СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДВИГАТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ БЕФИРАДОЛОМ

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения двигательных расстройств, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества бефирадола, где стадия введения предусматривает достижение средней максимальной концентрации бефирадола в плазме крови пациента ниже приблизительно 15 нг/мл, что наблюдается в течение более чем приблизительно 4 часов после введения, причем указанный способ сводит к минимуму побочные эффекты в виде головокружения и тошноты. Также описаны фармацевтические композиции с длительным высвобождением, которые можно использовать согласно данному способу.

Предшествующий уровень техники

Двигательные расстройства представляют собой состояния нервной системы, которые воздействуют на намеренную способность выполнять и контролировать движение тела, его скорость, плавность, легкость и непринужденность. Обычно они проявляются в виде аномальных, непроизвольных движений (дискинезия) или поз (акинезия), как например, хорея (непроизвольные, быстрые, беспорядочные, прерывистые движения), баллизм (непроизвольные движения, подобные хорее, но более размашистые, импульсивные), дистония (непроизвольные продолжительные мышечные спазмы, обычно вызывающие скручивающие, повторяющиеся движения или аномальные позы и положения тела), миоклонические судороги (подергивание или перемежающиеся мышечные спазмы, вызывающие быстрые, короткие движения), атетоз (повторяющиеся непроизвольные, медленные, волнообразные, корчеподобные движения, особенно сильно проявляющиеся в руках), акатизия (неспособность сидеть на одном месте или оставаться неподвижным), атаксия (отсутствие координации, часто приводящее к прерывистым движениям), синкинезия (одновременное появление как произвольных, так и непроизвольных движений), тики (непроизвольные мышечные сокращения, мешающие повседневной деятельности), брадикинезия (замедленность или отсутствие движения) или тремор (непроизвольные ритмические сокращения и расслабления мышц, приводящие к движениям «туда и обратно»).

Такие расстройства могут быть обусловлены наследственными или приобретенными заболеваниями и/или могут быть результатом лечения медицинскими препаратами. Они часто связаны с дисфункцией базальных ганглиев и нарушением регуляции дофаминовой нейротрансмиссии.

Например, болезнь Паркинсона вызывается дегенерацией нервных клеток в черной субстанции и характеризуется выраженным нарушением двигательной функции, включая брадикинезию, ригидность и/или тремор. Качество жизни пациента постепенно ухудшается, в частности, из-за нарушений походки и равновесия. Падения и травмы являются обычным следствием нарушений равновесия и представляют собой угрозу состоянию здоровья и самостоятельности пациента с болезнью Паркинсона. Симптоматическая терапия болезни Паркинсона в основном заключается во введении пациенту дофамин-замещающих агентов, которые ослабляют двигательные симптомы и значительно улучшают качество жизни пациентов. Препарат леводопа (3,4-гидроксифенилаланин), остающийся общепринятым стандартом для лечения болезни Паркинсона, действует как пролекарство дофамина, которое в процессе метаболизма в головном мозге превращается в дофамин. В свою очередь дофамин активирует дофаминовые рецепторы. Кроме этого, на ранних стадиях болезни Паркинсона главным образом используют агонисты дофаминовых рецепторов прямого действия, такие как бромкриптин, лизурид, прамипексол, ропинирол и перголид, но они считаются менее эффективными, чем леводопа для лечения болезни Паркинсона от умеренной до тяжелой формы. Однако, после длительной терапии агонистами дофамина или дофаминовой заместительной терапии препаратом леводопа эти агенты становятся менее эффективными, при этом пациенты подвержены попеременным переходам от периодов восприимчивости к периодам невосприимчивости к терапии, и наблюдается появление побочных эффектов, таких как другие непроизвольные движения, называемые дискинезией, вызванной дофаминовой заместительной терапией. У пациентов с болезнью Паркинсона могут циклически повторяться периоды "включения", осложненные дискинезией, и периоды "выключения", когда они страдают тяжелой формой паркинсонизма и испытывают полную неспособность к функционированию, но несмотря на это, замещение дофамина остается эффективной терапией болезни Паркинсона, пусть даже и во все более ограниченных и ограниченных дозах, на протяжении всего течения данного заболевания.

Другим примером патологии, связанной с двигательными расстройствами, является болезнь Гентингтона, редкое наследственное заболевание, которое вызывает хроническую прогрессирующую хорею и проблемы с координацией движений. На ранней стадии болезни Гентингтона важными симптомами являются замедление движений, хорея и периодическая потеря равновесия. По мере прогрессирования заболевания проблемы, связанные с равновесием и хождением, становятся более серьезными и приводящими к инвалидизации.

Можно привести другие примеры, такие как синдром Туретта (наследственное заболевание, характеризующееся множественными моторными и вокальными тиками), дистония (расстройство, связанное с замедленностью движений, нарушением равновесия и трудностями при передвижении) и поздняя дискинезия (расстройство, которое может быть результатом применения ряда разных фармакологических агентов, таких как антипсихотические лекарственные средства, направленные на дофаминовую систему, и которое связано с лицевыми тиками и движениями челюстей, губ и языка).

За последние годы были исследованы многие подходы к лечению двигательных расстройств, при этом некоторые из одобренных к применению терапий имеют ограничения, связанные либо с незначительной эффективностью, либо с переносимостью. В частности, показано, что агонисты серотонинового рецептора 5-НТ1А (5-НТ - 5-гидрокситриптамин) уменьшают интенсивность симптомов и/или предотвращают некоторые проблемы, связанные с двигательными расстройствами, такие как экстрапирамидальные побочные эффекты, ассоциированные с лечением нейролептическими средствами, дискинезия, вызываемая длительной терапией болезни Паркинсона препаратом леводопа (Shimizu et al., 2013, Aging and disease, 4(1): 1-13) или непроизвольное движение при болезни Гентингтона (Roppongi et al., 2007, Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 31(1): 308-310).

Бефирадол, [(3-хлор-4-фтор-фенил)-[4-фтор-4-{[(5-метил-пиридин-2-илметил)-амино]-метил}пиперидин-1-ил]метанон], представляет собой селективный и высокоэффективный агонист 5-НТ1А-рецептора серотонина (Colpaert et al., 2002, Neuropharmacology, 43: 945-958), открытый компанией Pierre Fabre Laboratories (Пьер Фабр) (US 6020345; US 7208603). Структурная формула бефирадола приведена ниже:

Подразумевается, что бефирадол будет полезен для лечения леводопа-индуцированной дискинезии и других двигательных расстройств. Однако, его применение для лечения пациентов, страдающих от двигательных расстройств, может быть весьма ограничено ввиду его возможных побочных эффектов, включая головокружение и тошноту. Действительно, эти типы побочных эффектов являются наиболее ограничивающими дееспособность в группах таких пациентов, поскольку они уже испытывают проблемы, связанные с нарушением равновесия, тошнотой и рвотой, вызываемые самим двигательным расстройством, лежащей в основе патологией и/или лечением, которому они подвергаются, как например, лечение с введением леводопа или агониста дофамина.

Таким образом, существует большая потребность в обнаружении способа применения бефирадола для лечения двигательных расстройств, который сводил бы к минимуму побочные эффекты, такие как головокружение и тошнота.

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения двигательного расстройства у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту эффективного количества бефирадола или его фармацевтически приемлемого производного, где стадия введения предусматривает достижение средней максимальной концентрации бефирадола в плазме крови пациента ниже приблизительно 15 нг/мл, что наблюдается в течение более чем приблизительно 4 часов после введения, причем указанный способ неожиданным образом сводит к минимуму побочные эффекты, такие как тошнота и головокружение.

В некоторых воплощениях эффективное количество по изобретению составляет или эквивалентно количеству от 0,25 до 3 мг основания бефирадола за одни сутки лечения, предпочтительно вводимого перорально.

В некоторых воплощениях двигательное расстройство по изобретению вызвано введением одного или нескольких агонистов и/или усилителей дофамина, предпочтительно содержащих леводопа.

В некоторых предпочтительных воплощениях двигательное расстройство по изобретению представляет собой дискинезию, вызванную введением одного или нескольких агонистов и/или усилителей дофамина, предпочтительно содержащих леводопа.

В некоторых предпочтительных воплощениях пациент по изобретению поражен болезнью Паркинсона.

В некоторых воплощениях по меньшей мере одну фармацевтическую композицию с длительным высвобождением на основе бефирадола или его фармацевтически приемлемого производного вводят способом по изобретению, предпочтительно перорально.

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции с длительным высвобождением на основе бефирадола или его фармацевтически приемлемого производного, содержащей фармацевтически приемлемый эксципиент, который регулирует высвобождение бефирадола, при этом посредством указанной композиции пациенту доставляется эффективное количество бефирадола, при этом средняя максимальная концентрация бефирадола в плазме крови пациента оказывается ниже приблизительно 15 нг/мл, и это наблюдается в течение более чем приблизительно 4 часов после введения.

В некоторых предпочтительных воплощениях фармацевтическая композиция с длительным высвобождением по изобретению содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, который регулирует высвобождение бефирадола, предпочтительно полимер, более предпочтительно этилцеллюлозу.

В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция с длительным высвобождением по изобретению содержит от приблизительно 1 мас. % до приблизительно 20 мас. %, предпочтительно от приблизительно 4 до приблизительно 20 мас. % этилцеллюлозы от общей массы композиции.

В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция с длительным высвобождением по изобретению содержит от приблизительно 5 мас. % до приблизительно 20 мас. %, предпочтительно от приблизительно 7 мас. % до приблизительно 20 мас. % Surelease Е-7-19040™ (по массе сухого вещества) от общей массы композиции.

Краткое описание графических материалов

На Фиг. 1 показана зависимость средних концентраций бефирадола в плазме крови от времени, которые наблюдали после однократного перорального введения 1 мг бефирадола в составе четырех разных композиций. Подробности в примере 3.

Подробное описание изобретения

В данном описании предложен новый способ лечения двигательных расстройств, включающий введение пациенту эффективного количества бефирадола и неожиданным образом сводящий к минимуму побочные эффекты в виде головокружения и тошноты.

Авторы изобретения обнаружили, что регулирование высвобождения бефирадола в плазме крови пациента с тем, чтобы средняя максимальная концентрация бефирадола в плазме крови пациента поддерживалась ниже приблизительно 15 нг/мл, и чтобы это наблюдалось в течение более чем приблизительно 4 часов после введения, было эффективным в отношении сведения к минимуму побочных эффектов бефирадола, таких как тошнота и головокружение, которые были бы особенно нежелательными для пациентов с двигательными расстройствами. Ниже предложены несколько способов достижения такого эффекта с использованием регулируемого высвобождения.

Определения

В контексте настоящего изобретения термин "бефирадол" или "основание бефирадола" относится к [(3-хлор-4-фтор-фенил)-[4-фтор-4-{[(5-метил-пиридин-2-илметил)-амино]-метил}пиперидин-1-ил]метанону].

Использованный в данном описании термин "фармацевтически приемлемый" означает то, что полезно при изготовлении фармацевтической композиции, то есть, как правило является безопасным, нетоксичным и не является нежелательным ни в биологическом, ни в каком-либо ином отношении, и включает в себя то, что приемлемо для ветеринарии и для использования в производстве фармацевтических продуктов для людей.

Термин "фармацевтически приемлемое производное" бефирадола включает в себя любые формы: изотопную форму, соль, сольват, сложный эфир, пролекарство или другой предшественник бефирадола, который в процессе метаболизма в биологической системе может превращаться в бефирадол, или кристаллическую форму, которые являются фармацевтически приемлемыми, как это определено в данном описании, и которые обладают желаемой фармакологической активностью бефирадола. Фармацевтически приемлемые соли бефирадола включают традиционные нетоксичные соли бефирадола, как например, соли, образованные из фармацевтически приемлемых органических или неорганических кислот либо из фармацевтически приемлемых органических или неорганических оснований. В качестве примера можно упомянуть соли, происходящие из неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и серная кислота, и соли, происходящие из органических кислот, таких как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, глутаминовая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, стеариновая кислота и молочная кислота. В качестве примера можно упомянуть соли, происходящие из неорганических оснований, таких как сода, поташ или гидроксид кальция, и соли, происходящие из органических оснований, таких как лизин или аргинин. Эти соли могут быть получены из бефирадола в соответствии с традиционными химическими способами, хорошо известными специалисту в данной области техники. В некоторых воплощениях указанное фармацевтически приемлемое производное бефирадола представляет собой бефирадола фумарат.

Если не указано иное, термины "подвергание лечению" или "лечение" используются в данном описании для обозначения облегчения, ослабления, задержки, снижения, реверсирования, смягчения или предотвращения по меньшей мере одного симптома заболевания, расстройства или состояния. Они также могут означать приостановку, задержку начала и/или уменьшение риска развития или ухудшения заболевания, расстройства или состояния.

В контексте настоящего изобретения термин "приблизительно" следует понимать как нахождение в пределах приемлемого для конкретной величины диапазона ошибок, определенного специалистом в данной области техники, который частично будет зависеть от способа измерения или определения этой величины, т.е. от ограничений, связанных с измерительной системой. Например, "приблизительно" может означать, что на практике в данной области техники значение находится в диапазоне, составляющем 1 (одно) или более чем 1 стандартное отклонение. Альтернативно, термин "приблизительно" может означать диапазон вплоть до 25% включительно, предпочтительно вплоть до 20% включительно, более предпочтительно вплоть до 10% включительно, более предпочтительно вплоть до 5% включительно и еще более предпочтительно вплоть до 1% включительно от заданного значения.

В контексте настоящего изобретения термин "дофамин" относится к [4-(2-аминоэтил)бензол-1,2-диолу]. Термин леводопа относится к [3,4-дигидроксифенилаланину].

Подробное описание

Настоящее изобретение относится к способу лечения двигательного расстройства у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту эффективного количества бефирадола или его фармацевтически приемлемого производного, где стадия введения предусматривает достижение средней максимальной концентрации бефирадола в плазме крови пациента ниже приблизительно 15 нг/мл, что наблюдается в течение более чем приблизительно 4 часов после введения, причем указанный способ сводит к минимуму побочные эффекты в виде головокружения и тошноты.

Так, настоящее изобретение также относится к бефирадолу или его фармацевтически приемлемому производному для его применения для лечения двигательного расстройства у пациента, нуждающегося в этом, отличающегося тем, что оно включает введение пациенту эффективного количества бефирадола или его фармацевтически приемлемого производного с обеспечением средней максимальной концентрации бефирадола или его фармацевтически приемлемого производного в плазме крови пациента ниже приблизительно 15 нг/мл, что наблюдается в течение более чем приблизительно 4 часов после введения, при этом побочные эффекты в виде головокружения и тошноты сводятся к минимуму.

Настоящее изобретение также относится к применению бефирадола или его фармацевтически приемлемого производного для изготовления лекарственного средства для лечения двигательного расстройства у пациента, нуждающегося в этом, отличающегося тем, что оно включает введение пациенту эффективного количества бефирадола или его фармацевтически приемлемого производного с обеспечением средней максимальной концентрации бефирадола или его фармацевтически приемлемого производного в плазме крови пациента ниже приблизительно 15 нг/мл, что наблюдается в течение более чем приблизительно 4 часов после введения, при этом побочные эффекты в виде головокружения и тошноты сводятся к минимуму.

Таким образом, указанная стадия введения предназначена для получения особо низкой максимальной концентрации в плазме крови пациента, но также и исключительно малой скорости повышения концентрации бефирадола в плазме крови путем увеличения промежутка времени, в течение которого достигается максимальная концентрация в плазме крови пациента, чтобы свести к минимуму побочные эффекты в виде головокружения и тошноты. В первую очередь это проявляется в получении пологого градиента концентрации в плазме крови пациента во времени после введения бефирадола, что проиллюстрировано неограничивающим образом результатами клинического исследования, подробно описанного в примере 3 и на Фиг. 1.

В некоторых воплощениях указанная стадия введения предусматривает достижение средней максимальной концентрации бефирадола в плазме крови пациента от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 15 нг/мл.

В некоторых воплощениях указанная стадия введения предусматривает достижение средней максимальной концентрации бефирадола в плазме крови пациента ниже приблизительно 12 нг/мл.

В некоторых воплощениях указанная стадия введения предусматривает достижение средней максимальной концентрации бефирадола в плазме крови пациента от приблизительно 5 нг/мл до приблизительно 12 нг/мл.

В некоторых воплощениях указанная максимальная концентрация бефирадола в плазме крови пациента наблюдается в интервале от приблизительно

4 часов до приблизительно 12 часов после введения.

В некоторых воплощениях указанная максимальная концентрация бефирадола в плазме крови пациента наблюдается в течение более чем приблизительно 5 часов после введения.

В некоторых воплощениях указанная максимальная концентрация бефирадола в плазме крови пациента наблюдается в интервале от приблизительно 5 часов до приблизительно 12 часов после введения.

Максимальную концентрацию бефирадола в плазме крови и промежуток времени, в течение которого она наблюдается, можно оценить на основании количественного определения концентрации бефирадола в образцах плазмы крови пациента после введения.

Количественное определение бефирадола в образцах плазмы крови можно выполнить, используя любой удобный утвержденный аналитический метод, известный специалистам в данной области техники. В качестве примера можно упомянуть утвержденный биоаналитический метод LC-MS/MS (жидкостная хроматография в сочетании с тандемной масс-спектрометрией), предпочтительно включающий приготовление образцов твердофазной экстракцией с использованием этилацетата, сушку, растворение в смеси ацетонитрила и ацетата аммония, проведение хроматографического разделения в этой жидкой подвижной фазе и детекцию посредством тандемной масс-спектрометрии. Другие биоаналитические методы могут быть основаны на таких методиках, как HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография), GC (газовая хроматография), UPLC (сверхэффективная жидкостная хроматография), сверхкритическая жидкостная хроматография, масс-спектрометрия, ядерный магнитный резонанс, электрофорез, анализы связывания лигандов (двойная поляризационная интерферометрия, ELISA - иммуноферментный твердофазный анализ, MIA - магнитный иммуноанализ, RIA - радиоиммуноанализ), LC-MS (жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектрометрией), GC-MS (газовая хроматография в сочетании с масс-спектрометрией), LC-DAD (жидкостная хроматография в сочетании с диодно-матричной детекцией), CE-MS (капиллярный электрофорез в сочетании с масс-спектрометрией).

В качестве основной ссылки можно указать Venn, Principles and Practice of Bioanalysis (2^nd Edition, CRC Press, 2008).

В некоторых воплощениях указанная стадия введения обеспечивает получение концентрации бефирадола в плазме крови во времени (AUC_inf или общая площадь под кривой зависимости концентрации бефирадола в плазме крови от времени) от приблизительно 30 ч⋅нг/мл до приблизительно 3000 ч⋅нг/мл, предпочтительно от приблизительно 100 ч⋅нг/мл до приблизительно 1000 ч⋅нг/мл, предпочтительно от приблизительно 300 ч⋅нг/мл до приблизительно 700 ч⋅нг/мл, более предпочтительно от приблизительно 400 до приблизительно 500 ч⋅нг/мл.

В некоторых воплощениях указанная стадия введения предусматривает достижение средней максимальной концентрации бефирадола в плазме крови пациента ниже приблизительно 15 нг/мл (предпочтительно ниже приблизительно 12 нг/мл), что наблюдается в течение более чем приблизительно 4 часов (предпочтительно, более чем приблизительно 5 часов) после введения, и концентрация бефирадола в плазме крови во времени составляет от приблизительно 30 ч⋅нг/мл до приблизительно 3000 ч⋅нг/мл (предпочтительно от приблизительно 100 ч⋅нг/мл до приблизительно 1000 ч⋅нг/мл, предпочтительно от приблизительно 300 ч⋅нг/мл до приблизительно 700 ч⋅нг/мл, предпочтительно от приблизительно 400 до приблизительно 500 ч⋅нг/мл).

ПАЦИЕНТЫ

В контексте данного изобретения термин "пациент" относится предпочтительно к млекопитающему, более предпочтительно к человеку.

В некоторых воплощениях пациент по настоящему изобретению поражен, или очень восприимчив к поражению или по всей вероятности будет поражен двигательным расстройством.

В некоторых предпочтительных воплощениях пациент по настоящему изобретению поражен болезнью Паркинсона.

В некоторых воплощениях пациент по настоящему изобретению испытывает одно или несколько из следующих расстройств: связанные с нарушением равновесия расстройства, нарушения координации, головокружение, рвота, тошнота.

ДВИГАТЕЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА

Использованный в данном описании термин "двигательное расстройство" относится к любому состоянию любого происхождения, которое оказывает воздействие движения пациента. Например, двигательное расстройство может относиться к состоянию нервной системы, которое воздействует на намеренную способность выполнять и/или контролировать движения или положения тела. В качестве примеров можно упомянуть дискинезию, акинезию, брадикинезию, позднюю дискинезию, дискинезию, вызванную дофаминовой заместительной терапией, дискинезию, вызванную приемом леводопа, атаксию, акатизию, дистонию, эссенциальный тремор, миоклонические судороги, хорею, баллизм, атетоз, тики.

В некоторых воплощениях двигательное расстройство по изобретению связано с измененными или сниженными уровнями дофамина в синаптическом пространстве.

В некоторых воплощениях двигательное расстройство по изобретению связано с дисфункцией базальных ганглиев.

В некоторых предпочтительных воплощениях двигательное расстройство по изобретению выбрано из группы, состоящей из дискинезии, хореи, баллизма, дистонии, атетоза, тиков, миоклонических судорог.

В некоторых предпочтительных воплощениях двигательное расстройство по изобретению представляет собой дискинезию.

В контексте настоящего изобретения двигательные расстройства также могут относиться к двигательному расстройству, связанному с такими заболеваниями, как, например, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, синдром Туретта, синдром Ретта, болезнь Вильсона, болезнь Мачадо-Джозефа, синдром беспокойных ног.

В некоторых предпочтительных воплощениях двигательное расстройство по изобретению выбрано из расстройств, связанных с болезнью Гентингтона, синдромом Туретта или болезнью Паркинсона.

В некоторых предпочтительных воплощениях двигательное расстройство по изобретению связано с болезнью Паркинсона.

В контексте настоящего изобретения двигательное расстройство также может относиться к двигательному расстройству, вызванному введением одного или более лекарственных средств, таких как, например, нейролептические средства, антипсихотические средства (например, при поздней дискинезии), агонисты дофамина и/или усилители дофамина (например, леводопа).

Использованный в данном описании термин "агонист дофамина" относится к веществу, способному связывать и активировать один или несколько дофаминовых рецепторов. В качестве примера можно упомянуть бромкриптин, лизурид, прамипексол, ропинирол, перголид, каперголид, апоморфин, пирибедил, талипексол и квинпирол. Использованный в данном описании термин "усилитель дофамина" относится к веществу, способному усиливать высвобождение или действие дофамина, но которое не обладает никакой специфической агонистической активностью в отношении самих дофаминовых рецепторов. В качестве примера можно упомянуть предшественников дофамина, пролекарственные формы дофамина (например, леводопа), лекарственные средства, которые предотвращают снижение уровней дофамина, такие как ингибиторы моноаминоксидазы (например, разагилин или селегелин) или ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (например, энтакапон или толкапон).

В некоторых воплощениях двигательное расстройство по изобретению вызвано введением одного или нескольких агонистов и/или усилителей дофамина, предпочтительно, содержащих леводопа.

В некоторых воплощениях двигательное расстройство по изобретению вызвано введением леводопа.

В некоторых воплощениях двигательное расстройство по изобретению представляет собой позднюю дискинезию, вызванную нейролептическими средствами и/или антипсихотическими средствами, или дискинезию, вызванную агонистами и/или усилителями дофамина, предпочтительно, содержащими леводопа.

В некоторых предпочтительных воплощениях двигательное расстройство по изобретению представляет собой дискинезию, вызванную введением одного или нескольких агонистов и/или усилителей дофамина, предпочтительно, содержащих леводопа.

В некоторых предпочтительных воплощениях двигательное расстройство по изобретению представляет собой дискинезию, вызванную введением одного или нескольких агонистов и/или усилителей дофамина, предпочтительно, содержащих леводопа; и пациент по изобретению поражен болезнью Паркинсона.

Введение доз

Использованный в данном описании термин "эффективное количество" относится к количеству или количественному содержанию соединения, эффективного с точки зрения получения желаемого терапевтического эффекта при введении пациенту. Очевидно, что точная терапевтическая доза будет зависеть от возраста, состояния, массы и т.д. пациента, пути и способа введения, характера подлежащего лечению состояния, заболевания или расстройства и других факторов.

Использованное в данном описании выражение "эквивалентно […] основания бефирадола" относится, в случае производного бефирадола, к соответствующему количеству бефирадола, если он был введен в форме своего основания, как определено в данном описании. В качестве примера, 0,65 мг бефирадола фумарата эквивалентно 0,5 мг основания бефирадола.

В некоторых воплощениях эффективное количество по изобретению составляет или эквивалентно количеству от 0,001 до 1000 мг основания бефирадола в сутки, предпочтительно от 0,01 до 100 мг основания бефирадола в сутки, предпочтительно от 0,1 до 10 мг основания бефирадола в сутки, предпочтительно от 0,25 до 5 мг основания бефирадола в сутки, предпочтительно от 0,25 до 3 мг основания бефирадола в сутки, предпочтительно от 0,5 до 2 мг основания бефирадола в сутки, предпочтительно от 0,5 до 1,5 мг основания бефирадола в сутки, более предпочтительно 1 мг основания бефирадола в сутки.

В некоторых воплощениях эффективное количество по изобретению составляет или эквивалентно количеству от 1 до 4 мг основания бефирадола в сутки, предпочтительно от 1,5 до 3 мг основания бефирадола в сутки, более предпочтительно от 2 до 2,5 мг основания бефирадола в сутки или составляет любое из этих конкретных значений, предпочтительно приблизительно 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 или 4 мг основания бефирадола в сутки.

Может возникнуть необходимость в применении доз, выходящих за границы этих диапазонов, которые определяются специалистом в данной области техники.

Эффективное количество по настоящему изобретению можно вводить пациенту различными путями, например перорально, трансдермально, периневрально или парентерально (например, путем внутривенной, подкожной, внутрибрюшинной или внутримышечной инъекции), включая среди прочих трансбуккальный, интраназальный, интраокулярный, легочный, сублингвальный и ректальный пути. Очевидно, что предпочтительный путь будет зависеть от общего состояния здоровья и возраста подвергаемого лечению субъекта и характера подлежащего лечению состояния. В некоторых предпочтительных воплощениях эффективное количество по изобретению вводят перорально в составе соответствующей композиции.

В некоторых предпочтительных воплощениях двигательное расстройство по изобретению представляет собой дискинезию, вызванную введением одного или нескольких агонистов и/или усилителей дофамина, предпочтительно, содержащих леводопа; при этом пациент по изобретению поражен болезнью Паркинсона; и эффективное количество по изобретению составляет или эквивалентно количеству от 0,25 мг до 5 мг основания бефирадола в сутки, предпочтительно от 0,25 до 3 мг основания бефирадола в сутки, предпочтительно от 0,5 до 2 мг основания бефирадола в сутки, предпочтительно от 0,5 до 1,5 мг основания бефирадола в сутки, более предпочтительно 1 мг основания бефирадола в сутки.

В некоторых предпочтительных воплощениях двигательное расстройство по изобретению представляет собой дискинезию, вызванную введением одного или нескольких агонистов и/или усилителей дофамина, предпочтительно, содержащих леводопа; при этом пациент по изобретению поражен болезнью Паркинсона; и эффективное количество по изобретению составляет или эквивалентно количеству от 1 до 4 мг основания бефирадола в сутки, предпочтительно от 1,5 до 3 мг основания бефирадола в сутки, более предпочтительно от 2 до 2,5 мг основания бефирадола в сутки или составляет любое из этих конкретных значений, предпочтительно приблизительно примерно 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 или 4 мг основания бефирадола в сутки.

Введение по настоящему изобретению может быть выполнено один раз в сутки или несколько раз в течение суток, предпочтительно один раз в сутки или дважды в сутки в равных дозах.

КОМПОЗИЦИИ

В некоторых воплощениях способ по изобретению включает введение пациенту по меньшей мере одной фармацевтической композиции с длительным высвобождением на основе бефирадола или его фармацевтически приемлемого производного.

Использованный в данном описании термин "фармацевтическая композиция" относится к композиции, содержащей бефирадол или его фармацевтически приемлемое производное и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

При использовании в данном описании выражение "фармацевтически приемлемый эксципиент" относится к любому веществу, отличающемуся от активного соединения в фармацевтической композиции, такому как любой разбавитель, вспомогательное вещество, адъювант или эксципиент. В качестве примера можно упомянуть консерванты, наполнители, разрыхлители, увлажняющие агенты, эмульгаторы, диспергирующие вещества, антибактериальные или противогрибковые агенты, твердые носители, корригенты, солюбилизаторы, смазывающие вещества, глиданты, связующие вещества, антиадгезивные вещества, сорбенты, инкапсулирующие/покрывающие материалы или другие агенты, которые будут способствовать регулируемому высвобождению активного соединения.

В контексте настоящего изобретения, термины "с длительным высвобождением", "с регулируемым высвобождением" или "с модифицированным высвобождением" относятся к композициям, высвобождение бефирадола (и возможно дополнительных активных ингредиентов) из которых осуществляется в момент времени, отличающийся от момента времени незамедлительно после введения, например, в течение более продолжительного периода времени, который превышает продолжительность высвобождения бефирадола из традиционных композиций с немедленным высвобождением.

Композиция по изобретению может содержать любое эффективное количество бефирадола и/или одного или более чем одного его фармацевтически приемлемого производного.

В некоторых воплощениях композиция по изобретению содержит от 0,001 до 1000 мг бефирадола и/или одного или более чем одного его фармацевтически приемлемого производного в пересчете на эквивалентное количество основания бефирадола, предпочтительно от 0,01 до 100 мг; предпочтительно от 0,1 до 10 мг; предпочтительно от 0,25 до 3 мг; предпочтительно от 0,5 до 2 мг; предпочтительно от 0,5 до 1,5 мг; более предпочтительно 0,5 мг; более предпочтительно 1 мг.

Композицию по настоящему изобретению можно вводить пациенту различными путями, например, перорально, трансдермально, периневрально или парентерально (например, путем внутривенной, подкожной, внутрибрюшинной или внутримышечной инъекции), включая среди прочих трансбуккальный, интраназальный, интраокулярный, легочный, сублингвальный и ректальный пути. Очевидно, что предпочтительный путь будет зависеть от общего состояния здоровья и возраста подвергаемого лечению субъекта и характера подлежащего лечению состояния. В некоторых предпочтительных воплощениях композицию по изобретению вводят перорально в виде соответствующей композиции.

Композиция по настоящему изобретению может иметь вид твердых, полутвердых, лиофилизированных порошковых или жидких лекарственных форм, таких как, например, таблетки, твердые и мягкие капсулы, пилюли, пастилки, порошки, гранулы, растворы, суспензии, эмульсии, сиропы, эликсиры, суппозитории, кремы, мази, лосьоны, гели, аэрозоли, пластыри, имплантаты или тому подобное, предпочтительно в одной или более стандартных лекарственных формах, подходящих для простого введения точных дозировок. В некоторых воплощениях композиция по изобретению имеет форму наполненных капсул, предпочтительно капсул из гидроксипропилцеллюлозы или желатиновых капсул.

Способы приготовления таких лекарственны форм известны или будут очевидны специалистам в данной области техники; например, см. Remington, The Science and Practice of Pharmacy (21^th Edition, Mack Publishing Company, 2006).

Композиция по изобретению может содержать, в зависимости от предполагаемого способа введения и конкретной композиции, бефирадол и/или одно или более чем одно его фармацевтически приемлемое производное в любом подходящем количестве, выраженном в процентах (по массе) от общей массы композиции.

В некоторых воплощениях лекарственная форма по изобретению содержит от приблизительно 0,001 мас. % до приблизительно 95 мас. % бефирадола и/или одного или более чем одного его фармацевтически приемлемого производного, от общей массы композиции, предпочтительно от приблизительно 0,05 мас. % до приблизительно 50 мас. %, предпочтительно от приблизительно 0,5 мас. % до приблизительно 25 мас. %, предпочтительно от приблизительно 1 мас. % до приблизительно 10 мас. %, предпочтительно от приблизительно 1 мас. % до приблизительно 5 мас. %, предпочтительно от приблизительно 1 мас. % до приблизительно 2,5 мас. %, при этом остальная часть состоит по существу из фармацевтически приемлемых эксципиентов. Возможно, что композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать другие применяемые в медицине агенты.

В некоторых воплощениях композиция по изобретению содержит инертный носитель, разбавитель или наполнитель. В некоторых воплощениях композиция по изобретению содержит инертный носитель, который включает сахар, более предпочтительно сахарные гранулы. Другие подходящие инертные носители, разбавители или наполнители включают, например, изомальт, фосфата дикальция дигидрат, сульфат кальция, лактозу, маннит, сорбит, целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, циклодекстрин, каолин, хлорид натрия, безводный крахмал, гидролизованные крахмалы, прежелатинизированный крахмал, диоксид кремния, оксид титана, алюмосиликат магния или их смесь.

Композиция по изобретению может содержать сахарные гранулы любого подходящего размера. В некоторых воплощениях композиция содержит сахарные гранулы, имеющие размер от приблизительно 100 до приблизительно 1000 мкм, предпочтительно от приблизительно 200 до приблизительно 900 мкм, предпочтительно от приблизительно 300 до приблизительно 800 мкм, предпочтительно от приблизительно 400 до приблизительно 600 мкм, более предпочтительно от приблизительно 500 до приблизительно 600 мкм.

Композиция по изобретению может содержать любое подходящее количество инертного носителя или наполнителя (например, сахарных гранул). В некоторых воплощениях композиция по изобретению содержит от приблизительно 15 мас. % до приблизительно 95 мас. % инертного носителя или наполнителя, от общей массы композиции, предпочтительно от приблизительно 50 мас. % до приблизительно 95 мас. %, предпочтительно от приблизительно 75 мас. % до приблизительно 90 мас. %. Например, стабильная лекарственная форма может содержать от приблизительно 75 мас. % до приблизительно 90 мас. % сахарных гранул, имеющих размер от приблизительно 500 до приблизительно 600 мкм, от общей массы композиции.

В некоторых воплощениях композиция по изобретению также содержит связующее вещество, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозу. Другие подходящие связующие вещества включают, например, поливинилпирролидон (например, повидон K30), крахмал, поливиниловый спирт, прежелатинизированный крахмал, желатин, сахарозу, глюкозу, декстрозу, лактозу, сорбит, полиэтиленгликоль, воски, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант, альгинат натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, вигум и синтетические полимеры, такие как сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, сополимеры аминоалкилметакрилата, полиакриловая кислота/полиметакриловая кислота или их смесь.

Композиция по изобретению может содержать любое подходящее количество связующего вещества (например, гидроксипропилцеллюлозы). В некоторых воплощениях композиция по изобретению содержит от приблизительно 0,1 мас. % до приблизительно 15 мас. % связующего вещества, от общей массы композиции, предпочтительно от приблизительно 1 мас. % до приблизительно 10 мас. %, предпочтительно от приблизительно 3 мас. % до приблизительно 6 мас. %.

В некоторых воплощениях композиция по изобретению также содержит антиадгезивное вещество или смазывающее вещество, предпочтительно тальк. Другие подходящие антиадгезивные вещества или смазывающие вещества включают, например, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, бегенат глицерина, полиэтиленгликоль, тальк, минеральное масло, стеарилфумарат натрия или их смеси.

Композиция по изобретению может содержать любое подходящее количество смазывающего вещества или антиадгезивного вещества (например, талька). В некоторых воплощениях композиция по изобретению содержит от приблизительно 0,1 мас. % до приблизительно 15 мас. % смазывающего вещества или антиадгезивного вещества, от общей массы композиции, предпочтительно от приблизительно 0,1 мас. % до приблизительно 5 мас. %, предпочтительно от приблизительно 0,1 мас. % до приблизительно 1 мас. %.

Согласно данному изобретению, регулируемого высвобождения бефирадола можно достичь с использованием любого фармацевтически приемлемого средства, которое будет определено специалистом в данной области техники.

Системы, которые можно использовать для регулирования высвобождения бефирадола по изобретению, известны или будут очевидны специалистам в данной области техники; например, см. Remington, The Science and Practice of Pharmacy (21^th Edition, Mack Publishing Company, 2006).

В качестве примеров можно упомянуть приведенные далее системы.

- Системы на основе диффузии: характеризуются скоростью высвобождения лекарственного средства, зависящей от его диффузии через инертный мембранный барьер, обычно, нерастворимый полимер.

- Системы на основе растворения: высвобождение лекарственного средства ограничено скоростью растворения системы. Для приготовления композиций с длительным высвобождением используют принцип уменьшения скорости их растворения. Подходы для достижения такого уменьшения включают получение соответствующих солей или производных, нанесение покрытия из медленно растворяющегося материала на лекарственное средство или его включение в таблетку с медленно растворяющимся носителем.

- Осмотические системы: для осуществления непрерывного высвобождения лекарственного средства применяют осмотическое давление, используя полупроницаемую мембрану, которая является проницаемой для воды, но не для лекарственного средства.

- Ионообменные системы: как правило, в них используются смолы, состоящие из нерастворимых в воде перекрестно-сшитых полимеров. Эти полимеры содержат солеобразующие функциональные группы в повторяющихся положениях полимерной цепи. Лекарственное средство связывается со смолой и высвобождается в результате обмена на заряженные соответствующим образом ионы при контакте с ионообменными группами. Высвободившееся лекарственное средство диффундирует из смолы. Комплекс лекарственного средства со смолой получают либо посредством повторяющегося взаимодействия смолы с лекарственным средством в хроматографической колонке, либо при длительном контакте в растворе.

- Системы на основе набухания и объемного расширения: в основе лежит использование гидрогелей, которые быстро набухают при контакте с водой, что приводит к большому увеличению в размере и пролонгированному времени прохождения через желудок.

- Флотирующие системы: если лекарственная форма имеет плотность ниже плотности жидкостей желудка, то она будет плавать в верхней части содержимого желудка, что приведет к увеличению промежутка времени, необходимого для высвобождения лекарственного средства.

- Биоадгезивные или мукоадгезивные системы: в основе лежит использование биоадгезивных или мукоадгезивных полимеров, таких как полиакриловая кислота и хитозан, для получения лекарственных форм, прикрепляющихся к слизистой.

- Матричные системы: их приготовление состоит в прямом прессовании смесей лекарственного средства, веществ-замедлителей, и вспомогательных веществ с образованием таблетки, в которой лекарственное средство заключено внутрь матрицы из этого вещества-замедлителя.

Методы приготовления систем с регулируемым высвобождением, полезных для использования в композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, кристаллизацию, конденсацию, сокристаллизацию, осаждение, соосаждение, эмульсификацию, диспергирование, гомогенизацию под высоким давлением, инкапсулирование, распылительную сушку, коацервацию, разделение фаз, выпаривание растворителей с получением микросфер, экструзию и процессы с применением сверхкритических жидкостей.

В качестве основной ссылки можно указать Wise, Handbook of Pharmaceutical Controlled Release (Marcel Dekker Publishing Company, 2000).

В некоторых воплощениях композиция по изобретению содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, который регулирует высвобождение бефирадола. Указанный эксципиент может представлять собой любой регулирующий агент, полимерный агент или покрывающий агент (например, этил целлюлозу). Подходящие регулирующие высвобождение агенты включают, например, целлюлозу и производное целлюлозы, воск, карбомер, полиалкиленовый полиол, поликарбофил, производное метакриловой кислоты, желатин, камедь, полиэтиленоксид и поливинилпирролидон или их смеси.

В некоторых воплощениях указанный эксципиент представляет собой полимер, либо биоразлагаемый, либо небиоразлагаемый, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из этилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат-сукцината, гидроксипропилметилцеллюлозы фталата, метилцеллюлозы, целлюлозы ацетата, целлюлозы ацетат-фталата, целлюлозы ацетат-тримеллитата и натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы; полимеров и сополимеров акриловых кислот (предпочтительно образованных из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, метилакрилата, этилакрилата, метилметакрилата и/или этилметакрилата) и других полимеров метакриловой кислоты, которые имеются в продаже под торговым названием Eudragit™ (Evonik), включая Eudragit™ L30D-55 и LI00-55, Eudragit™ и Eudragit™ NE, RL и RS; виниловых полимеров и сополимеров, таких как поливинилпирролидон, поливинилхлорид, винилацетат, винилацетат-фталат, сополимер винилацетата и кротоновой кислоты и сополимер этилена и винилацетата; ферментативно разлагаемых полимеров, таких как азополимеры, пектины, хитозан, амилоза, карнаубский воск, агар-агар, смола рожкового дерева, шеллачная смола, аравийская камедь, трагакантовая камедь, гуаровая камедь, альгинаты, ксантановая камедь, каррагинан, полисахариды на основе маннозы и галактозы, модифицированные крахмалы и гуаровая камедь; полиэтилена; зеина и шеллака или их смесей.

В некоторых предпочтительных воплощениях указанный полимер представляет собой этилцеллюлозу.

Композиция по изобретению может содержать любое подходящее количество указанного эксципиента, который регулирует высвобождение бефирадола (например, этилцеллюлозы). В некоторых предпочтительных воплощениях композиция по изобретению содержит от приблизительно 1 мас. % до приблизительно 30 мас. % указанного эксципиента от общей массы композиции, предпочтительно от приблизительно 1 мас. % до приблизительно 25 мас. %, предпочтительно от приблизительно 1 мас. % до приблизительно 20 мас. %, предпочтительно от приблизительно 2 мас. % до приблизительно 20 мас. %, предпочтительно от приблизительно 4 мас. % до приблизительно 20 мас. %, предпочтительно от приблизительно 4 мас. % до приблизительно 15 мас. %, более предпочтительно от приблизительно 8 мас. % до приблизительно 15 мас. %.

В некоторых воплощениях композиция по изобретению также содержит пластификатор; в некоторых предпочтительных воплощениях, например, триглицериды, олеиновую кислоту или их смесь.

Другие подходящие пластификаторы включают, например, триэтилцитрат, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, триацетин, диметилфталат, диэтилфталат, дибутилфталат, дибутилсебакат, трибутилцитрат, триэтилацетилцитрат, глицеринмоностеарат, касторовое масло, ацетилированные моноглицериды или их смесь. Композиция по изобретению может содержать любое подходящее количество пластификатора (например, смеси олеиновой кислоты и триглицеридов). В некоторых воплощениях композиция по изобретению содержит от приблизительно 0,1 мас. % до 15 мас. % пластификатора от общей массы композиции, предпочтительно от приблизительно 0,1 мас. % до приблизительно 5 мас. %, предпочтительно от приблизительно 1 мас. % до приблизительно 5 мас. %.

Водные дисперсии этилцеллюлозы, также содержащие пластификатор, имеются в продаже под торговым названием Surelease™ (Colorcon). В состав Surelease Е-7-19040™ входят: очищенная вода; этилцеллюлоза, 20 мПа⋅с; гидроксид аммония, 28%; среднецепочечные триглицериды и олеиновая кислота.

В некоторых предпочтительных воплощениях композиция по изобретению содержит водную дисперсию этилцеллюлозы, предпочтительно Surelease Е-7-19040™.

Композиция по изобретению может содержать любое подходящее количество Surelease Е-7-19040™. В некоторых предпочтительных воплощениях композиция по изобретению содержит от приблизительно 1 мас. % до приблизительно 30 мас. % (по массе сухого вещества) Surelease Е-7-19040™ от общей массы композиции; предпочтительно от приблизительно 2 мас. % до приблизительно 25 мас. %, предпочтительно от приблизительно 5 мас. % до приблизительно 20 мас. %, предпочтительно от приблизительно 7 мас. % до приблизительно 20 мас. %, предпочтительно от приблизительно 7 мас. % до приблизительно 15 мас. %, от приблизительно 9 мас. % до приблизительно 15 мас. %, предпочтительно приблизительно 9,88 мас. % или приблизительно 14,49 мас. %.

В некоторых предпочтительных воплощениях композиция по изобретению содержит от приблизительно 1 мас. % до приблизительно 5 мас. % бефирадола и/или одного или более чем одного его фармацевтически приемлемого производного; от приблизительно 75 мас. % до приблизительно 90 мас. % инертного носителя или наполнителя; от приблизительно 3 мас. % до приблизительно 6 мас. % связующего вещества; от приблизительно 2 мас. % до приблизительно 20 мас. % эксципиента, который регулирует высвобождение, предпочтительно от приблизительно 5 мас. % до приблизительно 20 мас. %, предпочтительно от приблизительно 5 мас. % до приблизительно 15 мас. %, предпочтительно от приблизительно 9 мас. % до приблизительно 15 мас. %; от приблизительно 1 мас. % до приблизительно 5 мас. % пластификатора; и от приблизительно 0,1 мас. % до приблизительно 1 мас. % антиадгезивного вещества или смазывающего вещества, от общей массы композиции.

Предметом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция с длительным высвобождением на основе бефирадола или его фармацевтически приемлемого производного, содержащая фармацевтически приемлемый эксципиент, который регулирует высвобождение бефирадола, при этом посредством указанной композиции пациенту доставляется эффективное количество бефирадола, при этом средняя максимальная концентрация бефирадола в плазме крови пациента оказывается ниже приблизительно 15 нг/мл, и это наблюдается в течение более чем приблизительно 4 часов после введения

Хотя вышеизложенное изобретение для ясности понимания описано довольно подробно посредством иллюстрации и примеров, средним специалистам в данной области техники, благодаря разъяснениям, приведенным в этом изобретении, будет очевидно, что в нем могут быть выполнены некоторые изменения и модификации без отклонения от сущности или объема прилагаемой формулы изобретения.

Следующие далее примеры предназначены главным образом для иллюстрации настоящего изобретения, и их не следует истолковывать в качестве какого-либо ограничения объема данного изобретения.

Примеры

Примеры 1 и 2. Пероральные композиции с длительным высвобождением на основе бефирадола фумарата

(1) В пересчете на сухое вещество, что соответствует приблизительно 25%-ной водной дисперсии Surelease.

(2) В пересчете на массу сухого вещества от общей массы композиции.

(3) Состав оболочки твердой капсулы (% масс./масс.): красный оксид железа (0,47%), диоксид титана (1,0%), желтый оксид железа (0,45%), желатин (в достаточном количестве для (qsp; quantity sufficient per) 100%).

Состав Surelease Е-7-19040^® (от Colorcon): очищенная вода; этилцеллюлоза, 20 мПа⋅с; гидроксид аммония, 28%; среднецепочечные триглицериды, олеиновая кислота.

Пример 3. Фармакокинетика и клиническое исследование переносимости четырех композиций на основе бефирадола

Тестируемые композиции

1. Композиция IR (от англ. immediate release; с немедленным высвобождением): 0,65 мг бефирадола фумаратной соли (эквивалентно 0,50 мг бефирадола) и эксципиенты (фосфат кальция двухосновный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, диоксид кремния коллоидный безводный и стеарат магния) в достаточном количестве из расчета на одну таблетку.

2. Композиция MR1 (от англ. modified release; модифицированное высвобождение, номер 1).

3. Композиция MR2 (модифицированное высвобождение, номер 2) (пример 1).

4. Композиция MR3 (модифицированное высвобождение, номер 3) (пример 2).

(1) В пересчете на сухое вещество, что соответствует приблизительно 25%-ной водной дисперсии Surelease.

(2) В пересчете на массу сухого вещества от общей массы композиции.

(3) Состав оболочки твердой капсулы (% масс./масс.): красный оксид железа (0,47%), диоксид титана (1,0%), желтый оксид железа (0,45%), желатин (qsp 100%).

Методология

Фазу I одноцентрового исследования проводили с использованием неполноблочного планирования в открытом режиме с введением разовых доз, тестируя 4 композиции на основе бефирадола на 18 здоровых мужчинах с применением рандомизированного способа комплектования групп.

Субъектам после приема пищи вводили две разные композиции на основе бефирадола и распределяли случайным образом в одну из шести групп со следующими схемами лечения: (IR; MR1), (MR2; IR), (IR; MR3), (MR1; MR2), (MR3; MR1), (MR2; MR3).

Введение осуществляли однократно, 1 мг (2 капсулы или таблетки × 0,5 мг) бефирадола, пероральное введение по утрам.

Для всех субъектов между двумя введениями разовых доз каждого периода проходило 14 суток.

Отбор образцов крови для фармакокинетических анализов проводили перед утренним введением лекарственного средства (момент времени 0), затем через 0,5 ч, 0,75 ч, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 9 ч, 12 ч, 24 ч, 48 ч, Т72 ч, Т96 ч, Т120 ч, Т144 ч после каждого введения бефирадола.

Количественное определение бефирадола в образцах плазмы крови, отобранных в ходе исследования, выполняли, используя утвержденный биоаналитический метод LC-MS/MS (жидкостная хроматография в сочетании с тандемной масс-спектрометрией) (подробности см. ниже).

Некомпартментный фармакокинетический анализ выполняли, используя значения этих концентраций в плазме крови и применяя сертифицированную программу (WinNonlin®, версия 5.3). Для бефирадола определяли приведенные ниже фармакокинетические параметры.

C_max (максимальная концентрация в плазме крови) оценивали непосредственно из экспериментальных данных.

T_max (время достижения максимальной концентрации в плазме крови) оценивали непосредственно из экспериментальных данных.

AUC_last (измеренная площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени, начиная от нулевой и до последней (англ - "last") поддающейся количественному определению точки) рассчитывали в соответствии с линейно-логарифмическим методом трапеций.

AUC_inf (общая площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени) оценивали как сумму двух площадей, AUC_last и AUC_ext (площадь, полученная экстраполированием ("ext" от англ extrapolated) от последней поддающейся количественному определению точки до бесконечности ("inf" от англ. infinity); оцениваемая как соотношение C_last/K_el, где C_last представляет собой концентрацию, измеренную при T_last, a K_el представляет собой константу скорости последней фазы).

(экспериментальный период полувыведения) рассчитывали как In2/K_el, при этом K_el (константа скорости последней фазы) оценивали, используя отрицательный наклон кривой зависимости логарифма концентрации от времени с применением регрессионного анализа методом наименьших квадратов для конечного линейного участка этой кривой. Значения ниже предела количественного определения, наблюдающиеся в последних временных точках, исключали из анализа.

F_rel (относительная ("rel" от англ. relative) биодоступность, выраженная в %, для каждой MR-композиции относительно IR-композиции) рассчитывали, как приведено ниже:

Среднее геометрическое значение AUC_inf для MR * 100

Среднее геометрическое значение AUC_inf для IR

Анализ переносимости носил описательный характер.

Биоаналитический метод с использованием LC-MS/MS

Обработка образцов

Образцы плазмы крови (500 мкл) получали твердофазной экстракцией, используя картриджи ChemElut® емкостью 1 мл (VARIAN). Элюирование проводили, используя 2× 3 мл этилацетата. Экстракты сушили в токе азота. Затем сухой остаток растворяли в подвижной фазе и вводили в систему для LC/MS-MS.

Хроматография

Хроматографическое разделение проводили на колонке Chromolith RP-18e для быстрого разделения в градиентном режиме (fast gradient), 50 × 2 мм (внутр. диам.), используя подвижную фазу, приготовленную в виде смеси ацетонитрил/15 мМ ацетат аммония, рН 3 (20/80, об./об.). Образцы вводили в интерфейс с источником электрораспылительной ионизации (ESI; electrospray ionization) Turbo V с установкой на 600°С. Детекцию осуществляли, применяя тандемную масс-спектрометрию и используя минимальное время измерения 700 мс.

Калибровочный диапазон

Для бефирадола получали линейную зависимость в диапазоне концентраций 0,1-100 нг⋅мл^-1. Методика оказалась избирательной, надежной и точной. Данные зависимости ответа от концентрации аппроксимировали, используя линейную регрессию и метод наименьших квадратов с весовым коэффициентом 1/Х².

Пределы количественного определения

Предел количественного определения бефирадола составлял 0,1 нг⋅мл^-1.

Результаты

В данном исследовании приняли участие и завершили его в общей сложности 18 здоровых мужчин. Их средний возраст составлял 30,7 лет (в диапазоне от 22 до 42 лет), средний вес составлял 78,02 кг и средний рост составлял 180,1 см.

Профили зависимости средней концентрации бефирадола в плазме крови от времени (выраженной в виде среднего геометрического), которые наблюдали после однократного, выполняемого после приема пищи, перорального введения 1 мг каждой композиции у 9 субъектов, представлены на Фиг. 1.

Основные фармакокинетические параметры для бефирадола в случае каждой композиции выражены в виде среднего геометрического (геометрический коэффициент вариации в %) и [диапазона], за исключением T_max, которое выражено в виде среднего значения и [диапазона]. Результаты суммированы в приведенной ниже таблице.

По сравнению с IR-композицией, все изменения, наблюдаемые в фармакокинетическом поведении бефирадола, связаны с увеличением процентного содержания Surelease-clear Е-7-19040^® в материале покрытия MR-композиции. Все MR-композиции демонстрировали характеристики композиций с "модифицированным высвобождением", проявляющиеся замедленным и пролонгированным всасыванием, с задержкой T_max, связанной с уменьшением C_max, без уменьшения их относительной биодоступности и без возрастания межиндивидуальной вариабельности их фармакокинетических параметров.

Пять (5/18) субъектов (2, принимавшие IR-композицию, и 3, принимавшие MR1-композицию) испытывали 7 легких связанных с лечением неблагоприятных эффектов.

Каждый субъект сообщал об эпизоде легкого головокружения продолжительностью от 1 до 4 часов, а один из этих 5 субъектов (IR-композиция) также сообщал о головной боли и тошноте.

Эти неблагоприятные эффекты согласовывались с фармакологическим профилем бефирадола.

Не наблюдали никаких неблагоприятных эффектов, связанных с лечением MR2- и MRS-композициями.

Заключение

Это исследование показало, что введение MR-композиций на основе бефирадола с оболочкой, содержащей соответственно 9,88% и 14,49% Surelease-clear E-7-19040^® (MR2 и MR3), обеспечивающих достижение средней C_max ниже приблизительно 15 нг/мл и среднего T_max больше приблизительно 4 ч, в значительной степени способствовало сведению к минимуму побочных эффектов в виде головокружения и тошноты по сравнению с композициями IR и MR1 (с оболочкой, содержащей 4,75% Surelease-clear Е-7-19040^®) на основе бефирадола, которые обеспечивали достижение средней C_max больше приблизительно 15 нг/мл, среднего T_max ниже приблизительно 4 ч и вследствие этого более крутых градиентов концентрации бефирадола в плазме крови пациента во времени.

ПРИВЕДЕННЫЕ ССЫЛКИ

ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ США US 6020345. US 7208603.

ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ ДРУГИХ СТРАН ДРУГИЕ ПУБЛИКАЦИИ

Shimizu et al., 2013, Aging and disease, 4(1): 1-13.

Roppongi et al., 2007, Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 31(1): 308-310

Colpaert et al., 2002, Neuropharmacology, 43: 945-958

Remington, The Science and Practice of Pharmacy (21^th Edition, Mack Publishing Company, 2006).

Wise, Handbook of Pharmaceutical Controlled Release (Marcel Dekker Publishing Company, 2000).

Venn, Principles and Practice of Bioanalysis (2^nd Edition, CRC Press, 2008).