ПОДДАЮЩАЯСЯ ПРЯМОМУ ПРЕССОВАНИЮ И БЫСТРО РАСПАДАЮЩАЯСЯ МАТРИЦА ТАБЛЕТКИ

Данное изобретение касается новой поддающейся прямому прессованию матрицы для производства таблеток, быстро распадающихся в присутствии влаги.

Уровень техники

Для быстрого высвобождения активного соединения из твердых лекарственных форм для перорального введения, в частности из таблеток, существует необходимость в матрице таблетки, которая распадается очень быстро, имеет приятный вкус и легко поддается обработке. В то же время такая матрица должна обеспечивать вследствие прессования достаточно твердые таблетки, имеющие низкую абразивность для облегчения их дальнейшей обработки после изготовления, например для упаковки и для пациентов.

Маннит является очевидным выбором в качестве основы для такой матрицы, поскольку после соответствующей предварительной обработки он легко прессуется, имеет хорошую устойчивость при хранении, совместим фактически со всеми активными соединениями и в то же время имеет приятный сладкий вкус.

Однако существующие в настоящее время на рынке маннитовые композиции для такого применения имеют сложную структуру и/или ненадлежащие свойства фармацевтического состава.

Цель

Два противоречивых требования такой матрицы таблетки, то есть высокая твердость таблетки и в то же время очень быстрое распадение и высвобождение активных соединений, должны сочетаться в приемлемой композиции этого типа. Кроме того, матрица должна очень легко поддаваться обработке при промышленном производстве таблеток таким образом, чтобы их можно было прессовать непосредственно с другими компонентами таблетки без этапов грануляции.

Достижение цели

Эксперименты показали, что обеспечение общей смеси конкретного маннитового порошка со сшитой натрий-карбоксиметилцеллюлозой обеспечивает матрицу таблетки, имеющую определенную зернистую структуру и большую площадь поверхности BET для производства быстро распадающихся таблеток в процессе прямого прессования.

Таким образом, данное изобретение касается общей смеси для производства быстро распадающихся таблеток в процессе прямого прессования, состоящих из 90-98 массовых частей, в особо предпочтительном варианте - 95 массовых частей, распыленного маннита и 10-2 массовых частей, в особо предпочтительном варианте - 5 массовых частей, сшитой натрий-карбоксиметилцеллюлозы, характеризующейся тем, что она имеет площадь поверхности BET более 1,5 м²/г. Особенно благоприятным оказалось применение смесей, площадь поверхности BET которых пребывает в диапазоне от 1,9 до 4,0 м²/г, в частности в диапазоне от 1,9 до 2,6 м²/г. Еще более благоприятным оказалось применение соответствующих смесей для производства таблеток, которые одновременно имеют объемную плотность в диапазоне от 0,45 до 0,60 г/мл, а насыпную плотность в диапазоне от 0,60 до 0,75 г/мл и угол естественного откоса в диапазоне от 30 до 38°.

В таких общих смесях согласно изобретению частицы могут иметь средний диаметр частиц (лазерное определение) в диапазоне от 60 до 200 мкм, в предпочтительном варианте - в диапазоне 64-114 мкм. Предназначенная для применения смесь в предпочтительном варианте имеет водосодержание <1% по массе.

Общие смеси, обладающие этими свойствами, могут подвергаться прессованию для получения таблеток простым способом. После прессования при сжимающей силе 20 кН обеспечивается возможность получения таблеток, имеющих твердость >250 Н, с ломкостью ≤0,14% и временем распадения ≤70 секунд.

В частности, общие смеси согласно изобретению пригодны для применения в качестве формообразующего материала для композиций таблеток, содержащих активное соединение и/или ароматизатор, которые обладают вышеупомянутыми благоприятными свойствами, и таблеток или других фармацевтических композиций с активным соединением, полученным из этого формообразующего материала, или без него.

Благодаря их благоприятным свойствам формообразующие материалы согласно изобретению особенно пригодны для применения в производстве композиций таблеток, включающих активные соединения и ароматизаторы. Ими, в частности, могут быть:

- вещества, относящиеся к пищевым добавкам, таким как, например, витамины, минеральные вещества, микроэлементы, функциональные пищевые компоненты, например растительные компоненты и растительные экстракты

- вещества, относящиеся к синтетическим и натуральным красителям, натуральным и идентичным натуральным ароматизаторам и другим ароматизирующим веществам, таким как, например, подсластители (аспартам, сахарин, ацесульфам калия, неогесперидин DC, сукралоза, тауматин, стевиозид), фруктовые ароматы, ароматы перечной мяты или ментола, фруктовые кислоты, такие как лимонная кислота и винная кислота, ароматизирующие растительные экстракты и т.п.

- вещества, обладающие фармакологическим действием, такие как, например, антациды, противоинфекционные вещества, также применяемые для местного действия в ротовой полости и в области горла,

- анальгетики, включая опиоиды, противоаллергические вещества, противорвотные вещества, антидиарейные вещества и т.п.

Подробное описание изобретения

Путем комбинирования (смешивания) распыленного маннита (Parteck М, Merck KGaA) с так называемым супердезинтегратором, например сшитым Na CMC (Ac-Di-Sol, FMC BioPolymer), может быть получена поддающаяся прямому прессованию матрица таблетки, демонстрирующая постоянно низкие свойства распадения в очень широком диапазоне твердости. Это очень короткое время распадения может поддерживаться в гораздо более широком диапазоне твердости, чем в случаях с комбинациями совместно распыленного маннита / дезинтегратора (например Ludiflash; BASF) или при смешивании с другими выпускаемыми промышленностью сортами поддающегося прямому прессованию маннита (DC-маннита) со сшитым Na CMC. Неожиданным также оказалось то, что свойства прямого прессования (DC-свойства) маннита не страдают вследствие операции смешивания, несмотря на значительную механическую нагрузку.

Таким образом, с полученным материалом в последующем технологическом процессе могут быть получены очень быстро распадающиеся таблетки, например ODT (таблетки, диспергируемые во рту), простым способом путем простого смешивания с их рецептурными составляющими и последующего прямого прессования. Это очень быстрое распадение является существенным предварительным условием быстрого высвобождения активного соединения вместе с быстрым поглощением API, например, уже в ротовой полости или в области горла.

Смешивание (например, в шнеково-конической мешалке) комбинации, состоящей из 90-98 массовых частей Parteck М (в предпочтительном варианте -Parteck M200) с 10-2 массовыми частями супердезинтегратора, в предпочтительном варианте со сшитым Na CMC, например Ac-Di-Sol, отлично соответствует этим требованиям. Наилучшие результаты относительно соотношения твердости / времени распадения получают при комбинации, состоящей из 95% Parteck M200 и 5% Ac-Di-Sol типа SD-711; FMC BioPolymer.

Порошкообразный маннит, который может применяться согласно изобретению, может быть получен при помощи процесса, известного по патенту ЕР 0896528 В1. Приготовление в предпочтительном варианте осуществляют путем соответствующего процесса сушки распылением. Однако он также может быть получен путем грануляции в псевдоожиженном слое. Сам процесс осуществляют путем

а) приготовления водного раствора маннита, который необязательно может включать дополнительный полиол в малом количестве, необязательно в количестве до 2% по массе, от общего количества маннита и дополнительного полиола, и

b1) распыления полученного в результате раствора в потоке воздуха, имеющего температуру от 120 до 300°С, в течение которого вода из раствора испаряется, или

b2) разжижения полученного в результате раствора в потоке воздуха, имеющего температуру от 40 до 150°С, в течение которого вода из раствора испаряется.

Распыление осуществляют путем пульверизации при помощи форсунок, в предпочтительном варианте - при помощи центробежной форсунки, в поток сухого воздуха вдуваемого под действием центробежных сил и нагретого до температуры от 120 до 300°С, в предпочтительном варианте - от 140 до 190°С. Количество раствора подаваемого полиола и вдуваемого горячего воздуха приводят в соответствие между ними таким образом, чтобы полиол высушивался до водосодержания от приблизительно 0,3 до приблизительно 1% по массе. В любом случае водосодержание должно быть ниже 1% по массе.

Агломераты полиола, полученные путем удаления воды из капелек раствора полиола, нагревают до температуры от приблизительно 50 до приблизительно 70°С во время высушивания распылением, а вдуваемый воздух охлаждают приблизительно до такой же температуры. Приготовленный таким образом маннит собирают в резервуары, и после охлаждения он является непосредственно пригодным для производства таблеток или пастилок.

Однако также существует возможность осуществления приготовления маннита, который может применяться согласно изобретению в непрерывной процедуре в установке, имеющей псевдоожиженный слой для последующего высушивания высушенного распылением материала, необязательно с рециркуляцией порошка. Соответствующие установки известны специалистам в данной области, например, по патентам ЕР 1453781 В1 и ЕР 1319644 В1 или по WO 00/76650 А1. Такие установки позволяют специалистам в данной области установить нужный размер гранул путем соответствующего регулирования порошкового слоя, потока газа, температурной программы и, необязательно, дополнительного напыления дополнительного исходного раствора и контролируемой рециркуляции тонкодисперсного материала. Более простые установки описываются в патентах ЕР 0738252 В1 или ЕР 0904059 В1.

Помимо волокнистой микроструктуры, маннит, полученный таким способом, имеет очень большую площадь поверхности. Нужный диапазон размеров частиц, присутствующих в приготовленном порошке, может соответствующим образом устанавливаться путем выбора рабочих параметров установки для сушки распылением или установки для грануляции в псевдоожиженном слое. Однако также существует возможность отделения частиц чрезмерного и недостаточного размера путем просеивания и, таким образом, установления среднего диаметра частиц маннитового порошка в диапазоне от 60 до 200 мкм, в предпочтительном варианте - в диапазоне от 64 до 114 мкм. Соответствующие способы просеивания в мягких условиях известны специалистам в данной области. Соответствующие продукты реализуются на рынке под фирменным наименованием Parteck М, например Parteck M 200.

Как уже было сказано выше, эксперименты показали, что из общей смеси, состоящей из маннита описанного сорта и так называемого супердезинтегратора в определенном весовом соотношении компонентов, может быть получен формообразующий материал для производства таблеток, который даже при прессовании с относительно низкой сжимающей силой обеспечивает таблетки, имеющие сравнительно высокую твердость, но распадающиеся за относительно короткое время в присутствии влаги.

Подходящим супердезинтегратором в этой связи оказался сшитый Na CMC промышленного производства, реализуемый на рынке под различными фирменными наименованиями, который также имеет малый средний диаметр частиц и в то же время достаточно большую площадь поверхности. В предпочтительном варианте применяют сшитый Na CMC, имеющий средний диаметр частиц в диапазоне от 10 до 100 мкм, предпочтительно - в диапазоне от 20 до 50 мкм.

Сравнительные эксперименты показали, что продукты согласно изобретению, состоящие из смеси 90-98 частей Parteck M с 10-2 частями супердезинтегратора, в предпочтительном варианте - со сшитым Na CMC, например Ac-Di-Sol, демонстрируют улучшенную твердость таблеток по сравнению с известными сортами распыленного маннита без добавления сшитого Na CMC в качестве формообразующего материала, в частности, в области относительно высоких сжимающих сил, то есть они, в частности, не имеют тенденции к "кэппингу". Кроме того, время распадения продуктов согласно изобретению значительно сокращается по сравнению с таблетками, полученными с применением распыленного маннита без добавления Na CMC в качестве формообразующего материала.

Хотя совместно распыленный продукт, включающий 95 частей маннита и 5 частей сшитого Na CMC, имеет по сравнению с продуктами согласно изобретению подобные показатели твердости таблеток (а также не обнаруживает тенденции к "кэппингу"), он все же имеет значительно более длительное время распадения. Этот сравнительный материал получают при помощи процесса, который иным образом характеризуется распределением сшитого Na CMC в растворе маннита, предназначенном для распыления, в соответствии с соотношением маннита со сшитым Na CMC 95:5 (в форме сухих веществ) и его параллельным распылением с постоянным взбалтыванием в условиях, характеризующихся распылительным высушиванием или грануляцией в псевдоожиженном слое.

Также было обнаружено, что время распадения таблеток, включающих общие смеси согласно изобретению, по сравнению с таблетками, изготовленными из реализуемых на рынке продуктов, является коротким в широком диапазоне показателей твердости. Таким образом, материал согласно изобретению особенно подходит для рецептирования фармацевтических композиций в процессах прямого прессования, в частности также для производства таблеток, быстро высвобождающих активное соединение в ротовой полости.

Кроме того, применение общей смеси согласно изобретению позволяет получать таблетки, которые относительно быстро распадаются в широком диапазоне показателей твердости по сравнению с таблетками, изготовленными с применением совместно распыленных маннита / кросповидона / поливинилацетата / повидона (Ludiflash), получаемых в промышленности для ODT-композиций. Кроме того, как уже упоминалось, более высокая твердость таблеток может достигаться благодаря смесям согласно изобретению при применении сравнимых сжимающих сил. Это особенно выгодно для фармацевтов при рецептировании плохо сжимаемых активных соединений и позволяет легче осуществлять таблетирование.

Однако Pearlitol 200 SD, который также представляет собой распыленный маннит, также демонстрирует худшие характеристики при таблетировании после смешивания с AcDiSol по сравнению с общей смесью согласно изобретению так же, как и поддающиеся прямому прессованию манниты на кристаллической или гранулированной основе, отличающиеся еще худшими связывающими свойствами, в частности высокой ломкостью.

Результаты проводимых экспериментов с таблетированием согласно изобретению и сравнительные примеры показаны в форме графика на Фиг.1, где показывается зависимость времени распадения изготовленных таблеток от достигнутой твердости таблеток.

С использованием общих смесей согласно изобретению в качестве матрицы для производства таблеток могут быть получены более твердые таблетки при сравнимых сжимающих силах по сравнению с применением формообразующих материалов, известных специалистам в данной области по литературе и предложению на рынке.

Кроме того, было обнаружено, что очень хорошие связывающие свойства достигаются путем применения материала согласно изобретению, если при таблетировании отдается предпочтение низким показателям сжимающей силы в пределах 20 кН с целью максимальной защиты таблетировочных штампов и таблетировочных машин. Кроме того, полученные таблетки демонстрируют очень хорошую механическую устойчивость, измеряемую как ломкость, значительно меньшую чем 1%, а это означает обеспечение безопасного обращения с прессованными изделиями.

Данное описание позволяет специалистам в данной области широко применять изобретение. Даже без дальнейших комментариев можно предположить, что специалист в данной области сможет использовать вышеприведенное описание в самом широком объеме.

Само собой разумеется, что в случае любой неясности следует обращаться к приведенным публикациям и патентной литературе. Соответственно, эти документы считаются частью содержания описания данного изобретения.

Для лучшего понимания и с целью пояснения изобретения ниже представлены два примера, охватываемые объемом охраны данного изобретения. Эти примеры также служат для пояснения возможных вариантов. Однако благодаря общезначимости описанного принципа изобретения наличие примеров не предполагает ограничения объема охраны данной заявки лишь этими примерами.

Также для специалистов в данной области станет очевидным, что как в приведенных примерах, так и в остальной части описания, количество компонентов, присутствующих в композициях, в сумме составляет 100% по массе или мол. % относительно композиции в целом и не может превышать это значение, даже если более высокие значения могут следовать из указанных процентных величин. Если не указано иного, процентные данные, таким образом, следует рассматривать как % по массе или мол. % за исключением соотношений, которые показаны в данных по объему.

Значения температуры, приведенные в примерах и описании, а также в формуле изобретения, всегда указываются в °С.

Примеры

Представленные ниже аналитические методы применяются для характеризации материала:

- Объемная плотность: в соответствии с DIN EN ISO 60.

- Насыпная плотность: в соответствии с DIN EN ISO 787-11:1995.

- Угол естественного откоса: в соответствии с DIN ISO 4324.

- Определение гранулометрического состава: лазерное рассеяние с сухим распылением с применением Mastersizer 2000, версия 5.10 G, серийный номер: 34403-97, от Malvern Instruments Ltd; Scirocco 2000 (А) устройство для дисперсного анализа, противодавление 1 бар; модель оценки: Universal; Fraunhofer; характеристики согласно описанию в техническом руководстве и техническим условиям от производителя.

- Испытание таблетирования:

5 г Parteck LUB MST (растительный стеарат магния) EMPROVE exp PhEur, ВР, JP, NF, FCC Art.No. 1.00663 (MERCK KGaA, Германия) добавляют к 495 г подвергаемого испытанию материала на свойства его таблетирования, стеарат магния заранее просеивают сквозь сито с размером ячейки 250 мкм и смешивают в течение 5 минут в герметически закрытом резервуаре из нержавеющей стали [объем: приблизительно 2 л, высота: приблизительно 19,5 см, диаметр: приблизительно 12 см, внешние размеры] в лабораторном барабанном смесителе [Turbula, Willy A. Bachofen (Швейцария)].

Прессование для получения 500 мг таблеток (пуансон 11 мм круглый плоский с фаской) осуществляют на оснащенной измерительным прибором эксцентрической таблетировочной машине Korsch EK 0-DMS (KORSCH, Германия) с оценочной системой Catman 5.0 от Hottinger Baldwin Messtechnik - HBM (Германия).

В зависимости от применяемой сжимающей силы (5, 10, 20 и 30 кН; в каждом случае ±10%) изготавливают как минимум 100 таблеток для оценки характеристических показателей фармацевтической композиции.

- Определение твердости, диаметра и высоты таблетки: Erweka TBH 30 MD; Erweka (Германия); средние данные измерений 20 таблеток в каждом случае для каждого значения сжимающей силы.

- Истирание таблетки: тестер ломкости Erweka (Германия), измеряемые параметры и выполнение измерений в соответствии с Ph Eur, 5-е издание "Friability of uncoated tablets".

- Масса таблетки: среднее значение взвешивания 20 таблеток; весы: Mettler AT 201 Mettler (Германия).

- Распадение таблетки: автоматический тестер таблеток disi 4 от Biomation (Германия); среда: деионизированная вода при 37°С; измеряемые параметры и выполнение в соответствии с Ph Eur, 5-е издание "Disintegration time of tablets and capsules".

- Площадь поверхности BET: оценка и выполнение в соответствии с литературным источником "BET Surface Area by Nitrogen Absorption", S. Brunauer et al. (Journal of American Chemical Society, 60, 9, 1938) и DIN ISO 9277; instruments: ASAP 2420 Micromeritics Instrument Corporation (USA); объемный способ; азот; масса образца приблизительно 3 г ±5% с приготовлением образца (нагревание при 3,0°С/мин до заданной температуры 50°С): 10 часов/50°С.

Обработку, хранение, дальнейшую обработку и испытание гранул и прессованных изделий осуществляют при температуре от 19 до 25°С и относительной влажности в диапазоне от 20 до 35%.

Характеризация: общая смесь из 95 массовых частей гранулированного маннита с 5 массовыми частями сшитого Na CMC (95:5) (AcDiSol, тип SD-711; FMC BioPolymer) (2 примера).

Данные таблетирования: общая смесь из гранулированного маннита со сшитым Na CMC 95:5 (2 примера) по сравнению с гранулированным маннитом без добавления сшитого Na CMC и по сравнению с параллельно распыленными маннитом / сшитым Na CMC 95:5 (соотношение в каждом случае в массовых частях)

Продукты согласно изобретению демонстрируют улучшенную твердость таблетки, в частности, в области относительно высоких сжимающих сил по сравнению с распыленными маннитами без добавления сшитого Na CMC, то есть, в частности, без "тенденции к кэппингу". Кроме того, время распадения продуктов согласно изобретению значительно сокращено.

Хотя параллельно распыленный продукт, включающий 95 массовых частей маннита и 5 массовых частей сшитого Na CMC, обеспечивает по сравнению с продуктами согласно изобретению подобную твердость таблеток (а также демонстрирует отсутствие "тенденции к кэппингу"), однако время распадения значительно увеличивается.

Данные таблетирования: продукты согласно изобретению (2 примера) по сравнению с общими смесями, включающими поддающиеся прямому прессованию сорта маннита, реализуемые на рынке (Pearlitol 200 SD, Pearlitol 300, Mannogem 2080, Mannogem 3215) с Na CMC (AcDiSol, тип SD-711) 95:5 (массовых частей), и по сравнению с предназначенной для прямого прессования параллельно распыляемой композицией, состоящей из маннита / кросповидона / поливинилацетата / повидона (Ludiflash), утвержденной для ODT-композиций.

По сравнению с составом из параллельно распыленных маннита / кросповидона / поливинилацетата / повидона (Ludiflash), утвержденным для ODT-композиций, таблетки, которые относительно быстро распадаются в широком диапазоне показателей твердости, могут быть получены с применением продукта согласно изобретению. Кроме того, более высокая твердость таблеток может быть достигнута путем применения продукта согласно изобретению при сравнимых сжимающих силах, что означает упрощение процедуры для фармацевта, занимающегося рецептированием плохо поддающихся прессованию активных соединений.

Pearlitol 200 SD, представляющий собой распыленный маннит, также демонстрирует худшую способность к таблетированию по сравнению с продуктом согласно изобретению, как и другие поддающиеся прямому прессованию сорта маннита на кристаллической или гранулированной основе, которые отличаются еще худшими связывающими свойствами (в частности, высокой ломкостью).

Результаты предыдущих примеров и сравнительных примеров показаны на графике на Фиг.1, где показана зависимость времени распадения изготовленных таблеток от твердости полученных таблеток, то есть зависимость времени распадения таблеток от достижимой твердости таблеток при 4 значениях сжимающей силы (5, 10, 20 и 30 кН) продуктов согласно изобретению (2 примера) по сравнению с Ludiflash, BASF и смесью Pearlitol 200 SD; Roquette со сшитым Na CMC (Ac-Di-Sol, тип SD-711, FMC BioPolymers) 95:5. Продукты согласно изобретению неизменно демонстрируют короткое время распадения даже при значительно более высокой твердости таблеток в отличие от двух сравнительных примеров.

Таким образом, продукт согласно изобретению позволяет получать более твердые таблетки по сравнению с изделиями существующего уровня техники при сравнимых сжимающих силах.

Таким образом, материал уже демонстрирует хорошие связывающие свойства в диапазоне сжимающих сил, которому отдается предпочтение для максимальной защиты таблетировочных штампов и таблетировочных машин. Очень хорошая механическая устойчивость, измеряемая как ломкость, значительно меньшая чем 1%, обеспечивает безопасную обработку прессованных ядер.

В то же время показатели времени распадения являются низкими в широком диапазоне значений твердости по сравнению с таблетками, полученными из реализуемых на рынке продуктов. Таким образом, материал согласно изобретению особенно пригоден для рецептирования фармацевтических композиций в процессах прямого прессования, в частности также для производства таблеток, быстро высвобождающих активное соединение в ротовой полости.

Площадь поверхности BET: определяемые методом BET показатели площади поверхности сравниваемых композиций показаны ниже. Как уже было указано выше, эти показатели определяются согласно описанию из публикации "BET Surface Area by Nitrogen Absorption", S. Brunauer et al. (Journal of American Chemical Society, 60, 9, 1938) или DIN ISO 9277. Измерения осуществляли с применением инструментов от Micromeritics Instrument Corporation (USA) [ASAP 2420]. Измерения осуществляли соответствующим объемным способом с применением азота (масса образца приблизительно 3 г +/- 5% с приготовлением образца (высушивание путем нагревания до заданной температуры 50°С при 3,0°С/мин): 10 часов/50°С).

Данные BET показывают, что продукты согласно изобретению отличаются значительно большей площадью поверхности BET по сравнению с другими комбинациями поддающихся прямому прессованию сортов маннита с дезинтегратором. Эта увеличенная площадь поверхности сочетается с очень хорошей прессуемостью этих материалов согласно изобретению и с быстрым распадением полученных в результате содержащих дезинтегратор таблеток.