне, очаговую алопецию, кератоконъюнктивит, весенний конъюнктивит, увеит, сопутствующий болезни Бехчета, кератит, герпетический кератит, коническую роговицу, дистрофию эпителия роговицы, лейкому роговицы, окулярный пемфигус, язву Мурена, склерит, эндокринную офтальмопатию, синдром Вогта-Коянаги-Харада, саркоидоз, пыльцевые аллергии, обратимую обструктивную болезнь дыхательных путей, бронхиальную астму, аллергическую астму, наследственную бронхиальную астму, приобретенную бронхиальную астму, пылевую астму, хроническую или запущенную астму, отсроченную астму и гиперреактивность дыхательных путей, бронхит, язвенные болезни желудка, повреждение сосудов, вызванное ишемическими заболеваниями и тромбозом, ишемические болезни кишечника, воспалительные болезни кишечника, некротизирующий энтероколит, интестинальные повреждения, связанные с термическими ожогами, глютеновые болезни, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, ульцеративный колит, мигрень, ринит, экзему, интерстициальный нефрит, синдром Гудпасчера, гемолитико-уремический синдром, диабетическую нефропатию, множественный миозит, синдром Гийена-Барре, болезнь Меньера, полиневрит, множественный неврит, мононеврит, радикулопатию, гипертиреоидизм, базедова болезнь, истинную эритроцитарную аплазию, апластическую анемию, гипопластическую анемию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, аутоиммунную гемолитическую анемию, агранулоцитоз, пернициозную анемию, мегалобластную анемию, анеритроплазию, остеопороз, саркоидоз, пневмофиброз, идиопатическую интерстициальную пневмонию, дерматомиозит, лейкодерму обыкновенную, ихтиоз обыкновенный, фотоаллергическую чувствительность, кожную Т-клеточную лимфому, хроническую лимфоцитарную лейкемию, артериосклероз, атеросклероз, синдром аортита, нодозный полиартериит, миокардоз, склеродерму, гранулему, синдром Шегрена, адипоз, эозинофильный фасциит, поражения десны, периодонта, альвеолярной кости, костного вещества зуба, гломерулонефрит, алопецию по мужскому типу или сенильную алопецию путем предотвращения эпиляции или обеспечения зарождения волос и/или облегчения генерации волос и роста волос, мышечную дистрофию, пиодермию и синдром Сезари, болезнь Аддисона, ишемически-реперфузионное повреждение органов, которое возникает при консервации, пересадке или ишемическом заболевании, эндотоксический шок, псевдомембранный колит, колит, вызванный лекарственным средством или радиацией, ишемическую острую почечную недостаточность, хроническую почечную недостаточность, заболевание, вызванное токсинами: легочным кислородом или лекарственными средствами, рак легких, легочную эмфизему, катаракту, сидероз, ретинит, пигментозу, старческую пятнистую дегенерацию, стекловидное рубцевание, ожог роговицы щелочью, мультиформную дерматитную эритему, линеарный IgA-зависимый буллезный дерматоз и цементный дерматит, гингивит, периодонтит, сепсис, панкреатит, заболевания, вызванные загрязнением окружающей среды, старение, карциногенез, метастаз карциномы и гипобаропатии, заболевание, вызванное высвобождением гистамина или лейкотриена-С4, болезнь Бехчета, аутоиммунный гепатит, начальный цирроз печени, склерозирующий холангит, частичную резекцию печени, острый некроз печени, некроз, вызванный токсином, вирусный гепатит, шок или кислородную недостаточность, В-вирусный гепатит, «ни-А/ни-В» гепатит, цирроз, алкогольный цирроз, печеночную недостаточность, скоротечную печеночную недостаточность, позднюю печеночную недостаточность, "обострение хронической" печеночной недостаточности, аугментацию хемотерапевтического действия, цитомегаловирусную инфекцию, инфекцию HCMV, СПИД, рак, старческое слабоумие, болезни Паркинсона, травму и хроническую бактериальную инфекцию.

[0093] В некоторых вариантах осуществления, нарушения, связанные с IRAK-киназой, выбирают из ревматоидного артрита, псориатического артрита, остеоартрита, системной эритематозной волчанки, волчаночного нефрита, анкилозирующего спондилита, остеопороза, системного склероза, рассеянного склероза, псориаза, сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа, воспалительного заболевания кишечника (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), гипериммуноглобулинемии D и синдрома периодической лихорадки, криопирин-связанных периодических синдромов, синдрома Шницлера, системного ювенильного идиопатического артрита, болезни Стилла взрослых, подагры, псевдоподагры, синдрома SAPHO, болезни Кастлемена, сепсиса, удара/инсульта, атеросклероза, глютеновой болезни, DIRA (недостаточность антагониста рецептора IL-1), болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, и рака.

[0094] В некоторых вариантах осуществления, рак выбирают из карциномы, лимфомы, бластомы (включая медуллобластому и ретинобластому), саркомы (включая липосаркому и саркому синовиальных клеток), нейроэндокринных опухолей (включая карциноидные опухоли, гастриному и рак островковых клеток), мезотелиомы, невриномы (включая акустическую неврому), менингиомы, аденокарциномы, меланомы и лейкоза или лимфонеоплазии. Более конкретные примеры таких видов рака включают плоскоклеточный рак (например, плоскоклеточный рак эпителиальных клеток), рак легкого, в том числе мелкоклеточный рак легкого (SCLC), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), аденокарциному легкого и плоскоклеточную карциному легкого, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы (включая метастатический рак молочной железы), рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, рак эндометрия или матки, карциному слюнной железы, рак почки, или ренальный рак, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, гепатокарциному, анальную карциному, карциному полового члена, тестикулярный рак, рак пищевода, опухоли желчных путей, а также рак головы и шеи.

[0095] В некоторых вариантах осуществления, рак представляет собой рак мозга, рак легких, рак толстой кишки, эпидермоидный рак, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак головы, рак шеи, ренальный рак, рак почки, рак печени, рак яичников, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак матки, рак прямой кишки, рак пищевода, тестикулярный рак, гинекологический рак, рак щитовидной железы, меланому, злокачественные заболевания системы крови, такие как острая миелоцитарная лейкемия, множественная миелома, хроническая миелоцитарная лейкемия, миелоидный лейкоз клеток, глиома, саркома Капоши, или любые твердые или жидкие опухоли другого типа. В некоторых вариантах осуществления, рак представляет собой метастатический рак. В некоторых вариантах осуществления, рак представляет собой колоректальный рак. В некоторых вариантах осуществления, рак представляет собой рак толстой кишки.

[0096] В различных вариантах осуществления, соединения формулы (I) и схожих формул демонстрируют значения IC50 для связывания с IRAK-киназой, составляющие менее приблизительно 5 мкМ, предпочтительно менее приблизительно 1 мкМ и даже более предпочтительно менее приблизительно 0,100 мкМ.

[0097] Способ по изобретению может быть осуществлен либо in-vitro, либо in-vivo. Восприимчивость конкретной клетки к лечению посредством соединений согласно изобретению может быть собственно определена в результате проведения испытаний in-vitro, в ходе ли научного исследования или клинического применения. Обычно, культуру клетки объединяют с соединением согласно изобретению при различных концентрациях на период времени, который достаточен для обеспечения ингибирования активности IRAK-киназы посредством активных агентов, обычно от приблизительно одного часа до одной недели. Лечение in-vitro может быть проведено с использованием культивированных клеток из биопсийного образца или клеточной линии.

[0098] Реципиент или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, виду приматов, в частности, к людям; грызунам, включая мышей, крыс и хомяков; кроликам; лошадям, коровам, собакам, кошкам, и так далее. Модели на животных представляют большой интерес для экспериментальных исследований, обеспечивающих модель для лечения заболевания у человека.

[0099] Для идентификации пути сигнальной трансдукции и для определения взаимодействий между различными путями сигнальной трансдукции, различными учеными были разработаны подходящие модели или модельные системы, например, модели на основе культур клеток и модели на трансгенных животных. Для определения некоторых стадий в каскаде сигнальной трансдукции, взаимодействие соединений может быть использовано для того, чтобы модулировать сигнал. Соединения согласно изобретению также могут быть использованы в качестве реагентов для проведения испытаний IRAK-зависимых путей сигнальной трансдукции в моделях на животных и/или моделях на основе культур клеток или в клинических заболеваниях, упомянутых в этой заявке.

[00100] Кроме того, принципы, вытекающие из описания настоящего изобретения, касающиеся применения соединений согласно формуле (I) и их производных в получении лекарственного препарата для профилактического или терапевтического лечения и/или контролирования течения заболевания, считаются действительными и применимыми без ограничений в использовании соединения для ингибирования активности IRAK-киназы, если это целесообразно.

[00101] Изобретение также относится к применению соединений согласно формулы (I) и/или их физиологически приемлемых солей для профилактического или терапевтического лечения и/или контролирования течения заболеваний, которые вызываются, опосредуются и/или распространяются в результате активности IRAK-киназы. Кроме того, изобретение относится к применению соединений согласно формуле (I) и/или их физиологически приемлемых солей для получения лекарственного препарата для профилактического или терапевтического лечения и/или контролирования течения заболеваний, которые вызываются, опосредуются и/или распространяются в результате активности IRAK-киназы. В некоторых вариантах осуществления, изобретение обеспечивает применение соединения согласно формуле I или его физиологически приемлемых солей, в получении лекарственного препарата для профилактического или терапевтического лечения опосредуемого IRAK-киназой нарушения.

[00102] Соединения формулы (I) и/или их физиологически приемлемые соли, кроме того, могут быть применены в качестве промежуточного соединения в получении дополнительных активных ингредиентов лекарственного препарата. Лекарственный препарат предпочтительно получают не химическим способом, например, путем объединения активного ингредиента, по меньшей мере, с одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или эксципиентом, и необязательно совместно с одним или более другими активными веществами в соответствующей лекарственной форме.

[00103] Соединения формулы (I) согласно изобретению могут быть введены до или после начала заболевания один раз или несколько раз, с оказанием терапевтического действия. Вышеупомянутые соединения и лекарственные продукты с применением, имеющим признаки изобретения, в особенности используются для терапевтического лечения. Терапевтически релевантный эффект облегчает до некоторой степени один или более симптомов нарушения или возвращает к норме, либо частично, либо полностью, один или более физиологических или биохимических параметров, связанных с заболеванием или патологическим состоянием или являющихся причиной такового. Контролирование рассматривают как вид лечения при условии, что соединения вводят через определенные интервалы, например, для того, чтобы усилить ответную реакцию на лечение и искоренить патогенные микроорганизмы и/или симптомы заболевания полностью. Может быть применено либо идентичное соединение, либо отличающиеся соединения. Способы по изобретению также могут быть использованы для снижения вероятности развития нарушения или даже для заблаговременного предотвращения возникновения нарушений, связанных с активностью IRAK-киназы или для лечения возникающих и непрекращающихся симптомов.

[00104] В значении изобретения, рекомендуется профилактическое лечение, если субъект обладает любыми предпосылками для вышеупомянутых физиологических или патологических состояний, таких как семейная предрасположенность, генетический дефект, или ранее вылеченное заболевание.

[00105] Изобретение, кроме того, относится к лекарственному препарату, содержащему, по меньшей мере, одно соединение согласно изобретению и/или его фармацевтически используемые производные, соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к лекарственному препарату, включающему, по меньшей мере, одно соединение согласно изобретению и/или его физиологически приемлемые соли.

[00106] «Лекарственный препарат» в значении данного изобретения, представляет собой любое средство в области медицины, которое включает одно или более соединений формулы (I) или его/их препараты (например, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав) и может быть использовано в профилактике, терапии, последующем уходе или реабилитационном долечивании пациентов, которые страдают от заболеваний, связанных с активностью IRAK-киназы, таким образом, чтобы патологическое изменение их общего состояния или состояния конкретных зон организма могло устанавливаться, по меньшей мере, временно.

[00107] В различных вариантах осуществления, активный ингредиент может быть введен как таковой или в комбинации с другими методами лечения. Может быть достигнут синергический эффект в результате использования двух или более соединений в фармацевтической композиции, то есть, соединение формулы (I) комбинируют, по меньшей мере, с еще одним агентом в качестве активного ингредиента, который представляет собой либо другое соединение формулы (I), либо соединение с другим структурным остовом молекулы. Активные ингредиенты могут быть использованы либо одновременно, либо последовательно.

[00108] В данный документ включены способы лечения, в которых, по меньшей мере, одно химическое соединение, обеспечиваемое здесь, вводят в комбинации с противовоспалительным агентом. Противовоспалительные агенты включают нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAIDs), неспецифические и COX-2 специфические ингибиторы фермента циклооксигеназы, соединения золота, кортикостероиды, метотрексат, антагонисты фактора некроза опухоли (TNF), иммунодепрессанты и метотрексат, но не ограничиваются этим.

[00109] Примеры NSAIDs включают ибупрофен, флурбипрофен, напроксен и напроксен натрия, диклофенак, комбинации диклофенака натрия и мизопростола, сулиндак, оксапрозин, дифлунизал, пироксикам, индометацин, этодолак, фенопрофен кальция, кетопрофен, натрия набуметон, сульфасалазин, толметин натрия и гидроксихлорохин. Примеры NSAIDs также включают СОХ-2 специфические ингибиторы, такие как целекоксиб, вальдекоксиб, лумиракоксиб и/или эторикоксиб, но не ограничиваются этим.

[00110] В некоторых вариантах осуществления, противовоспалительным агентом является салицилат. Салицилаты включают ацетилсалициловую кислоту или аспирин, салицилат натрия, а также салицилаты холина и магния, но не ограничиваются этим.

[00111] Противовоспалительное средство также может быть кортикостероидом. Например, кортикостероид может представлять собой кортизон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизолон-фосфат натрия или преднизон.

[00112] В дополнительных вариантах осуществления, противовоспалительным агентом является соединение золота, такое как тиомалат натрия-золота или ауранофин.

[00113] Изобретение также включает варианты осуществления, в которых противовоспалительный агент представляет собой метаболический ингибитор, такой как ингибитор дигидрофолатредуктазы, как например, метотрексат, или ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы, как например, лефлуномид.

[00114] Другие варианты осуществления настоящего изобретения относятся к комбинациям, в которых, по меньшей мере, одно противовоспалительное соединение представляет собой анти-моноклональное антитело (как например, экулизумаб или пекселизумаб), антагонист TNF, как например, энтанерцепт, или инфликсимаб, который является анти-TNF-альфа моноклональным антителом.

[00115] Кроме того, другие варианты осуществления изобретения относятся к комбинациям, в которых, по меньшей мере, один активный агент является иммунодепрессантным соединением, таким как иммунодепрессантное соединение, выбранное из метотрексата, лефлуномида, циклоспорина, такролимуса, азатиоприна и микофенолятмофетила.

[00116] Раскрываемые соединения формулы I могут быть введены в комбинации с другими известными терапевтическими средствами, включая противораковые средства. В контексте данного документа, термин «противораковое средство» относится к любому средству, которое вводят пациенту, имеющему рак, с целью лечения рака.

[00117] Противораковое лечение, определяемое выше по тексту, может быть применено в виде монотерапии или может включать, в дополнение к раскрываемым здесь соединениям формулы I, обычно применяемое хирургическое вмешательство или лучевую терапию или медикаментозное лечение. Такое медикаментозное лечение, например, химиотерапия или таргетная терапия, может включать один или более, но предпочтительно один, из следующих противоопухолевых агентов:

Алкилирующие агенты: такие как алтретамин, бендамустин, бусульфан, кармустин, хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамид, дакарбазин, ифосфамид, импросульфан, тозилат, ломустин, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, ранимустин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, мехлорэтамин, карбоквон; апазиквон, фотемустин, глуфосфамид, палифосфамид, пипоброман, трофосфамид, урамустин, TH-302⁴, VAL-083⁴;

Соединения платины: такие как карбоплатин, цисплатин, эптаплатин, мириплатингидрат, оксалиплатин, лоиаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин; лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин;

ДНК-изменяющие агенты: такие как амрубицин, бизантрен, децитабин, митоксантрон, прокарбазин, трибектедин, клофарабин; амсакрин, бросталлицин, пиксантрон, ларомустин^1,3;

Ингибиторы топоизомеразы: такие как этопозид, иринотекан, разоксан, собузоксан, тенипозид, топотекан; амонафид, белотекан, ацетат эллиптиния, ворелоксин;

Модификаторы микротубул: такие как кабазитаксел, доцетаксел, эрибулин, иксабепилон, паклитаксел, винбластин, винкристин, винорелбин, виндезин, винфлунин; фосбретабулин, тезетаксел;

Антиметаболиты: такие как аспарагиназа³, азацитидин, левофолинат кальция, капецитабин, кладрибин, цитарабин, эноцитабин, флоксуридин, флударабин, фторурацил, гемцитабин, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, пралатрексат, азатиоприн, тиогуанин, кармофур; доксифлуридин, элацитарабин, ралтитрексед, сапацитабин, тегафур^2,3, триметрексат;

Противораковые антибиотики: такие как блеомицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, левамизол, милтефрзин, митомицин С, ромидепсин, стрептозоцин, валрубицин, зиностатин, зорубицин, даунуробицин, пликамицин; акларубицин, пептомицин, пирарубицин;

Гормоны/Антагонисты: такие как абареликс, абиратерон, бикалутамид, бусерелин, калустерон, хлоротрианизен, дегареликс, дексаметазон, эстрадиол, флуокортолон, флуоксиместерон, флутамид, фулвестрант, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин, мегестрол, митотан, нафарелин, нандролон, нилутамид, октреотид, преднизолон, ралоксифен, тамоксифен, тиротропин-альфа, торемифен, трилостан, трипторелин, диэтилстилбестрол; аколбифен, даназол, деслорелин, эпитиостанол, ортеронел, энзалутамид^1,3;

Ингибиторы ароматазы: такие как аминоглютетимид, анастрозол, экземестан, фадрозол, летрозол, тестолактон; форместан;

Ингибиторы киназ малых молекул: такие как кризотиниб, дазатиниб, эрлотиниб, иматиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, регорафениб, руксолитиниб, сорафениб, сунитиниб, вандетаниб, вемурафениб, бозутиниб, гефитиниб, акситиниб; афатиниб, алисертиб, дабрафениб, дакомитиниб, динациклиб, довитиниб, энзастаурин, нинтеданиб, ленватиниб, линифаниб, линзитиниб, мазитиниб, мидостаурин, мотезаниб, нератиниб, орантиниб, перифозин, понатиниб, радотиниб, ригосертиб, типифарниб, тивантиниб, тивозаниб, траметиниб, пимазертиб, бриваниба аланинат, седираниб, апатиниб⁴, кабозантиниба S-малат^1,3, ибрутиниб^1,3, икотиниб⁴, бупарлизиб², ципатиниб⁴, кобиметиниб^1,3, иделализиб^1,3, федратиниб¹, XL-647⁴;

Фотосенсибилизаторы: такие как метоксзален³; порфимер натрия, талапорфин, темопорфин;

Антитела: такие как алемтузумаб, безилесомаб, брентуксимаб ведотин, цетуксимаб, деносумаб, ипилимумаб, офатумумаб, панитумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, бевацизумаб, пертузумаб^2,3; катумаксомаб, элотузумаб, эпратузумаб, фарлетузумаб, могамулизумаб, нецитумумаб, нимотузумаб, обинутузумаб, окаратузумаб, ореговомаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, силтуксимаб, тоцилизумаб, залутумумаб, занолимумаб, матузумаб, далотузумаб^1,2,3, онартузумаб^1,3, ракотумомаб¹, табалумаб^1,3, EMD-525797⁴, ниволумаб^1,3;

Цитокины: такие как альдеслейкин, интерферон альфа², интерферон альфа-2а³, интерферон альфа-2b^2,3; цельмолейкин, тазонермин, тецелейкин, опрелвекин^1,3, рекомбинантный интерферон бета-1а⁴;

Конъюгаты лекарственных средств: такие как денилейкин дифтитокс, ибритумомаб тиуксетан, иобенгуан I123, преднимустин, трастузумаб эмтанзин, эстрамустин, гемтузумаб, озогамицин, афлиберцепт; цинтредекин безудотокс, эдотреодид, инотузумаб озогамицин, наптумомаб эстафенатокс, опортузумаб монатокс, технеций (99mTc) арцитумомаб^1,3, винтафолид^1,3;

Вакцины: такие как сипулейцел³; витеспен³, эмепепимут-S³, онко-ВАКС⁴, риндопепимут³, троВакс⁴, MGN-1601⁴, MGN-1703⁴; и

Разное другое: алитретиноин, бексаротен, бортезомиб, эверолимус, ибандроновую кислоту, имиквимод, леналидомид, лентинан, метирозин, мифамуртид, памидроновую кислоту, пэгаспаргазу, пентостатин, сипулейцел³, сизофиран, тамибаротен, темсиролимус, талидомид, третиноин, висмодегиб, золедроновую кислоту, вориностат; целекоксиб, циленгитид, энтиностат, этанидазол, ганетеспиб, идроноксил, инипариб, иксазомиб, лонидамин, ниморазол, панобиностат, перетиноин, плитидепсин, помалидомид, прокодазол, ридафоролимус, тасквинимод, телотристат, тималфазин, тирапазамин, тозедостат, трабедерсен, убенимекс, валсподар, гендицин⁴, пицибанил⁴, реолизин⁴, ретаспимицина гидрохлорид^1,3, требананиб^2,3, вирулизин⁴, карфилзомиб^1,3, эндостатин⁴, иммукотел⁴, белиностат³, MGN-1703⁴.

(¹Предл. INN (Предложенное международное непатентованное название); ²Рек. INN (Рекомендованные международные непатентованные названия); ³USAN (наименование препарата по Справочнику национальных непатентованных названий США); ⁴INN отсутствует).

[00118] В другом аспекте, изобретение предусматривает набор, состоящий из отдельно взятых упаковок с эффективным количеством соединения согласно изобретению и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно, с эффективным количеством дополнительного активного ингредиента. Набор включает в себя подходящие контейнеры, такие как коробки, индивидуальные бутылки, пакеты или ампулы. Набор, например, может включать в себя отдельно взятые ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения согласно изобретению и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного ингредиента в растворенной или лиофилизованной форме.

[00119] В контексте данного изобретения, термины «лечение», «лечить» и «в результате лечения» относится к купированию, облегчению, отсрочиванию начала, или ингибирования развития заболевания или нарушения, или одного или более его симптомов, которые описаны в данном документе. В некоторых вариантах осуществления, лечение вводят после проявления одного или более симптомов. В других вариантах осуществления, лечение вводят при отсутствии симптомов. Например, лечение вводят восприимчивому к заболеванию индивидууму до начала проявления симптомов (например, с учетом истории проявления симптомов и/или ввиду генетических или других факторов восприимчивости). Лечение также продолжают после устранения симптомов, например, для предотвращения или отсрочивания их повторного проявления.

[00120] Соединения и композиции, согласно способу по настоящему изобретению, вводят с использованием любого количества и любого пути введения, эффективных в лечении или в облегчении тяжести нарушения, приведенного выше. Точное требуемое количество будет варьироваться от субъекта к субъекту, в зависимости от вида млекопитающего, возраста, и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного агента, способа его введения, и тому подобного. Соединения по изобретению предпочтительно вводят в состав в форме единицы дозирования для облегчения введения и равномерности дозировки. Выражение «форма единицы дозирования», в контексте данного документа, относится к физически дискретной единице агента, подходящего для пациента, который должен быть вылечен. Будет понятно, однако, что общее суточное употребление соединений и композиций по настоящему изобретению будет определено лечащим врачом в рамках здравого медицинского суждения. Конкретный эффективный уровень дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от ряда факторов, включающих нарушение, подлежащее лечению, и тяжесть нарушения; активность конкретного применяемого соединения; конкретную применяемую композицию; возраст, массу тела, общее здоровье, пол и диету пациента; продолжительность введения, путь введения, и скорость экскреции конкретного применяемого соединения; длительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или одновременно с конкретным применяемым соединением, и от сходных факторов, хорошо известных в области медицины.

[00121] Фармацевтически приемлемые композиции по этому изобретению могут быть введены людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонально, местно (в виде порошков, мазей, или капель), буккально, в виде перорального или назального спрея, или подобно тому, в зависимости от тяжести инфекции, подлежащей лечению. В некоторых вариантах осуществления, соединения по изобретению вводят перорально или парентерально в уровнях дозировки, составляющих от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг и предпочтительно от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг, массы тела субъекта в день, один или более раз в день, с получением желательного терапевтического эффекта.

[00122] В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и сходных формул и другого активного ингредиента зависит от ряда факторов, включающих, например, возраст и массу животного, точное болезненное состояние, которое требует лечение, и его тяжесть, природу состава и способ введения, и в конечном итоге определяется лечащим врачом или ветеринаром. Однако, эффективное количество соединения, как правило, находится в диапазоне от 0,1 до 100 мг/кг массы тела реципиента (млекопитающего) в день, и, в частности, обычно находится в диапазоне от 1 до 10 мг/кго массы тела в день. Таким образом, фактическое количество в сутки для взрослого млекопитающего, имеющего вес 70 кг, обычно составляет от 70 до 700 мг, где такое количество может быть введено в виде отдельной дозы в сутки или обычно серией частичных доз (таких как, например, две, три, четыре, пять или шесть частичных доз) в сутки, таким образом, что общая суточная доза является той же самой. Эффективное количество его соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено как доля эффективного количества соединения самого по себе.

[00123] В некоторых вариантах осуществления, фармацевтические составы могут быть введены в форме единиц дозирования, которая содержит заданное количество активного ингредиента на единицу дозирования. Такая единица может содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, особенно предпочтительно от 5 мг до 100 мг, соединения согласно изобретению, в зависимости от болезненного состояния, подлежащего лечению, способа введения и возраста, массы и состояния пациента, или фармацевтические составы могут быть введены в форме единиц дозирования, которые содержат заданное количество активного ингредиента на единицу дозирования. Предпочтительными составами в форме единицы дозирования являются составы, которые содержат суточную дозу или частичную дозу, как упомянуто выше, или соответствующую долю активного ингредиента в нем. Кроме того, фармацевтические составы такого типа могут быть получены с использованием способа, который, как правило, известен в фармацевтической области.

[00124] Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, но не ограничиваются этим. В дополнение к активным соединениям, жидкие дозированные формы необязательно содержат инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбита, и их смеси. Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции также могут включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подслащивающие, вкусовые и ароматизирующие агенты.

[00125] Инъекционные препараты, например, стерильные инъекционные водные или масляные суспензии составляют согласно известному уровню техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъекционный препарат также может представлять собой стерильный инъекционный раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, как в случае раствора в 1,3-бутандиоле. Из числа приемлемых сред для лекарственного средства и растворителей, которые могут быть применены, могут быть упомянуты вода, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно применяются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может быть применено безвкусное нелетучее масло, включающее в себя синтетические моно- или диглицериды. К тому же, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, используются в получении инъекционных препаратов.

[00126] Инъекционные составы могут быть подвергнуты стерилизации, например, в результате фильтрации через удерживающий бактерии фильтр, или путем внедрения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде перед применением.

[00127] Для пролонгирования эффекта соединения настоящего изобретения, часто желательно замедлить абсорбцию соединения из места вкола подкожной или внутримышечной инъекции. Это осуществляют путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Тогда скорость абсорбции соединения зависит от скорости его растворения, что, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, отсроченную абсорбцию парентерально вводимой формы соединения осуществляют путем растворения или суспендирования соединения в масляной среде для лекарственного средства. Инъекционные депо-формы изготавливают путем получения микроинкапсулирующих матриц этого соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения к полимеру и природы конкретного используемого полимера, может регулироваться скорость высвобождения соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают в себя поли(сложные ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные депо-составы также изготавливают путем заключения этого соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями тела.

[00128] Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть приготовлены смешиванием соединений по этому изобретению с подходящими не вызывающими раздражение эксципиентами или носителями, такими как какао-масло, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела, и, следовательно, плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.

[00129] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают в себя капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах, активное соединение смешано, по меньшей мере, с одним инертным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или а) наполнителями или удешевляющими добавками, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связывающими агентами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь, с) увлажнителями, такими как глицерин, d) веществами для улучшения распадаемости таблеток, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) замедляющими процесс растворения агентами, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбентами, такими как каолиновая и бентонитная глины, и i) скользящими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственная форма также необязательно содержит буферные агенты.

[00130] Твердые композиции сходного типа также применяют в качестве наполнителей в мягких и твердых заполняемых желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликолей высокой молекулярной массы и тому подобного. Твердые лекарственные формы, выбираемые из таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул, могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие оболочки, хорошо известные в области приготовления фармацевтических составов. Они необязательно содержат агенты, придающие материалу непрозрачность, и могут также иметь композицию, при которой они высвобождают активный ингредиент (активные ингредиенты) только, или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно отсроченным образом. Примеры капсулирующих (герметизирующих) композиций, которые могут быть использованы, включают в себя полимерные вещества и воски. Твердые композиции сходного типа могут быть также использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых заполняемых желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли высокой молекулярной массы и тому подобное.

[00131] Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими эксципиентами, как отмечено выше. Твердые лекарственные формы, выбираемые из таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул, могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, регулирующие высвобождение покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических составов. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано, по меньшей мере, с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также содержать, как и в обычной практике, дополнительные вещества, помимо инертных разбавителей, например, таблетирующие скользящие вещества и другие таблетирующие вспомогательные добавки, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы необязательно также содержат буферные агенты. Они необязательно содержат агенты, придающие материалу непрозрачность, и могут также иметь такую композицию, при которой они высвобождают активный ингредиент (активные ингредиенты) только, или преимущественно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, отсроченным образом. Примеры капсулирующих (герметизирующих) композиций, которые могут быть использованы, включают в себя полимерные вещества и воски.

[00132] Лекарственные формы для местного или чрескожного введения соединения по этому изобретению включают в себя мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляционные препараты или пластыри. Активный компонент смешивают при стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферными растворами, при необходимости. Офтальмический состав, ушные капли и глазные капли также считаются находящимися в рамках объема этого изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает применение трансдермальных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество обеспечения регулируемой доставки соединения в тело. Такие лекарственные формы могут быть изготовлены путем растворения или распределения этого соединения в подходящей среде. Усилители абсорбции могут быть также использованы для увеличения прохождения этого соединения через кожу. Эта скорость может быть отрегулирована либо в результате обеспечения регулирующей скорость мембраны, либо в результате диспергирования этого соединения в полимерной матрице или геле.

[00133] Согласно одному варианту осуществления, изобретение относится к способу ингибирования активности IRAK-киназы в биологическом образце, включающему в себя стадию контактирования упомянутого биологического образца с соединением по этому изобретению, или с композицией, содержащей упомянутое соединение.

[00134] Согласно другому варианту осуществления, изобретение относится к способу ингибирования активности IRAK-киназы или ее мутантной формы, в биологическом образце положительным образом, включающему в себя стадию контактирования упомянутого биологического образца с соединением по этому изобретению, или с композицией, содержащей упомянутое соединение.

[00135] Соединения по изобретению являются полезными в исследованиях in-vitro в качестве уникальных инструментов получения понимания биологической роли IRAK-киназы, включая оценивание многих факторов, которые, как предполагается, влияют на продуцирование IRAK-киназы и на взаимодействие с IRAK-киназой и зависят от продуцирования IRAK-киназы и взаимодействия с IRAK-киназой. Соединения по настоящему изобретению также являются полезными в разработке других соединений, которые взаимодействуют с IRAK-киназой, поскольку соединения по настоящему изобретению обеспечивают важную информацию на основе взаимосвязи структура-активность (SAR), которая облегчает такую разработку. Соединения по настоящему изобретению, которые связываются с IRAK-киназой, могут быть использованы в качестве реагентов для обнаружения IRAK-киназы в живых клетках, фиксированных клетках, в биологических жидкостях, в ткангевых гомогенатах, в очищенных, природных биологических материалах, и так далее. Например, в результате мечения таких соединений, можно идентифицировать клетки, экспрессирующие IRAK-киназу. Кроме того, в виду их способности связывать IRAK-киназу, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в окрашивании in-situ, сортировке флюоресцентно-активированных клеток (FACS), электрофорезе в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (SDS-PAGE), иммуносорбентном анализе с применением фиксированных ферментов (ELISA), и прочем, в очистке ферментов, или в очистке клеток, экспрессирующих IRAK-киназу внутри клеток с нарушенной проницаемостью мембраны. Соединения по изобретению также могут быть использованы в качестве серийно выпускаемых реагентов для проведения исследований в различных медицинских исследовательских и диагностических применениях. Такие применения могут включать: применение в качестве калибровочного стандарта для количественной оценки активностей кандидатных ингибиторов IRAK-киназы в ряде функциональных тестов; применение в качестве блокирующих киназу реагентов в случайном скрининге соединений, то есть, в поиске новых семейств лигандов для IRAK-киназы, соединений, которые могут быть использованы в блокировании восстановления заявленных в настоящем документе соединений-ингибиторов IRAK-киназы; применение в сокристаллизации с ферментом IRAK-киназой, то есть, соединения по настоящему изобретению позволят получать кристаллы соединения, связанного с IRAK-киназой, что будет обеспечивать определение структуры фермент/соединение с помощью рентгеноструктурной кристаллографии; другие исследовательские и диагностические применения, где IRAK-киназу предпочтительно активируют, или такую активацию успешно калибруют относительно известного количества ингибитора IRAK-киназы, и прочее; применение в аналитических пробах в качестве зондов для определения экспрессии IRAK-киназы в клетках; и в разработке методов анализа для обнаружения соединений, которые связываются с тем же самым центром, что и лиганды, связывающие IRAK-киназу, но не ограничиваются этим.

[00136] Соединения по изобретению могут быть применены или сами по себе и/или в сочетании с проведением физических измерений для диагностики эффективности лечения. Применение упомянутых соединений и фармацевтических композиций, содержащих упомянутые соединения, в лечении опосредованных IRAK-киназой состояний является перспективным, новым подходом в широком спектре методов терапии, обеспечивающим прямое и мгновенное улучшение в состоянии здоровья, как у человека, так и у животного. Перорально биодоступные и активные новые химические соединения по изобретению улучшают удобство для пациентов и комплаентность (приверженность терапии) для врачей.

[00137] Соединения формулы (I), их соли, изомеры, таутомеры, энантиомерные формы, диастереомеры, рацематы, производные, пролекарства и/или метаболиты характеризуются высокой специфичностью и стабильностью, низкими производственными затратами и удобными технологическими свойствами. Эти признаки составляют основу для воспроизводимого функционирования при отсутствии перекрестного взаимодействия и для желаемого и безопасного связывания со структурой мишени.

[00138] Термин «биологический образец», в контексте данного документа, включает в себя, без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; биопсийный материал, полученный от млекопитающего, или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, фекалии, сперму, слезы, или другие жидкости тела или их экстракты.

[00139] Модуляция активности IRAK-киназы или ее мутантной формы в биологическом образце является полезной для разнообразых целей, которые известны специалисту в данной области. Примеры таких целей включают переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологических образцов и количественное определение биологической активности, но не ограничиваются этим.

Пояснение на примерах

[00140] Как отражено в Примерах ниже, в некоторых приведенных в качестве примера вариантах осуществления, соединения получают согласно следующим общим методикам. Следует принимать во внимание, что хотя общие способы отражают синтез некоторых соединений по настоящему изобретению, следующие общие способы и другие способы, известные среднему специалисту в данной области, могут быть применены ко всем соединениям и подклассам и молекулам каждого из этих соединений, которые описаны в данном документе.

[00141] Символы и условные обозначения, используемые в последующих описаниях способов, схем и примеров, находятся в соответствии с символами и условными обозначениями, используемыми в современной научной литературе, например, в Журнале Американского Химического Общества или в Журнале Биологической Химии.

[00142] Если не указано иное, то все температуры выражены в °С (градусах по Цельсию).

[00143] Все реакции проводят при комнатной температуре, если не отмечено иное. Все соединения по настоящему изобретению синтезируют способом, разработанным авторами данного изобретения.

[00144] Номера соединений, используемые в Примерах ниже, соответствуют номерам соединений, приведенным выше.

[00145] Следующие сокращения относятся к сокращениям, используемым ниже:

Ac (ацетил), BINAP (2,2'-бис(дисфенилфосфино)-1,1'-бинафталин), dba (дибензилиденацетон), Bu (Бутил), tBu (трет-Бутил), DCE (дихлорэтан), DCM (Дихлорметан), δ (химический сдвиг), DIEA (ди-изопропил-этиламин), DMA (диметил-ацетамид), DMSO (Диметил-Сульфоксид), DMF (N,N-Диметилформамид), Dppf (1,1^'-бис(дифенилфосфинферроцен)), EtOAc (Этилацетат), EtOH (Этанол), eq (эквивалент), g (грамм), cHex (Циклогексан), HATU (N-[(Диметиламино)(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилен]-N-метилметанаминийгексафтор-фосфат), HPLC (Высокоэффективная Жидкостная Хроматография), h (час), LDA (лития диизопропиламид), LiHMDS (лития бис(триметилсилил)амид), MHz (Мегагерц), MeOH (Метанол), min (минута), mL (миллилитр), ммоль (миллимоль), mM (миллимолярный), mp (температура плавления), MS (Масс-Спектрометрия), MW (микроволновой), NMR (Ядерный Магнитный Резонанс), O/N (в течение ночи), PBS (Забуференный фосфатом физиологический раствор), RT (комнатная температура), TEA (Триэтиламин), TFA (Трифторуксусная кислота), THF (Тетрагидрофуран), TLC (Тонкослойная хроматография).

[00146] В общем случае, соединения согласно Формуле (I) и сходным формулам по этому изобретению могут быть получены из легко доступных исходных веществ. Если такие исходные вещества не доступны для приобретения, то они могут быть получены с использованием стандартных методов синтеза. Как правило, пути синтеза для любого отдельно взятого соединения Формулы (I) и сходных формул будут зависеть от конкретных заместителей в каждой молекуле, где такие факторы понятны средним специалистам в данной области. Следующие общие способы и методики, описываемые в дальнейшем в данном документе в примерах, могут быть применены в получении соединений Формулы (I) и сходных формул. Реакционные условия, отраженные на следующих схемах, такие как температуры, растворители, или сореагенты, приведены только качестве примеров и не являются ограничивающими. Следует принимать во внимание, что в том случае, когда приведены типичные или предпочтительные экспериментальные условия (то есть, температуры реакции, продолжительность, число молей реагентов, растворители и прочее), другие экспериментальные условия также могут быть использованы, если не установлено иное. Оптимальные реакционные условия могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области, с использованием обычных методик оптимизации. В отношении всех способов введения защитных групп и снятия защитных групп, см. публикации: Philip J. Kocienski, в ʺProtecting Groupsʺ, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 и, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts в ʺProtective Groups in Organic Synthesisʺ, Wiley Interscience, 3^rd Edition 1999.

[00147] ¹Н ЯМР записывают на спектрометре Bruker 400 МГц или на спектрометре Varian 500 МГц, с использованием остаточного сигнала дейтерированного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги (δ) представлены в ppm (миллионных долей) относительно остаточного сигнала растворителя (δ=2,49 ppm для 1H ЯМР в DMSO-d6). Данные 1H ЯМР представлены следующим образом: химический сдвиг (мультиплетность, константы взаимодействия, и число водородов). Мультиплетность имеет следующие сокращения: с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квадруплет), м (мультиплет), шир.с. (широкий сигнал).

[00148] Анализ методом жидкостной хроматомасс-спектрометрии (LCMS) проводят в следующих условиях:

Способ: А: 0,1%-ный раствор муравьиной кислоты в H₂O, B: Акрилонитрил (ACN):

Время записи хроматограммы: 6,5 мин

Скорость потока: 1,0 мл/мин

Градиент: 5-95% B за 4,5 мин, длина волны 254 и 215 нМ.

Колонка: Waters Sunfire C18, 3,0×50 мм, 3,5 мкм, режим вакуумирования (+ve)

Сканируемая масса: 100-900 Да.

Пример 1

Схема 1

[00149] Синтез соединения 1а: трет-бутилового сложного эфира 3-(6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-илокси)-пропил]-карбаминовой кислоты: Реакционную смесь Пиридазин-3,6-диола (2000,0 мг; 17,84 ммоль; 1,0 экв.), карбоната цезия (5813,7 мг; 17,84 ммоль; 1,0 экв.) и трет-бутилового сложного эфира 3-бром-пропил-карбаминовой кислоты (4248,8 мг; 17,84 ммоль; 1,0 экв.) в диметилформамиде (DMF) (20 мл) перемешивают при 100°C в течение 1 часа (h). После охлаждения до комнатной температуры (rt), реакционную смесь выливают в воду, и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают рассолом дважды, сушат и концентрируют, что дает сырой продукт, который затем обрабатывают небольшим количеством этилацетата. Собранное твердое вещество белого цвета представляет собой чистое указанное в заголовке соединение (3200,0 мг; выход: 67%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 270.

[00150] Синтез соединения 1b: метилового сложного эфира 3-[3-(3-трет-Бутоксикарбониламино-пропокси)-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил]-бензойной кислоты: Реакционную смесь трет-бутилового сложного эфира [3-(6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-илокси)-пропил]-карбаминовой кислоты (2000,0 мг; 7,43 ммоль; 1,0 экв.), карбоната цезия (2419,7 мг; 7,43 ммоль; 1,0 экв.) и метилового сложного эфира 3-бром-метил-бензойной кислоты (1701,2 мг; 7,43 ммоль; 1,0 экв.) в диметилформамиде (DMF) (10 мл) перемешивают при комнатной температуре (rt) в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) (30-70% акрилонитрила (AСN) в воде, содержащей 0,1% NH₄OH) с предоставлением чистого указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого масла: (2680,0 мг; выход: 86%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M-Boc+H)⁺: 318.

[00151] Синтез соединения 1с: литиевой соли 3-[3-(3-трет-Бутоксикарбониламино-пропокси)-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил]-бензойной кислоты: Смесь метилового сложного эфира 3-[3-(3-трет-Бутоксикарбониламино-пропокси)-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил]-бензойной кислоты (1580,0 мг; 3,78 ммоль; 1,0 экв.) и моногидрата гидроксида лития (317,6 мг; 7,57 ммоль; 2,0 экв.) в тетрагидрофуране (THF) (5 мл) и воде (5 мл) перемешивают при 40°C в течение 2 часов (hr). После охлаждения до комнатной температуры (rt), реакционную смесь концентрируют досуха с предоставлением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества почти белого цвета (1600,0 мг; Выход: 103%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+Na)⁺: 426.

[00152] Синтез соединения 1d: метилового сложного эфира 4-{3-[3-(3-трет-Бутоксикарбониламино-пропокси)-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил]-бензоиламино}-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты: К перемешанному раствору 3-[3-(3-трет-Бутоксикарбониламино-пропокси)-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил]-бензойной кислоты (300,0 мг; 0,74 ммоль; 1,0 экв.) и метилового сложного эфира 4-амино-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (230,8 мг; 1,49 ммоль; 2,0 экв.) в дихлорметане (DCM) (3 мл), добавляют этилдиизопропил-амин (0,26 мл; 1,49 ммоль; 2,0 экв.), и затем бис(2-окс-3-оксазолидинил)фосфинхлорид (397,5 мг; 1,56 ммоль; 2,1 экв.). Получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре (rt) в течение 3 часов (h). Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают рассолом, раствором лимонной кислоты и рассолом, сушат и концентрируют, что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества почти белого цвета (400 мг: Выход: 100%), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+Na) ⁺: 563.

[00153] Синтез соединения 1е: метилового сложного эфира 4-{3-[3-(3-амино-пропокси)-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил]-бензоиламино}-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты: К перемешанному раствору метилового сложного эфира 4-{3-[3-(3-трет-Бутоксикарбониламино-пропокси)-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил]-бензоиламино}-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (520,0 мг; 0,96 ммоль; 1,0 экв.) в метаноле (3 мл), добавляют раствор 4M HCl в диоксане (1,92 мл; 7,7 ммоль; 8,0 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре (RT) в течение 3 часов (hr). Реакционную смесь концентрируют, что дает твердый остаток желтого цвета. Остаток растворяют в 5 мл воды, нейтрализуют карбонатом натрия (305,8 мг; 2,89 ммоль; 3,0 экв.) до получения pH > 9, после чего экстрагируют дихлорметаном (DCM) дважды. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат и концентрируют досуха с предоставлением указанного в заголовке продукта (360,0 мг; Выход: 85%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия LC-MS (M+H)⁺: 441.

[00154] Синтез соединения 1f: литиевой соли 4-{3-[3-(3-амино-пропокси)-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил]-бензоиламино}-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты: Смесь метилового сложного эфира 4-{3-[3-(3-амино-пропокси)-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил]-бензоиламино}-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (360,0 мг; 0,82 ммоль; 1,00 экв.) и моногидрата гидроксида лития (68,6 мг; 1,63 ммоль; 2,0 экв.) в тетрагидрофуране (THF) (2 мл) и воде (2 мл) перемешивают при 40°C в течение 2 часов (hr). Реакционную смесь концентрируют досуха с предоставлением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества почти белого цвета (260,0 мг; Выход: 73%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 427.

[00155] Синтез соединения 1:

12-метил-20-окса-1,9,12,13,16,25-гексаазатетрацикло[19.3.1.1^3,7.0^10,14]гексакоза-3,5,7(26),10,13,21(25),22-гептаен-8,15,24-триона

Смесь литиевой соли 4-{3-[3-(3-амино-пропокси)-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил]-бензоиламино}-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (220,0 мг; 0,51 ммоль; 1,0 экв.), гексафторфосфата (бензотриазол-1-илокси)-трис(диметиламино)-фосфония (278,41 мг; 0,61 ммоль; 1,2 экв.) и этилдиизопропиламина (0,13 мл; 0,76 ммоль; 1,5 экв.) в диметилформамиде (DMF) (10 мл) перемешивают при комнатной температуре (rt) в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (20-60% акрилонитрила (ACN) в воде, содержащей 0,1% NH₄OH), что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (58,0 мг; выход: 28%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H) ⁺: 409. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 10,46 (с, 1H), 8,75 (т, J=6,3 Гц, 1H), 8,22 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,87-7,80 (м, 1H), 7,71-7,63 (м, 1H), 7,55 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=9.8, 1,2 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=9,8, 1,2 Гц, 1H), 5,10 (с, 2H), 4,30 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,46 (м, 2H), 1,91 (м, 2H).

Пример 2

Схема 2

[00156] Синтез соединения 2а: метилового сложного эфира 3-(3-хлор-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил)-бензойной кислоты: Реакционную смесь 6-хлор-2H-пиридазин-3-она (6850,0 мг; 51,43 ммоль; 1,0 экв.), метилового сложного эфира 3-бромметил-бензойной кислоты (12145,0 мг; 51,43 ммоль; 1,0 экв.) и диизопропилэтиламина (DIEA) (12,8 мл; 77,14 ммоль; 1,5 экв.) в метилцианиде (MeCN) (40 мл) перемешивают при комнатной температуре (rt) в течение ночи. Осадок отфильтровывают и промывают акрилонитрилом (ACN), что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества почти белого цвета (13000,0 мг; выход: 91%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 279.

[00157] Синтез соединения 2b: метилового сложного эфира 3-[6-оксо-3-(1H-пиразол-4-ил)-6H-пиридазин-1-илметил]-бензойной кислоты: К дегазированной смеси метилового сложного эфира 3-(3-хлор-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил)-бензойной кислоты (500,0 мг; 1,79 ммоль; 1,0 экв.), сложного пинаколового эфира 1-Бутоксикарбонил-пиразол-4-бороновой кислоты (598,4 мг; 1,97 ммоль; 1,1 экв.), карбоната калия (272,7 мг; 1,97 ммоль; 1,1 экв.) в 10 мл диоксана и 1 мл воды, добавляют тритрет-бутилфосфан палладия (27,51 мг; 0,05 ммоль; 0,03 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение ночи. Осадок почти белого цвета, образованный в реакционной смеси, отфильтровывают и промывают водой, что дает указанное в заголовке соединение (400 мг, выход: 72%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 311.

[00158] Синтез соединения 2с: 3-{3-[1-(2-трет-Бутоксикарбониламино-этил)-1H-пиразол-4-ил]-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил}-бензойной кислоты: К раствору метилового сложного эфира 3-[6-оксо-3-(1H-пиразол-4-ил)-6H-пиридазин-1-илметил]-бензойной кислоты (230,0 мг; 0,74 ммоль; 1,0 экв.) в диметилформамиде (DMF) (4 мл), добавляют гидрид натрия (32,61 мг; 0,82 ммоль; 1,1 экв.). После перемешивания при комнатной температуре (rt) в течение 15 мин, добавляют 2-(Бутоксикарбонил-амино)-этилбромид (199,3 мг; 0,89 ммоль; 1,2 экв.). Получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре (RT) в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду, подкисляют до pH 2 посредством лимонной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрируют и затем подвергают действию моногидрата гидроксида лития (62,2 мг; 1,48 ммоль; 2,0 экв.) в тетрагидрофуране (THF) (2 мл) и воде (2 мл). Получающуюся в результате смесь перемешивают 40°C в течение 2 часов (h). Реакционную смесь подкисляют (10%) лимонной кислотой до pH 2 и экстрагируют этилацетатом дважды. Объединенные органические фазы промывают небольшим количеством рассола и концентрируют, что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (325 мг; yield: 100%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 440.

[00159] Синтез соединения 2d: метилового сложного эфира 4-(3-{3-[1-(2-трет-Бутоксикарбониламино-этил)-1H-пиразол-4-ил]-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил}-бензоиламино)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты: Смесь 3-{3-[1-(2-трет-Бутоксикарбониламино-этил)-1H-пиразол-4-ил]-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил}-бензойной кислоты (325,00 мг; 0,74 ммоль; 1,0 экв.), гексафторфосфата (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (375,6 мг; 0,89 ммоль; 1,2 экв.) и этилдиизопропиламина (0,20 мл; 1,11 ммоль; 1,5 экв.) в диметилформамиде (DMF) (4 мл) перемешивают при комнатной температуре (rt) в течение 4 часов (h). Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом, промывают рассолом и концентрируют, что дает сырое указанное в заголовке соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. (400 мг; Выход: 69%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M-Boc+H)⁺: 477.

[00160] Синтез соединения 2e: метилового сложного эфира 4-(3-{3-[1-(2-Амино-этил)-1H-пиразол-4-ил]-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил}-бензоиламино)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты: К перемешанному раствору сырого метилового сложного эфира 4-(3-{3-[1-(2-трет-Бутоксикарбониламино-этил)-1H-пиразол-4-ил]-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил}-бензоиламино)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (400,00 мг; 0,69 ммоль; 1,0 экв.) в метаноле (2 мл), добавляют 4,0 M HCl в диоксане (1,73 мл; 6,94 ммоль; 10,0 экв.). Получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре (RT) в течение 5 часов (h). Реакционную смесь концентрируют до получения твердого остатка желтого цвета, который очищают методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (Prep-HPLC) (10-50% акрилонитрила (ACN) в воде, содержащей 0,1% NH₄OH), что дает указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества белого цвета (230,0 мг; Выход: 70%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 477.

[00161] Синтез соединения 2f: литиевой соли 4-(3-{3-[1-(2-Амино-этил)-1H-пиразол-4-ил]-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил}-бензоиламино)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты: Смесь метилового сложного эфира 4-(3-{3-[1-(2-Амино-этил)-1H-пиразол-4-ил]-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил}-бензоиламино)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (230,00 мг; 0,48 ммоль; 1,0 экв.) и моногидрата гидроксида лития (40,5 мг; 0,97 ммоль; 2,0 экв.) в 3 мл тетрагидрофурана (THF) и 3 мл воды перемешивают при 40°C в течение 1,5 часа (hr). Реакционную смесь концентрируют досуха, что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (240,0 мг; Выход: 106%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 463.

[00162] Синтез соединения 2:

12‐метил‐4,5,8,11,12,15,23,27‐октаазапентацикло[21.3.1.1^2,5.1¹⁷,²¹.0¹⁰,¹⁴]нонакоза‐1(27),2(29),3,10,13,17(28),18,20,25‐нонаен‐9,16,24‐триона

Смесь литиевой соли 4-(3-{3-[1-(2-Амино-этил)-1H-пиразол-4-ил]-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил}-бензоиламино)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (240,00 мг; 0,51 ммоль; 1,0 экв.), гексафторфосфата (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (280,35 мг; 0,61 ммоль; 1,2 экв.) и этилдиизопропиламина (0,13 мл; 0,77 ммоль; 1,5 экв.) в диметилформамиде (DMF) (10 мл) перемешивают при комнатной температуре (rt) в течение 4 часов (h). После удаления DMF, остаток очищают методом препаративной высокоэффективной Жидкостной Хроматографии (Prep-HPLC) (20-60% акрилонитрила (ACN) в воде, содержащей 0,1% NH₄OH), что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (25,0 мг; Выход: 12%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 445. ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,75 (с, 1H), 8,83 (т, J=6,4 Гц, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,96 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,85 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,80 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,71 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,55 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,92 (д, J=9,3 Гц, 1H), 5,29 (с, 2H), 4,39-4,31 (м, 2H), 4,04 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H).

Пример 3

Схема 3

[00163] Синтез соединения 3b: метилового сложного эфира 3-{3-[5-(трет-Бутоксикарбониламино-метил)-пиридин-3-ил]-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил}-бензойной кислоты: К дегазированной смеси метилового сложного эфира 3-{3-[5-(трет-Бутоксикарбониламино-метил)-пиридин-3-ил]-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил}-бензойной кислоты (460,0 мг; 1,0 ммоль), [5-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-3-пиридил]бороновой кислоты (497,4 мг; 1,97 ммоль; 1,1 экв.), карбоната калия (272,7 мг; 1,97 ммоль; 1,1 экв.) в 10 мл диоксана и 1 мл воды, добавляют тритрет-бутилфосфан палладия (27,51 мг; 0,05 ммоль; 0,03 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 4 часов (h). После охлаждения до комнатной температуры (RT), реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают рассолом и концентрируют. Сырой продукт очищают методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (pre-HPLC), что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (460,00 мг; выход: 57%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 451.

[00164] Синтез соединения 3с: литиевой соли 3-{3-[5-(трет-Бутоксикарбониламино-метил)-пиридин-3-ил]-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил}-бензойной кислоты: Смесь метилового сложного эфира 3-{3-[5-(трет-Бутоксикарбониламино-метил)-пиридин-3-ил]-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил}-бензойной кислоты (450,0 мг; 1,00 ммоль; 1,0 экв.) и моногидрата гидроксида лития (83,84 мг; 2,00 ммоль; 2,0 экв.) в 5 мл тетрагидрофурана (THF) и 5 мл воды перемешивают при 40°C в течение 2 часов (h). Реакционную смесь концентрируют досуха, что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (440,0 мг; выход: 100%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 437.

[00165] Синтез соединения 3d: метилового сложного эфира 4-(3-{3-[5-(трет-Бутоксикарбониламино-метил)-пиридин-3-ил]-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил}-бензоиламино)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты: Смесь литиевой соли 3-{3-[5-(трет-Бутоксикарбониламино-метил)-пиридин-3-ил]-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил}-бензойной кислоты (240,0 мг; 0,54 ммоль; 1,0 экв.), гексафторфосфата (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)-фосфония (321,5 мг; 0,71 ммоль; 1,3 экв.) и этилдиизопропиламина (0,14 мл; 0,81 ммоль; 1,5 экв.) в диметилформамиде (DMF) (3 мл) перемешивают при комнатной температуре (rt) в течение 4 часов (h). Реакционую смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом, промывают рассолом и концентрируют, что дает сырое указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества почти белого цвета (310,0 мг; выход: 100%), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 574.

[00166] Синтез соединения 3е: метилового сложного эфира 4-{3-[3-(5-Аминометил-пиридин-3-ил)-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил]-бензоиламино}-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты: К перемешанному раствору сырого метилового сложного эфира 4-(3-{3-[5-(трет-Бутоксикарбониламино-метил)-пиридин-3-ил]-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил}-бензоиламино)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (300 мг; 0,52 ммоль; 1,0 экв.) в метаноле (2 мл), добавляют 4,0 M HCl в диоксане (1,3 мл; 5,22 ммоль; 10,0 экв.). Получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре (RT) в течение 5 часов (h). Реакционную смесь концентрируют до получения твердого остатка желтого цвета, который очищают методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (Prep-HPLC) (10-50% акрилонитрила (ACN) в воде, содержащей 0,1% NH₄OH), что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (170,0 мг; Выход: 69%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 474.

[00167] Синтез соединения 3f: литиевой соли 4-{3-[3-(5-Аминометил-пиридин-3-ил)-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил]-бензоиламино}-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты: Смесь метилового сложного эфира 4-{3-[3-(5-Аминометил-пиридин-3-ил)-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил]-бензоиламино}-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (160,00 мг; 0,34 ммоль; 1,0 экв.) и моногидрата гидроксида лития (28,3 мг; 0,68 ммоль; 2,0 экв.) в 2 мл тетрагидрофурана (THF) и 2 мл воды перемешивают при комнатной температуре (RT) в течение 1,5 часов (hr). Реакционную смесь концентрируют досуха, что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (180,00 мг; Выход: 107%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 460.

[00168] Синтез соединения 3:

17-метил-6,14,17,18,21,25,29-гептаазапентацикло[21.3.1.1^2,6.1^8,12.0^15,19]нонакоза-1(27),2(29),3,8,10,12(28),15,18,23,25‐декаен-5,13,20-триона

Смесь литиевой соли 4-{3-[3-(5-аминометил-пиридин-3-ил)-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил]-бензоиламино}-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (180,0 мг; 0,39 ммоль; 1,0 экв.), гексафторфосфата (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (211,62 мг; 0,46 ммоль; 1,2 экв.) и этилдиизопропиламина (0,10 мл; 0,58 ммоль; 1,5 экв.) в диметилформамиде (DMF) (10 мл) перемешивают при комнатной температуре (rt) в течение 4 часов (h). После удаления DMF, остаток очищают методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (Prep HPLC) (20-60% акрилонитрила (ACN) в воде, содержащей 0,1% NH₄OH), что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (62,0 мг; Выход: 36%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 442. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,79 (с, 1H), 9,27 (т, J=6.0 Гц, 1H), 9,23 (с, 1H), 9,01 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,53 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,19 (д, J=9,2 Гц, 2H), 8,10 (с, 1H), 7,92 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,57 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,04 (д, J=9,6 Гц, 1H), 5,40 (с, 2H), 4,50 (д, J=6,1 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H).

Пример 4

12-метил-19-окса-1,9,12,13,16,24-гексаазатетрацикло[18.3.1.1^3,7.0^10,14]пентакоза-3,5,7(25),10,13,20(24),21-гептаен-8,15,23-трион (4)

[00169] Соединение 4 получают по такой же методике, которая описана в синтезе соединения 1, с использованием трет-бутилового сложного эфира (2-бромэтил)-карбаминовой кислоты в качестве исходного вещества. Желаемое соединение получают в результате очистки методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (Prep-HPLC) (20-60% акрилонитрила (ACN) в воде, содержащей 0,1% NH₄OH) в виде твердого вещества белого цвета (12,0 мг; выход: 10%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 395. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,92 (с, 1H), 8,56 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,72 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,50 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,31 (д, J=9,8 Гц, 1H), 6,96 (д, J=9,8 Гц, 1H), 5,16 (с, 2H), 4,72 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,60 (кв., J=5,0 Гц, 2H).

Пример 5

12-метил-21-окса-1,9,12,13,16,26-гексаазатетрацикло[20.3.1.1^3,7.0^10,14]гептакоза-3,5,7(27),10,13,22(26),23-гептаен-8,15,25-трион (5)

[00170] Соединение 5 получают по такой же методике, которая описана в синтезе соединения 1, с использованием трет-бутилового сложного эфира (4-бромбутил)-карбаминовой кислоты в качестве исходного вещества. Желаемое соединение получают в результате очистки методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (Prep-HPLC) (20-60% акрилонитрила (ACN) в воде, содержащей 0,1% NH₄OH) в виде твердого вещества белого цвета (30,0 мг; выход: 16%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 423. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,54 (с, 1H), 8,72 (т, J=6,3 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,87 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,69 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,55 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,16 (д, J=9,8 Гц, 1H), 6,88 (д, J=9,7 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,59 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,48-3,39 (м, 2H), 1,77-1,69 (м, 4H).

Пример 6

12-(оксан-4-ил)-20-окса-1,9,12,13,16,25-гексаазатетрацикло[19.3.1.1^3,7.0^10,14]гексакоза-3,5,7(26),10,13,21(25),22-гептаен-8,15,24-трион (6)

Соединение 6 получают по той же самой методике, которая описана в синтезе соединения 1, с использованием метилового сложного эфира 4-амино-1-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты в качестве исходного вещества. Желаемое соединение получают в результате очистки методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (Prep-HPLC) (20-60% акрилонитрила (ACN) в воде, содержащей 0,1% NH₄OH) в виде твердого вещества белого цвета (20,0 мг; выход: 11%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 479. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,43 (с, 1H), 8,66 (т, J=6,4 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,96 (т, J=1,7 Гц, 1H), 7,83 (дт, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,67 (дт, J=7,6, 1,4 Гц, 1H), 7,55 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,26 (д, J=9,7 Гц, 1H), 6,93 (д, J=9,8 Гц, 1H), 5,10 (с, 2H), 4,56-4,48 (м, 1H), 4,31 (т, J=6,2 Гц, 2H), 4,01 (т, J=3,3 Гц, 1H), 3,98 (т, J=3,2 Гц, 1H), 3,55-3,40 (м, 4H), 2,06-1,99 (м, 4H), 1,94 (д, J=7,2 Гц, 2H).

Пример 7

12-трет-бутил-20-окса-1,9,12,13,16,25-гексаазатетрацикло[19.3.1.1^3,7.0^10,14]гексакоза-3,5,7(26),10,13,21(25),22-гептаен-8,15,24-трион (7)

[00172] Соединение 7 получают по той же самой методике, которая описана в синтезе соединения 1, с использованием метилового сложного эфира 4-амино-1-трет-бутил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты в качестве исходного вещества. Желаемое соединение получают в результате очистки методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (Prep-HPLC) (20-60% акрилонитрила (ACN) в воде, содержащей 0,1% NH₄OH) в виде твердого вещества белого цвета (124,0 мг; выход: 50%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 451. ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,40 (с, 1H), 8,58 (т, J=6,4 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,80 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,53 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,24 (д, J=9,8 Гц, 1H), 6,91 (д, J=9,7 Гц, 1H), 5,08 (с, 2H), 4,28 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,55-3,39 (м, 2H), 1,93-1,88 (м, 2H), 1,56 (с, 9H).

Пример 8

12-метил-20-окса-1,9,12,13,16,25,26-гептаазатетрацикло[19.3.1.1^3,7.0^10,14]гексакоза-3,5,7(26),10,13,21(25),22-гептаен-8,15,24-трион (8)

[00173] Соединение 8 получают по той же самой методике, которая описана в синтезе соединения 1, с использованием метилового сложного эфира 6-хлор-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты в качестве исходного вещества. Желаемое соединение получают в результате очистки методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (Prep-HPLC) (10-50% акрилонитрила (ACN) в воде, содержащей 0,1% NH₄OH) в виде твердого вещества белого цвета (23,0 мг; выход: 17%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 410. ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,99 (с, 1H), 8,54 (т, J=6,4 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,08-7,96 (м, 2H), 7,75 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,28 (д, J=9,8 Гц, 1H), 6,88 (д, J=9,7 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,24 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,43-3,40 (м, 2H), 1,83-1,80 (м, 2H).

Пример 9

12-(оксан-4-ил)-20-окса-1,9,12,13,16,25,26‐гептаазатетрацикло[19.3.1.1^3,7.0^10,14]гексакоза-3,5,7(26),10,13,21(25),22-гептаен-8,15,24-трион (9)

[00174] Соединение 9 получают по той же самой методике, которая описана в синтезе соединения 1, с использованием метилового сложного эфира 6-хлорметил-пиридин-2-карбоновой кислоты и метилового сложного эфира 4-амино-1-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты в качестве исходных веществ. Желаемое соединение получают в результате очистки методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (Prep-HPLC) (10-50% акрилонитрила (ACN) в воде, содержащей 0,1% NH₄OH) в виде твердого вещества белого цвета (66,0 мг; выход: 37%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 480. ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,98 (с, 1H), 8,48 -8,43 (м, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,14-7,85 (м, 2H), 7,75 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,28 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,88 (д, J=9,7 Гц, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,59-4,40 (м, 1H), 4,27 -4,21 (м, 2H), 3,97 (д, J=11,3 Гц, 2H), 3,58-3,38 (м, 4H), 2,01-1,96 (м, 4H), 1,88-1,80 (м, 2H).

Пример 10

12-трет-бутил-20-окса-1,9,12,13,16,25,26-гептаазатетрацикло[19.3.1.1^3,7.0^10,14]гексакоза-3,5,7(26),10,13,21(25),22-гептаен-8,15,24-трион (10)

[0001] [00175] Соединение 10 получают по той же самой методике, которая описана в синтезе соединения 1, с использованием метилового сложного эфира 6-хлорметил-пиридин-2-карбоновой кислоты и метилового сложного эфира 4-амино-1-трет-бутил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты в качестве исходных веществ. Желаемое соединение получают в результате очистки методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (Prep-HPLC) (10-50% акрилонитрила (ACN) в воде, содержащей 0,1% NH₄OH) в виде твердого вещества белого цвета (118,0 мг; выход: 59%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 451. ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,97 (с, 1H), 8,38 (т, J=6,4 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,05 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,99 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,28 (д, J=9,8 Гц, 1H), 6,89 (д, J=9,7 Гц, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,25 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,51-3,38 (м, 2H), 1,87- 1,81 (м, 2H), 1,56 (с, 9H).

Пример 11

18-гидрокси-12-(оксан-4-yl)-20-окса-1,9,12,13,16,25-гексаазатетрацикло[19.3.1.1^3,7.0^10,14]гексакоза-3,5,7(26),10,13,21(25),22-гептаен-8,15,24-трион (11)

[00176] Соединение 11 получают по той же самой методике, которая описана в синтезе соединения 1, с использованием трет-бутилового сложного эфира (3-хлор-2-гидрокси-пропил)-карбаминовой кислоты и метилового сложного эфира 4-амино-1-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты в качестве исходных веществ. Желаемое соединение получают в результате очистки методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (Prep-HPLC) (10-50% акрилонитрила (ACN) в воде, содержащей 0,1% NH₄OH) в виде твердого вещества белого цвета (13,0 мг; выход: 14%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 495. ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,37 (с, 1H), 8,61 (т, J=6,4 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,83 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,53 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,21 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,90 (д, J=9,7 Гц, 1H), 5,24 (д, J=5,4 Гц, 1H), 5,18 (д, J=13,9 Гц, 1H), 5,02 (д, J=13,8 Гц, 1H), 4,53 -4,47 (м, 1H), 4,29 (дд, J=11,1, 3,6 Гц, 1H), 4,11 (дд, J=11,2, 6,4 Гц, 1H), 3,99 -3,91 (м, 2H), 3,87 -3,83 (м, 1H), 3,59 (дт, J=13,4, 8,0 Гц, 1H), 3,45 (тд, J=11,3, 3,5 Гц, 2H), 3,25 (ддд, J=13,4, 5,9, 2,5 Гц, 1H), 2,06-1,96 (м, 4H).

Пример 12

18-гидрокси-12-метил-20-окса-1,9,12,13,16,25-гексаазатетрацикло[19.3.1.1^3,7.0^10,14]гексакоза-3,5,7(26),10,13,21(25),22-гептаен-8,15,24-трион (12)

[00177] Соединение 12 получают по той же самой методике, которая описана в синтезе соединения 1, с использованием трет-бутилового сложного эфира (3-хлор-2-гидрокси-пропил)-карбаминовой кислоты в качестве исходного вещества. Желаемое соединение получают в результате очистки методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (Prep-HPLC) (10-50% акрилонитрила (ACN) в воде, содержащей 0,1% NH₄OH) в виде твердого вещества белого цвета (18,0 мг; выход: 27%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 425. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,40 (с, 1H), 8,69 (т, J=4,0 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,98 (т, J=1,7 Гц, 1H), 7,85 (дт, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,67 (дт, J=7,6, 1,4 Гц, 1H), 7,54 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=9,7 Гц, 1H), 6,92 (д, J=9,8 Гц, 1H), 5,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,19 (д, J=13,0 Гц, 1H), 5,04 (д, J=13,9 Гц, 1H), 4,30 (дд, J=11,2, 3,5 Гц, 1H), 4,13 (дд, J=11,2, 6,3 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,86-3,80 (м, 1H), 3,67-3,55 (м, 1H), 3,28-3,18 (м, 1H).

Пример 13

17-метил-6,14,17,18,21,24,29-гептаазапентацикло[21.3.1.1^2,6.1^8,12.0^15,19]нонакоза-1(27),2(29),3,8,10,12(28),15,18,23,25-декаен-5,13,20-трион (13)

[00178] Соединение 13 получают по той же самой методике, которая описана в синтезе соединения 3, с использованием трет-бутилового сложного эфира [4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]-диоксаборолан-2-ил)-пиридин-2-илметил]-карбаминовой кислоты в качестве исходного вещества. Желаемое соединение получают в результате очистки методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (Prep-HPLC) (20-60% акрилонитрила (ACN) в воде, содержащей 0,1% NH₄OH) в виде твердого вещества белого цвета (35,0 мг; выход: 17%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 442. ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,78 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,56 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,15-8,03 (м, 2H), 7,92 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,76 (д, J=6,5 Гц, 2H), 7,57 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,05 (д, J=9,7 Гц, 1H), 5,40 (с, 2H), 4,72-4,51 (м, 2H), 3,88 (с, 3H).

Пример 14

17-метил-6,14,17,18,21,30-гексаазапентацикло[22.3.1.1^2,6.1^8,12.0^15,19]триаконта-1(28),2(30),3,8,10,12(29),15,18,24,26-декаен-5,13,20-трион (14)

[00179] Соединение 14 получают по той же самой методике, которая описана в синтезе соединения 3, с использованием трет-бутилового сложного эфира {2-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]-диоксаборолан-2-ил)-фенил]-этил}-карбаминовой кислоты в качестве исходного вещества. Желаемое соединение получают в результате очистки методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (Prep-HPLC) (20-60% акрилонитрила (ACN) в воде, содержащей 0,1% NH₄OH) в виде твердого вещества белого цвета (120,0 мг; выход: 53%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 455. ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,17 (с, 1H), 8,66 (т, J=5,9 Hz, 1H), 8,32 (кв., J=1,8 Гц, 2H), 8,17 (с, 1H), 8,04 (кв., J=1,8 Гц, 2H), 7,98 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,81 (ддт, J=15,1, 7,6, 1,4 Гц, 2H), 7,62-7,52 (м, 2H), 7,33 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,25 (дт, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 7,03 (д, J=9,7 Гц, 1H), 5,38 (с, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,83-3,72 (м, 3H), 3,02 (т, J=6,1 Гц, 2H).

Пример 15

Схема 4

[00180] Синтез соединения 4b: метилового сложного эфира 3-{3-[3-(2-гидрокси-этил)-фенил]-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил}-бензойной кислоты: К дегазированной смеси метилового сложного эфира 3-(3-хлор-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил)-бензойной кислоты (640,0 мг; 2,3 ммоль; 1,0 экв.), [3-(2-гидроксиэтил)фенил]бороновой кислоты (438,3 мг; 2,6 ммоль; 1,15 экв.) и карбоната калия (634,7 мг; 4,5 ммоль; 2,0 экв.) в 10 мл диоксана и 1 мл воды, добавляют тритрет-бутилфосфан палладия (117,36 мг; 0,23 ммоль; 0,10 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 40°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры (rt), реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают рассолом и концентрируют. Твердое вещество белого цвета выделяют осаждением, тфильтровывают и промывают простым эфиром, что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (510,0 мг; выход: 61%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 365.

[00181] Синтез соединения 4с: метилового сложного эфира 3-{3-[3-(2-метансульфонилокси-этил)-фенил]-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил}-бензойной кислоты: К раствору метилового сложного эфира 3-{3-[3-(2-гидрокси-этил)-фенил]-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил}-бензойной кислоты (510,00 мг; 1,4 ммоль; 1,0 экв.) в 5 мл тетрагидрофурана (THF), добавляют диизопропилэтиламин (0,63 мл; 3,5 ммоль; 2,5 экв.), после этого метансульфонилхлорид (0,14 мл; 1,75 ммоль; 1,25 экв.). Получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре (rt) в течение 4 часов (h). Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают небольшим количеством рассола. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха, что дает сырое указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества почти белого цвета (400,0 мг; выход: 65%), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 443.

[00182] Синтез соединения 4d: метилового сложного эфира 3-(3-{3-[2-(3-метил-5-нитро-пиразол-1-ил)-этил]-фенил}-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил)-бензойной кислоты: К раствору 3-метил-5-нитро-1H-пиразола (229,80 мг; 1,8 ммоль; 2,0 экв.) в 12 мл диметилформамида (DMF), добавляют гидрид натрия (90,4 мг; 2,26 ммоль; 2,5 экв.). После перемешивания при комнатной температуре (rt) в течение 10 мин, добавляют метиловый сложный эфир 3-{3-[3-(2-метансульфонилокси-этил)-фенил]-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил}-бензойной кислоты (400,0 мг; 0,9 ммоль; 1,0 экв.). Получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре (rt) в течение 24 часов (h). После удаления растворителя, сырой продукт очищают методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (prep HPLC) (20-80% акрилонитрила (ACN) в воде, содержащей 0,1% NH₄OH), что дает указанное в заголовке соединение (68,0 мг; выход: 16%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 474.

[00183] Синтез соединения 4е: метилового сложного эфира 3-(3-{3-[2-(5-амино-3-метил-пиразол-1-ил)-этил]-фенил}-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил)-бензойной кислоты:: Реакционную смесь метилового сложного эфира 3-(3-{3-[2-(3-метил-5-нитро-пиразол-1-ил)-этил]-фенил}-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил)-бензойной кислоты (68,0 мг; 0,14 ммоль; 1,0 экв.) и дихлоролова (136,2 мг; 0,72 ммоль; 5,0 экв.) в 5 мл EtOH и 2,5 мл воды перемешивают при 60°C в течение 6 часов (h). После охлаждения до комнатной температуры (rt), реакционную смесь разлагают посредством 1 мл раствора аммиака и перемешивают в течение 10 мин. После удаления растворителей, остаток растворяют в 3 мл диметилсульфоксида (DMSO) и фильтруют через слой целита. Фильтрат подвергают очистке методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (prep HPLC), с предоставлением указанного в заголовке соединения (40,0 мг; выход: 63%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 444.

[00184] Синтез соединения 4f: литиевой соли 3-(3-{3-[2-(5-амино-3-метил-пиразол-1-ил)-этил]-фенил}-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил)-бензойной кислоты: Смесь метилового сложного эфира 3-(3-{3-[2-(5-амино-3-метил-пиразол-1-ил)-этил]-фенил}-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил)-бензойной кислоты (35,0 мг; 0,08 ммоль; 1,0 экв.) и моногидрата гидроксида лития (13,2 мг; 0,32 ммоль; 4,0 экв.) перемешивают в 1 мл тетрагидрофурана (THF) и 1 мл воды при комнатной температуре (rt) в течение 4 часов (h). Реакционную смесь концентрируют досуха, что дает указанное в заголовке соединение (40,0 мг; выход: 113%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 430.

[00185] Синтез соединения 15:

17-метил-6,14,18,19,28-пентаазапентацикло[20.3.1.1^2,6.1^8,12.0^15,19]октакоза-1(26),2(28),3,8,10,12(27),15,17,22,24-декаенe-5,13-диона (15)

[00186] Смесь литиевой соли 3-(3-{3-[2-(3-амино-5-метил-пиразол-1-ил)-этил]-фенил}-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил)-бензойной кислоты (40,0 мг; 0,09 ммоль; 1,0 экв.), гексафторфосфата (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (81,2 мг; 0,18 ммоль; 2,0 экв.) и этилдиизопропиламина (0,02 мл; 0,1 ммоль; 1,05 экв.) в диметилформамиде (DMF) (5 мл) перемешивают при комнатной температуре (rt) в течение 1 часа (h). После удаления DMF, остаток очищают методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (Prep HPLC) (20-80% акрилонитрила (ACN) в воде, содержащей 0,1% NH₄OH), что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (8,0 мг; Выход: 22%). Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (LC-MS) (M+H)⁺: 412. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,02 (с, 1H), 8,12-8,01 (м, 2H), 7,76 (с, 1H), 7,63-7,57 (м, 2H), 7,48-7,43 (м, 4H), 7,08-7,05 (м, 2H), 5,23 (с, 2H), 4,79 (шир.с, 2H), 4,05 (шир.с, 2H), 3,04 (с, 3H).

Пример 16: ферментный анализ

Ферментный анализ ( IRAK4 -киназа)

[00187] IRAK4-киназа представляет собой очищенный рекомбинантный фермент человека (His-TEV-IRAK4 (1-460)).

[00188] В этом анализе, IRAK4-киназа гидролизует аденозинтрифосфат (ATP), аутофосфорилирует и фосфорилирует серин/треониновый неспецифический пептидный субстрат (STK: 61ST1BLC от CisBio International). Измерение ингибирования IRAK4-киназы проводят в формате 384-луночного планшета на основе люминесцентного анализа (метода анализа активности киназы ADP-Glo™ от Promega). Очищенную рекомбинантную IRAK4-киназу человека (0,3 мкг/мл) и подвергнутые серийному разведению в DMSO соединения (диапазон концентраций от 10 мкМ до 0,5 нМ) или контрольные образцы (1%-ный раствор DMSO) инкубируют в течение 15 минут при комнатной температуре (RT) в аналитическом буферном растворе, содержащем Hepes (50 мМ, рН 7,0), свободный от жирной кислоты бычий сывороточный альбумин (BSA) (0,1%), дитиотреитол (DTT) (2 мМ), MgCl₂ (10 мМ), этиленгликольтетрауксусную кислоту (EGTA) (0,5 мМ), Triton X-100 (0,01%), MnCl₂ (5 мМ). Киназную реакцию затем инициируют добавлением ATP (2 мкМ) и пептида биотинилированного пептидного субстрата STK1 (300 нМ). По истечении 2 часов инкубирования при RT, реакцию останавливают, и неизрасходованный ATP расходуют путем добавления реагента ADP-Glo™ согласно инструкциям поставщика. По истечении 40 минут инкубирования при RT, согласно инструкциям поставщика в аналитический планшет затем добавляют Реагент для обнаружения киназы. По истечении 20 минут инкубирования при RT, измеряют сигнал люминесценции с помощью люминометра для прочтения планшетов (PerkinElmer Envision или эквивалентного считывающего устройства).

Ферментный анализ (IRAK1-киназа):

[00189] IRAK1-киназа представляет собой очищенный рекомбинантный фермент человека (His-TEV-IRAK1 (194-712)).

[00190] В этом анализе, IRAK1-киназа гидролизует аденозинтрифосфат (ATP) и аутофосфорилирует. Измерение ингибирования IRAK1-киназы проводят в формате 384-луночного планшета на основе люминесцентного анализа (метода анализа активности киназы ADP-Glo™ от Promega). Очищенную рекомбинантную IRAK1-киназу человека (0,3 мкг/мл) и подвергнутые серийному разведению в DMSO соединения (диапазон концентраций от 10 мкМ до 0,5 нМ) или контрольные образцы (1%-ный раствор DMSO) инкубируют в течение 15 минут при комнатной температуре (RT) в аналитическом буферном растворе, содержащем Hepes (50 мМ, рН 7,0), свободный от жирной кислоты бычий сывороточный альбумин (BSA) (0,1%), дитиотреитол (DTT) (2 мМ), MgCl₂ (10 мМ), этиленгликольтетрауксусную кислоту (EGTA) (0,5 мМ), Triton X-100 (0,01%). Киназную реакцию затем инициируют добавлением ATP в концентрации 1 мкМ. По истечении 2 часов инкубирования при RT, реакцию останавливают, и неизрасходованный ATP расходуют путем добавления реагента ADP-Glo™ согласно инструкциям поставщика. По истечении 40 минут инкубирования при RT, согласно инструкциям поставщика в аналитический планшет затем добавляют Реагент для обнаружения киназы. По истечении 20 минут инкубирования при RT, измеряют сигнал люминесценции с помощью люминометра (PerkinElmer Envision или эквивалентного считывающего устройства).

[00191] Результаты приведены в следующей таблице.

Пример 17. Фармацевтические препараты

[00192] (А) Флаконы для инъекций: Раствор, содержащий 100 г активного ингредиента согласно изобретению и 5 г гидрофосфата динатрия в 3 л бидистиллированной воды, корректируют с доведением значения рН до 6,5 с помощью 2 N-ого раствора хлористоводородной кислоты, подвергают стерилизующей фильтрации, переносят во флаконы для инъекций, лиофилизуют в стерильных условиях и герметизируют в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного ингредиента.

[00193] (В) Суппозитории: Смесь, содержащую 20 г активного ингредиента согласно изобретению расплавляют вместе со 100 г соевого лицитина и 1400 г масла какао, выливают в формы и оставляют остыть. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного ингредиента.

[00194] (С) Раствор: Раствор получают из 1 г активного ингредиента согласно изобретению, 9,38 г NaH₂PO₄⋅2H₂O, 28,48 г Na₂HPO₄⋅12H₂O и 0,1 г хлорида бензалкония в 940 мл бидистиллированной воды. Значение pH корректируют с доведением до 6,8, и раствор доливают до 1 л и стерилизуют под действием облучения. Этот раствор может быть использован в форме глазных капель.

[00195] (D) Мазь: 500 мг активного ингредиента согласно изобретению смешивают с 99,5 г Вазелина в асептических условиях.

[00196] (Е) Таблетки: Смесь, содержащую 1 кг активного ингредиента согласно изобретению, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния, спрессовывают обычно применяемым способом, в результате чего получают таблетки, которые содержат 10 мг активного ингредиента.

[00197] (F) Таблетки, покрытые оболочкой: Таблетки спрессовывают аналогично Примеру Е и после этого покрывают обычно применяемым способом оболочкой из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагакантовой камеди и красителя.

[00198] (G) Капсулы: 2 кг активного ингредиента согласно изобретению вводят в твердые желатиновые капсулы обычно применяемым способом, в результате чего каждая капсула содержит 20 мг активного ингредиента.

[00199] (H) Ампулы: Раствор, содержащий 1 кг активного ингредиента согласно изобретению в 60 л бидистиллированной воды, подвергают стерилизующей фильтрации, переносят в ампулы, лиофилизуют в стерильных условиях и герметизируют в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного ингредиента.

[00200] (I) Ингаляционный спрей: 14 г активного ингредиента согласно изобретению растворяют в 10 л изотонического раствора NaCl, и раствор переносят в коммерчески доступные контейнеры для распыления с помповым механизмом. Раствор может быть распылен в ротовую или носовую полость. Один впрыск при распылении (приблизительно 0,1 мл) соответствует дозе приблизительно 0,14 мг.

[00201] Хотя в данном документе описан некоторый ряд вариантов осуществления этого изобретения, тем не менее, очевидно, что основные примеры могут быть изменены с обеспечением других вариантов осуществления, в которых будут применены соединения и способы по этому изобретению. Таким образом, следует принимать во внимание, что объем этого изобретения должен определяться прилагаемыми пунктами формулы изобретения, а не конкретными вариантами осуществления, которые были представлены в качестве примера.